羅特西普治療骨髓增生異常綜合征患者貧血的有效性與安全性的單組率Meta分析

中圖分類號R979.1 文獻標志碼A 文章編號 1001-0408（2025）09-1135-06

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2025.09.20

ABSTRACTOBJECTIVETo analyze theeficacyand safetyof luspatercept in the treatment of myelodysplastic syndromes （MDS）anemia，andprovidereferenceforclinicalmedication.METHODSTheliteraturerelatedtoluspaterceptforMDSanemiain PubMed，CochraneLibrary，EmbaseandWebof Science weresearchedbycomputer，and thesearch timewas from the establishmentofthedatabasetoJanuary 2024.Thequalityof literaturewasevaluatedaftertheywerescrenedaccordingto inclusionand exclusioncriteria，thesingle-grouprate meta-analysisandsensitivityanalysis were performedbyusing RevMan5.4 software，andthesubgroupanalysis wasconducted.RESULTSAtotalof756patientsin9articleswereincludedinthisstudyTe results of meta-analysis showed that the proportion of MDS patients who reached ? 8 weeks of red blood cell transfusion independence（RBC-TI）was 4 6 % after using luspatercept [ 9 5 % C ] （0.28，0.64）， Plt;0 . 0 0 0 01]. The proportion of MDS patients whose hematological improvement in erythrocyte（HI-E）was 5 9 % 二 [ 9 5 % C ] （0.43，0.74）， Plt;0 . 0 0 0 01].Among them，5articles reported that the proportion of MDS patients with grade 3-4 adverse reactions was 1 4 % [ 9 5 % C ] （0.07，0.22）， P=0 . 0 0 0 2]，and thepoorgeneralcondition，infection，bloodandlymphaticsystemdiseasewerethecommonadversereactions.Subgroupanalysis

showed that the source of heterogeneity was the blood transfusion burden in the proportion of MDS patients with RBC-TI ? 8 weeks，and the source of heterogeneity was the revised international prognostic scoring system （IPSS-R）risk grade，SF3B1 mutation status and blood transfusion burden in

theproportionofMDSpatients with HI-E.Sensitivityanalysis showedthattheresultsofthisstudywere stable.CONCLUSIONS Luspaterceptcansignificantlyimprovebloodtransfusion dependence，reducebloodtransfusion burdenand promotehematology improvement inMDSpatients.Butatentionshouldbepaidtotheoccurrenceof grade3-4adverseevents；adverseeventssuchas poor general condition，infection，blood and lymphatic system diseases are more common.

KEYWORDsluspatercept;myelodysplastic syndromes；anemia;efficacy；safety

骨髓增生異常綜合征（myelodysplasticsyndrome，MDS）是一種起源于造血十細胞的異質性髓系腫瘤，其特征包括骨髓發育不良、復發性遺傳異常、造血系統發育不良、外周血細胞減少，以及進展為急性髓細胞性白血病（acutemyelogenousleukemia，AML）的高風險[1]。據報道，低危MDS患者的中位生存期為 3 ～ 1 0 年，而高危MDS患者的中位生存期不足3年2。對于低危MDS患者，目前主要治療目標是識別潛在癥狀并進行早期干預，主要為改善貧血；對于高危MDS患者，主要治療目標則是延緩疾病進展和延長生存期[3。大概 7 7 % 的MDS患者在初診時屬于低風險組，并且這些患者超過9 0 % 在疾病早期就有貧血，超過 6 0 % 在疾病后期有嚴重貧血4。因此，在MDS的診療中，對于貧血的識別和治療是至關重要的5。目前治療該疾病的藥物有限，紅細胞生成刺激劑（erythropoiesis-stimulatingagent，ESA）是當前治療MDS患者貧血的一線藥物，總應答率為 ，而對于血清促紅細胞生成素（erythropoietin， 的患者應答率不足 。所以相關研究領域需要研發更為有效的藥物來改善MDS患者的貧血癥狀。

