滋養層細胞表面抗原2在泌尿系統惡性腫瘤中的研究進展

[摘要]"滋養層細胞表面抗原2（trophoblast"cell"surface"antigen"2，Trop2）是一種在正常組織上皮細胞中低表達、而在泌尿系統惡性腫瘤等多種實體瘤中過表達的跨膜糖蛋白和鈣信號傳感器。Trop2在多種信號通路中發揮作用，其過表達可介導腫瘤細胞的生長、增殖和轉移，在腫瘤靶向治療方面有極大應用前景。本文針對Trop2在泌尿系統惡性腫瘤中的表達、介導的信號通路及以Trop2為靶點的抗體偶聯藥物研究進展進行綜述。

[關鍵詞]"滋養層細胞表面抗原2；泌尿系統惡性腫瘤；抗體偶聯藥物

[中圖分類號]"R737""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.15.027

據2020年全球癌癥統計數據顯示，全球新增泌尿系統惡性腫瘤患者約240萬例，占全球癌癥總人數的12.5%[1]。泌尿系統惡性腫瘤主要包括膀胱癌、前列腺癌和腎癌等。滋養層細胞表面抗原2（trophoblast"cell"surface"antigen"2，Trop2）是抗腫瘤治療的新興靶點，可在前列腺、腎、角膜、胎盤、肺、胃、結腸、胰腺等正常組織中檢測到[2]。Trop2在多種泌尿系統惡性腫瘤中高表達，其在調節腫瘤細胞自我更新、增殖和轉化中扮演重要角色，可作為臨床檢測腫瘤惡性程度的標志物及腫瘤治療的靶點。以Trop2為靶點的抗體偶聯藥物（antibody-drug"conjugate，ADC）在尿路上皮癌（urothelial"carcinoma，UC）等多種實體瘤中顯示出良好療效。本文概述Trop2介導的信號通路、其在泌尿系統惡性腫瘤中的表達及以Trop2為靶點的ADC研究進展，旨在為靶向Trop2在泌尿系統惡性腫瘤治療中的機制和相關藥物研發提供參考。

1""Trop2概述及其介導的信號通路

Trop2于1981年被首次發現，其在滋養層細胞表面高表達，由腫瘤相關鈣信號轉導子（tumour-associated"calcium"signal"transducer，Tacstd）2基因編碼，是Tacstd蛋白家族成員之一，是抗腫瘤治療的新興靶"點[3]。Trop2基因位于1號染色體短臂上，是分子量約36kDa的跨膜蛋白，由胞外區、跨膜區、細胞質尾3部分構成[4]。Trop2包含順式或反式二聚體或四聚體，其寡聚組裝與N末端位點的糖基化狀態有關，其寡聚復雜性可能參與細胞連接或黏附，有助于增強Trop2介導信號通路的強度[5]。

Trop2是一種新型細胞表面受體，參與介導多條信號通路，可參與調節腫瘤生長、增殖和轉移途徑。Trop2通過參與絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-"activated"protein"kinase，MAPK）、核因子κB（nuclear"factor-κB，NF-κB）等信號通路，調節緊密連接蛋白1、緊密連接蛋白7、細胞周期蛋白和蛋白激酶C（protein"kinase"C，PKC）等Trop2相關受體，促進腫瘤的生長、增殖、侵襲和轉移[6]。Trop2內的磷脂酶C水解后可與Trop2細胞內結構域的磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸（phosphatidylinositol-4，5-biphosphate，PIP2）結合，促進儲存在內質網中的鈣離子釋放出來，激活MAPK信號通路，促進細胞周期進程[7]。另外，PIP2解離和游離Ca2+釋放還可使更多的Trop2磷酸化，激活Raf途徑和NF-κB信號通路，促進腫瘤的發生發展。Trop2可直接與跨膜蛋白緊密連接蛋白1和緊密連接蛋白7結合形成膜信號復合物，促進腫瘤生長[8]。Trop2還可通過促進細胞周期蛋白D1、細胞周期蛋白E、周期蛋白依賴性激酶（cyclin-"dependent"kinase，CDK）2和CDK4的表達，促使G1期-S期重要調節因子p42和p44的磷酸化，促進G1期轉變為S期。Trop2被調節性膜內蛋白水解、被解整合素金屬蛋白酶10切割后，細胞外結構域發生脫落，Trop2內結構域積聚在細胞核中，與β-連環蛋白在核中共定位，上調下游細胞周期蛋白D2和原癌基因c-myc的表達，調控細胞自我更新、增殖及組織增生[9]。Trop2啟動細胞內信號，刺激下游致癌信號通路活化，促進胞漿內PKC受體1在細胞膜中積累，使α5β1整合素與Talin復合物遠離細胞前緣的局灶性黏附。Trop2還可增加運動激酶FAK和Src激酶的磷酸化，誘導抗黏附和促運動狀態，促進腫瘤細胞轉移[10]。