羅特西普是一種重組融合蛋白，由激活素ⅡB型受體（activin typeⅡIB receptor，ActR IIB）的細胞外結構域與人免疫球蛋白G1的Fc結構域融合而成。研究發現，轉化生長因子β（transforminggrowthfactor β ，TGF- ）信號通路的激活是導致MDS患者貧血的原因之一[9。羅特西普可作為一種選擇性配體陷阱捕獲TGF-β配體，抑制Smad2/3（suppressor of mothers against decapentaple-gichomolog2/3）信號通路的激活，下調TGF- 信號通路活性，促進紅細胞前體的晚期成熟[8。羅特西普最先被用于β地中海貧血的治療，后被美國FDA批準用于改善低危MDS患者貧血的治療。但目前我國沒有完整且系統的數據證明羅特西普改善MDS患者貧血的有效性與安全性，急需相關研究填補此方面的空白。為此，本研究擬開展羅特西普治療MDS患者貧血的有效性與安全性單組率Meta分析，為羅特西普治療MDS患者貧血的有效性與安全性提供循證證據，進而為臨床用藥提供參考。

1資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型

本研究納入的文獻類型包括前瞻性隊列研究、回顧性隊列研究、隨機對照試驗（randomizedcontrolledtrial，RCT）或非RCT。

1.1.2 研究對象

本研究納人的研究對象為根據MDS診斷標準[診斷為MDS的患者，年齡、性別、種族、地域不限

1.1.3 干預措施

使用羅特西普治療，治療劑量和持續時間不限

1.1.4 結局指標

本研究的結局指標包括：有效性結局指標一（1）實現脫離紅細胞輸注（redbloodcell transfusion indepen-dence，RBC-TI） ? 8 周[；（2）實現血液學改善-紅系[hematologicalimprovement-erythroid，HI-E;即低輸血負荷（每8周輸注紅細胞 lt; 4 個單位）患者8周內血紅蛋白濃度增加 1 . 5 g / d L 或更多，高輸血負荷（每8周輸注紅細胞 ? 4 個單位）患者8周內超過4個單位紅細胞輸注需求減少]。安全性結局指標— - 3～4 級不良事件（即發生嚴重或危及生命的不良反應，通常需要密切監測和積極治療，危及生命時需緊急處理和聯合治療）的發生情況，其多見于一般情況不良、感染、血液和淋巴系統疾病等。

1.1.5 排除標準

本研究的排除標準包括：（1）研究對象為MDS患者以外的人群；（2）研究類型為非臨床研究、綜述、病例報告或薈萃分析；（3）治療藥物與羅特西普無關；（4）重復發表的文獻；（5）研究未報道完整數據。

1.2文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、 WebofScience，檢索時限均為建庫起至2024年1月。檢 索式以PubMed數據庫為例：主題詞為myelodysplastic syndromes與luspatercept；自由詞為myelodysplastic syndrome、syndrome、myelodysplastic、myelodysplastic、 syndromesmyelodysplastic、dysmyelopoietic syndromes、 dysmyelopoieticsyndrome、syndrome dysmyelopoietic、 syndromes dysmyelopoietic、hematopoetic myelodysplasia、hematopoeticmyelodysplasias、myelodysplasiahematopoetic、myelodysplasias，hematopoetic 和RAP-536、reblozyl、luspaterceptamt、ACE-536。

1.3文獻篩選與數據提取

由2名研究員根據納排標準獨立進行文獻篩選，意見不一致時由第3名研究員確定。然后根據事先設計好的數據提取表格進行數據提取。

1.4納入文獻質量評價

納入文獻采用非RCT的方法學評價指標（metho-dologicalindexfornon-RCT，MINORS）質量評價工具對納入文獻進行質量評價，共包括8個評價條目，每個條目0～2 分。其中，0分表示完全沒有報道，1分表示有報道但信息不全，2分表示有報道且信息充分。理想分數為16分。

1.5 統計學方法

使用RevMan5.4軟件進行單組率Meta分析，計算危險差（riskdifference，RD）和 9 5 % 置信區間（confi-denceinterval，CI）。納入研究間的異質性采用 檢驗和 檢驗分析，若 Plt;0 . 0 1 且 ，則表明研究間存在統計學異質性，采用隨機效應模型進行合并分析；反之則采用固定效應模型進行合并分析。 檢驗異質性結果分為不顯著異質性 為 0 ～ 2 5 % ）、低異質性 為 gt; 2 5 % ～ 5 0 % ）、中異質性 為 gt;5 0 %～7 5 % ）和高異質性 ）[12]。采用該軟件進行敏感性、發表偏倚和亞組分析。

2 結果

2.1文獻篩選結果與納入患者基線資料

檢索PubMed、CochraneLibrary、Embase、WebofScience數據庫共得到860篇文獻，去除407篇重復文獻后對453篇文獻進行題目與摘要的閱讀，排除42篇非RCT文獻、167篇綜述、100篇研究對象為MDS患者以外的人群和治療藥物與羅特西普無關的文獻、33篇未報道完整數據的文獻、89篇重復發表的文獻后，獲得22篇文獻；閱讀全文后排除研究未報道完整數據的13篇文獻，最后本研究共納人文獻9篇。納人研究的基本信息見表1。

2.2 納入文獻質量評價結果

采用MINORS質量評價工具對納入文獻進行質量評價，結果見表2。結果顯示，本研究納入文獻質量評價均為15分，均屬高質量文獻。

I：是否有明確研究目的；Ⅱ：是否連續納入患者；Ⅲ：是否前瞻性收集數據； I V ：結局指標是否符合研究目的；V：是否客觀評價研究結局；VI：隨訪期是否與研究目的相符；VII：失訪率是否低于 5 % ;V：是否估算樣本量。

2.3 Meta分析結果

2.3.1有效性結局指標分析結果

9項研究報道了羅特西普治療MDS患者貧血的有效性，共計756例患者[13-21]，各研究間存在統計學異質性 ，采用隨機效應模型進行Meta分析。9項研究報道了實現RBC-TI ? 8 周的患者比例，6項研究報道了實現HI-E的患者比例，結果顯示，使用羅特西普后，實現RBC-TI ? 8 周的MDS患者比例為 4 6 % [ 9 5 % C I （0.28，0.64）， 1，實現HI-E的患者比例為 5 9 % （ [ 9 5 % C I（ 0 . 4 3 ， 0 . 7 4 ） ， 1，結果均有統計學意義，詳見圖1、圖2。

2.3.2 安全性指標分析結果

5項研究報告了羅特西普治療MDS患者貧血的安全性，共計613 例患者[13-16.18]。各研究間存在統計學異質性 ，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，羅特西普治療后，發生 3～4 級不良事件的患者比例為 ，詳見圖3。其中，一般情況不良、感染、血液和淋巴系統疾病等不良反應較為常見。

2.4 亞組分析結果

2.4.1 IPSS-R分級亞組分析

根據IPSS-R分級，本研究中超過 5 0 % 的患者處于低風險，高風險患者較少，故本研究認為風險分級可能是高異質性產生的原因之一。因此，筆者根據IPSS-R分級將納人患者分為3個亞組：低危組、中危組、高危組。結果顯示，該亞組總體實現RBC-TI ? 8 周的患者比例為3 5 % [ 9 5 % 0 ] （ 0 . 2 9 ， 0 . 4 1 ） 1，實現HI-E的患者比例為 7 2 % [ 9 5 % C I（ 0 . 6 6 ， 0 . 7 8 ） 一 P=0 . 6 3 ] 1，詳見表3。通過此亞組分析可知，低危組的 為 7 5 % ，中危組的 為0，低危組的異質性仍然顯著，故IPSS-R分級不被認為是實現RBC-TI ? 8 周的患者比例的異質性來源。在實現HI-E的患者比例中，各亞組均無顯著異質性，故IPSS-R分級是實現HI-E的患者比例的異質性來源。

2.4.2 SF3B1基因突變亞組分析

其他研究表明，羅特西普對SF3B1基因突變的MDS患者更有效[22]，故筆者猜測SF3B1基因突變也可能是導致高異質性產生的原因之一。本研究根據是否存在SF3B1基因突變將納入患者分為2個亞組：SF3B1突變組與SF3B1非突變組。結果顯示，該亞組總體實現RBC-TI ? 8 周的患者比例為 3 5 % [ 9 5 % C I（ 0 . 1 8 ， 0 . 5 3 ） P=0 . 0 2 ] ，實現HI-E的患者比例為 7 0 % [ 9 5 % C I（ 0 . 5 8 0.72）， P=0 . 0 2 1，詳見表3。在實現RBC-TI ? 8 周的患者比例中，SF3B1突變組的 為 7 4 % ，SF3B1非突變組的 為 4 8 % ， S F 3 B I 突變組異質性仍然顯著，故SF3B1基因突變不是實現RBC-TI ? 8 周的患者比例的異質性來源。在實現HI-E的患者比例中，各亞組內均無顯著異質性，故SF3B1基因突變為實現HI-E的患者比例的異質性來源。