2""Trop2在泌尿系統腫瘤中的表達及意義

2.1""膀胱癌

膀胱癌主要包括膀胱尿路上皮癌（urothelial"bladder"cancer，UBC）、鱗狀細胞癌、腺癌和小細胞神經內分泌癌等[11]。Fan等[12]研究發現Trop2在80%的鱗癌、69.5%的腺癌、15.8%的小細胞癌中陽性表達。Chen等[13]研究發現膀胱癌患者尿液中Trop2的水平顯著高于正常人群，尿液檢測的非侵入性和便利性進一步反映Trop2作為膀胱癌篩查和診斷潛在標志物的價值。袁廣全[14]研究發現Trop2在肌層浸潤性膀胱癌中的陽性率為65.5%，高于非肌層浸潤性膀胱癌陽性率，Trop2可成為非肌層浸潤性膀胱癌術后復發的獨立預測因素。

UBC是膀胱癌最常見的病理類型，其占膀胱癌所有病理類型的90%以上[15]。Trop2在UBC中高表達，其表達水平隨著UBC嚴重程度的增加而升高。這與上尿路上皮癌（urothelial"carcinoma"of"the"upper"tract，UCTC）中Trop2高水平表達與良好預后不同。UCTC是發生于腎盂或輸尿管的UC，多與林奇綜合征或馬兜鈴酸暴露相關。研究表明UCTC較UBC具有更強的侵襲性[16]。Tomiyama等[17]研究發現，在UTUC中Trop2的陽性率高達94%，其高水平表達被認為是UTUC良好無進展生存期（progression"free"survival，PFS）的獨立預測因子，與腫瘤特異性生存期相關。UTUC中Trop2高水平表達與良好預后之間的這種關聯可歸因于UTUC與UBC特征不同，有必要進一步研究兩者之間的作用機制和信號通路，探索二者預后不同的原因。

2.2""前列腺癌

前列腺癌是男性第2大常見腫瘤，發病率僅次于肺癌[18]。Hsu等[19]研究發現Trop2在轉移性前列腺癌的神經內分泌表型中表達陽性，通過上調聚ADP-核糖聚合酶1誘導腫瘤生長和轉移。Shen等[20]研究發現Trop2高表達患者的無復發生存率明顯低于Trop2低表達患者。Akarken等[21]通過分析根治性前列腺切除術患者的組織病理學特征發現，前列腺癌的神經周圍浸潤、淋巴血管浸潤、神經節受浸潤、外側和基底手術切緣陽性與Trop2染色程度有顯著相關性。在前列腺模型中，免疫缺陷小鼠的Trop2陽性基底細胞可能發生惡性轉化，形成前列腺癌[22]。該研究還發現從前列腺癌中純化的Trop2陽性外泌體可促進Trop2陰性前列腺癌細胞在纖連蛋白上的遷移，表明Trop2可誘導缺乏Trop2的細胞獲得影響Trop2遷移的特性[23]。可將Trop2作為細胞表面靶標，從液體活檢中分離循環腫瘤細胞，用于進一步的分子生物學層面分析[24]。Trop2可能成為前列腺癌的潛在治療靶點。

2.3""腎癌

腎細胞癌約占腎部腫瘤的85%[25]。腎細胞癌常見亞型有透明細胞腎細胞癌、腎嫌色細胞癌（chromophobe"renal"cell"carcinoma，chRCC）和乳頭狀腎細胞癌等。Mikuteit等[26]研究發現接受手術治療的chRCC患者組織標本中Trop2表達陽性率為29.6%，但并未發現Trop2的表達與臨床屬性之間存在關聯；與Trop2陽性chRCC相比，Trop2陰性chRCC的5年總生存期無差異。因此在chRCC中，Trop2表達與患者總生存期和其他侵襲性參數無關。

3""靶向Trop2的ADC在泌尿系統惡性腫瘤中的應用

3.1""戈沙妥珠單抗

戈沙妥珠單抗是目前唯一獲批的用于治療Trop2陽性腫瘤的ADC，由人源化單克隆抗體（hRS7）、可切割碳酸酯連接子（CL2A）和伊立替康代謝物（SN-38）組成[27]。抗Trop2免疫球蛋白G（immunoglobulin"G，IgG）抗體hRS7可直接與表達Trop2的腫瘤細胞結合，并觸發戈沙妥珠單抗內化，導致CL2A水解和拓撲異構酶Ⅰ抑制劑SN-38釋放，誘導DNA損傷和細胞凋亡[28]。此外在酸性環境中，連接子CL2A在腫瘤組織周圍被水解，SN-38的釋放通過旁觀者效應殺死周圍腫瘤細胞[29]。

戈沙妥珠單抗治療晚期UC的良好療效初見于IMMU-132-01試驗。在戈沙妥珠單抗的相關研究中，6例轉移性鉑類耐藥UC患者中3例患者的臨床癥狀有顯著緩解，PFS為6.7～8.2個月[30]。在Ⅰ/Ⅱ期中，45例既往治療中位線數為二線的UC患者接受戈沙妥珠單抗（10mg/kg）治療，其客觀緩解率（objective"response"rate，ORR）為31%，中位無進展生存期（median"progression"free"survival，mPFS）為7.3個月，中位總生存期（median"overall"survival，mOS）為16.3個月[31]。TROPHY-U-01是一項關于戈沙妥珠單抗的Ⅱ期多隊列試驗，招募113例接受鉑類和免疫治療的轉移性UC患者，其客觀緩解率為27.4%，其中77%的患者靶病灶縮小，mPFS為5.4個月，mOS為10.9個月，因治療相關不良事件而終止治療的患者比例僅為6%[32]。基于這項研究，2021年4月，美國食品藥品監督管理局批準戈沙妥珠單抗用于既往接受過含鉑化療和程序性死亡受體1（programmed"death-1，PD-1）或程序性死亡受體配體1（programmed"death-ligand"1，PD-L1）抑制劑的局部晚期轉移性UC患者[33]。2024年5月，研究者宣布戈沙妥珠單抗對比化療在局部晚期或mUC患者的確證性Ⅲ期TROPiCS-04（NCT04527991）研究未達到OS主要終點，因此醫藥公司宣布將撤回戈沙妥珠單抗在局部晚期或轉移性UC在美國的加速批準[34]。

TROPHY-U-01（NCT03547973）隊列2主要研究戈沙妥珠單抗在化療和檢查點抑制劑治療后疾病的進展或復發情況及在不符合順鉑化療條件的局部晚期或轉移性UC患者中的療效，結果發現當中位隨訪為9.3個月時，ORR為32%，中位DOR為5.6個月，mPFS為5.6個月，mOS為13.5個月[35]。戈沙妥珠單抗單藥治療顯示出相對較高的ORR和快速反應，且不良反應相對可控。目前關于戈沙妥珠單抗的臨床研究正在積極開展。在一項Ⅰ期試驗中，戈沙妥珠單抗與共濟失調毛細血管擴張與Rad3相關激酶抑制劑Berzosertib聯用，12例患者顯示出良好的治療耐受性，未發生劑量限制性毒性或臨床相關的≥4級不良反應，在2例神經內分泌前列腺癌患者中觀察到腫瘤消退[36]。戈沙妥珠單抗作為新輔助治療非尿路上皮及浸潤性膀胱癌（NCT05581589）、聯合化療治療轉移性或局部晚期不可切除UC患者的Ⅲ期臨床試驗（NCT04527991）、聯合免疫療法治療轉移性UC（NCT03547973、NCT04863885和NCT03869190）、單用（NCT03725761）治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌等臨床研究都在積極開展中[37]。