2.4.3 輸血負擔亞組分析

另有研究認為，輸血負擔也是影響羅特西普治療效果的因素[23]，因此本研究對輸血負擔進行亞組分析，以確定其是否為異質性來源。本研究根據輸血負擔大小將納人患者分為低負擔組和高負擔組。結果顯示，該亞組總體實現RBC-TI ? 8 周的患者比例為 5 8 % [ 9 5 % C I （0.27，0.89）， 1，實現HI-E的患者比例為 7 1 % [ 9 5 % C I（ 0 . 6 2 ， 0 . 8 1 ） P=0 . 0 8 ] 1，詳見表3。由于各亞組組內均不存在顯著異質性，故輸血負擔為實現RBC-TI ? 8 周與HI-E患者比例的異質性來源。此外，年齡、羅特西普劑量和EPO水平也可能為異質性來源，但由于數據有限，本研究未對其進行亞組分析。

2.5 敏感性分析結果

通過逐一剔除單個研究計算合并率的變化來評估敏感性。結果表明，實現RBC-TI ? 8 周的患者比例與實現HI-E的患者比例合并率均在總體合并率的 9 5 % C I 范圍內，表明結果穩定。

2.6 發表偏倚分析結果

使用RevMan5.4軟件制作漏斗圖，以分析本研究是否存在發表偏倚，結果見圖4。如圖4所示，各研究在此圖中的分布較不對稱，表明本研究可能存在發表偏倚。這可能與本研究納入文獻數量較少，導致檢驗效能不足有關；亦可能與本研究結果存在較大異質性相關。

3討論

本研究納入了3項前瞻性隊列研究和6項回顧性隊列研究，共756例MDS患者，以評估羅特西普治療MDS患者貧血的有效性與安全性。結果顯示， 4 6 % 和 5 9 % 的MDS患者分別實現 周和HI-E，這與已發表的研究[3結果相似。因實現RBC-TI ? 8 周和HI-E的患者比例的 分別為 9 6 % 與 9 3 % ，屬于高異質性，故本研究進行了亞組分析以確定異質性來源。亞組分析結果顯示，輸血負擔為實現RBC-TI ? 8 周的患者比例的異質性來源，IPSS-R分級 ， S F 3 B I 基因突變和輸血負擔為實現HI-E的患者比例的異質性來源。另從結果可得知，IPSS-R分級低危組 Plt;0 . 0 1 ） 和SF3B1基因突變組（ P lt; 0.05）患者對羅特西普的反應率更高。本研究結果顯示，14 % 的MDS患者在使用羅特西普治療時出現了 3～4 級不良事件，這也與已發表的研究結果4相似。其中一般情況不良、感染、血液和淋巴系統疾病等不良事件較為常見，尤其是全身反應，如疲勞、乏力、周圍水腫等一般情況不良更為常見。

在COMMANDS試驗中，羅特西普的HI-E應答率為 7 4 % ，ESA應答率為 ，羅特西普顯示出良好的應答率。故羅特西普可作為治療MDS患者貧血的補充藥物，特別是在ESA治療無效或患者拒絕服用ESA的情況下。目前已有羅特西普聯合ESA用藥的研究——美國墨菲特癌癥中心的一項隊列研究顯示，羅特西普聯合ESA的HI-E應答率為

另外，IPSS-R分級低危組和SF3B1基因突變組患者對羅特西普的反應率更高。發生SF3B1基因突變的MDS患者表現出紅系病態造血伴環形鐵粒幼細胞及無效紅細胞生成[24]，其機制多與靜止誘導通路（TGF-β信號通路）中的基因在突變細胞中的上調相關，其激活可誘導細胞周期阻滯，從而導致突變紅細胞發育不成熟[25]。而羅特西普可作為選擇性配體陷阱捕獲TGF-β配體，以此降低TGF-β信號通路活性，并促進晚期紅細胞成熟[8]。故發生SF3B1基因突變的低危組MDS患者更適合使用羅特西普來改善貧血。

綜上，羅特西普可顯著延長MDS患者的輸血獨立期，減輕輸血負擔，同時可促進血液學改善，提高MDS患者的血紅蛋白水平，但應警惕其 3～4 級不良事件的發生。但本研究也存在納入研究數量、樣本量較小等局限性，所得結論需要更多高質量、大樣本的臨床研究去驗證。此外，羅特西普與其他藥物的聯合使用情況也值得關注和探討。

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（編輯：劉明偉）