3.2""Datopotamab"Deruxtecan

Datopotamab"Deruxtecan（Dato"DXd，DS-1062）是一種靶向Trop2的ADC，平均藥物抗體比（Drug-to-antibody"ratio，DAR）為4，Dato"DXd包含人源化抗Trop2"IgG1單克隆抗體、可酶切的四肽接頭及DNA拓撲異構酶Ⅰ抑制劑Exatecan衍生物（DXd）[38]。通過抗Trop2"IgG1單克隆抗體，Dato-DXd可特異性結合到細胞表面Trop2，內化到腫瘤細胞中并轉運到溶酶體，使接頭被溶酶體切割，有效載荷釋放。Dato-DXd對腫瘤細胞的細胞毒性作用機制包括DXd的釋放和旁觀者效應[38-39]。Dato-DXd可通過誘導腫瘤細胞的免疫原性細胞死亡增強抗腫瘤免疫力[40]。小鼠模型臨床前研究表明DXdADC與PD-1抑制劑聯用可延長小鼠生存期[41]。Ⅰ/Ⅱ期研究（NCT05460273）在非小細胞肺癌不同劑量組的ORR為24%～26%；同一臨床研究中，三陰性乳腺癌患者的疾病控制率（disease"control"rate，DCR）高達84%[42]。在這2個隊列中發現，最常見的研究期間出現的不良事件（treatment"emergent"adverse"event，TEAE）是惡心、口腔炎、脫發、嘔吐和疲勞，其血液學毒性較小的潛在優勢為重度骨髓抑制及骨髓轉移患者提供治療機會。目前正在進行的研究隊列包括UC在內的其他晚期或轉移性實體瘤類型[43]。另一項Ⅱ期多中心研究（NCT05489211）將對比Dato-DXd在轉移性去勢抵抗性前列腺癌中單用與聯合度伐利尤單抗的療效[37]。

3.3""SKB-264

SKB-264是一種由貝洛替康衍生的拓撲異構酶Ⅰ抑制劑，其通過酶可裂解接頭與人IgG1"mAb連接的新型Trop2靶向ADC，DAR為7.4[44]。在一項Ⅰ/Ⅱ期SKB-264臨床試驗（NCT04152499）中對18例現有標準治療無效的局部晚期不可切除/轉移性實體瘤患者進行測試，其中11.1%患有UC，共有17例患者接受至少1次療效評估，ORR為41.2%，DCR為70.6%；最常見的3級及以上TEAE是中性粒細胞計數降低（27.7%）、白細胞計數降低（22.2%）和貧血（16.7%），經治療后可恢復，在該研究中未見TEAE導致死亡[45]。目前SKB-264單藥（NCT05631262）或與帕博利珠單抗聯合（NCT05642780）用于選定實體瘤受試者的有效性和安全性的兩項Ⅱ期試驗也正在進行中[37]。Cheng等[44]將SKB264與戈沙妥珠單抗在體內外抗腫瘤的療效進行對比，結果發現在相同劑量下，SKB264在腫瘤組織中的暴露量比戈沙妥珠單抗高4.6倍，且SKB-264的半衰期更長，具有更強的靶向作用和更好的抗腫瘤活性。

3.4""ESG-401

ESG-401是由人源化抗Trop2"IgG1單克隆抗體組成，通過專有的穩定可裂解接頭與拓撲異構酶Ⅰ抑制劑SN-38偶聯，DAR為8，其穩定且可切割的接頭使ESG-401在循環過程中釋放的游離毒素很少，富集于靶組織并發揮快速內吞作用殺死腫瘤細胞并抑制腫瘤生長。ESG-401在臨床前研究中表現出出色的安全性，在高劑量、重復給藥的非人靈長類動物中未發現脫靶或脫瘤毒性。ESG-401在包括轉移性UC、前列腺癌、腎細胞癌在內的實體瘤中的安全性、耐受性、藥代動力學和抗腫瘤活性也正在研究中。

4""小結與展望

Trop2已被證明在多種泌尿系腫瘤中過表達，參與介導多種與腫瘤發生發展相關信號通路，但其具體通路及作用機制仍不明確。戈沙妥珠單抗是目前泌尿道惡性腫瘤領域唯一Trop2-ADC藥物，其全身毒性及耐藥性仍需解決。另外，Dato-DXd、SKB-264、ESG-401等其他Trop2藥物在泌尿系統惡性腫瘤的臨床研究也在積極開展，期待可早日獲批上市。更精確的有效載荷釋放、特定的接頭及最小的脫靶效應是設計下一代靶向Trop2的ADC時要考慮的重要因素。除靶向Trop2的ADC外，針對Trop2的雙特異性抗體和光免疫療法等正在研究中，期待這些藥物也能在泌尿系統惡性腫瘤患者中取得良好療效。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–11–17）

（修回日期：2025–05–17）