甲巰咪唑相關(guān)性胰島素自身免疫綜合征1例

[摘要]"胰島素自身免疫綜合征（insulin"autoimmune"syndrome，IAS）是嚴(yán)重自發(fā)性低血糖的病因之一，常合并自身免疫性疾病，臨床需注意與其他低血糖病因相鑒別。本文報(bào)道1例南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院收治的IAS患者的診治和隨訪(fǎng)經(jīng)過(guò)，并通過(guò)回顧相關(guān)文獻(xiàn)分析總結(jié)IAS的發(fā)生機(jī)制、病例特點(diǎn)及治療方法，以提高臨床醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，減少漏診和誤診。

[關(guān)鍵詞]"胰島素自身免疫綜合征；胰島素自身抗體；甲巰咪唑；低血糖

[中圖分類(lèi)號(hào)]"R587""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.15.033

胰島素自身免疫綜合征（insulin"autoimmune"syndrome，IAS）又稱(chēng)自身免疫性低血糖癥，是一種罕見(jiàn)的自身免疫性疾病。IAS發(fā)病機(jī)制主要與血液中非外源性胰島素誘導(dǎo)的高效價(jià)胰島素自身抗體（insulinnbsp;autoantibody，IAA）及高濃度免疫活性胰島素有關(guān)[1]。IAS在臨床上易被誤診為胰島素瘤，尤其是在自發(fā)性低血糖的鑒別診斷中。研究表明IAS是導(dǎo)致自發(fā)性低血糖的第三大常見(jiàn)病因，僅次于胰島素瘤和胰外腫瘤[2-3]。由于IAS臨床表現(xiàn)與胰島素瘤相似，且較為罕見(jiàn)，臨床醫(yī)師在診斷時(shí)需注意鑒別，避免誤診和漏診。流行病學(xué)資料顯示IAS多見(jiàn)于40歲以上人群，發(fā)病率無(wú)明顯性別差異[4-5]。

1""病例資料

患者，男，39歲，2個(gè)月前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)心悸、多汗、手抖，伴多食、易饑、消瘦，病程中患者自覺(jué)有反復(fù)乏力、頭暈、輕度口干、多飲癥狀，未予以重視；入院前3d乏力、頭暈加重，出現(xiàn)心悸、出冷汗癥狀，進(jìn)食后好轉(zhuǎn)。入院當(dāng)日凌晨02：00左右患者出現(xiàn)大汗淋漓、心悸，繼而出現(xiàn)意識(shí)不清；""6：00左右被家人發(fā)現(xiàn)呼之不應(yīng)、小便失禁，呼叫“120”送至南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院。急診測(cè)指尖血糖2.7mmol/L，予50%葡萄糖靜脈40ml，靜脈推注后患者神志轉(zhuǎn)清，復(fù)測(cè)指尖血糖8.9mmol/L。既往史：無(wú)特殊。急診檢查結(jié)果：電解質(zhì)示血鉀3.12mmol/L，其余正常；血?dú)夥治觥⑿募∶缸V、腎功能和頭顱CT未見(jiàn)明顯異常。查甲狀腺功能、促甲狀腺激素受體抗體（thyroid"stimulating"hormone"receptor"antibody，TRAb）、甲狀腺彩超和甲狀腺攝碘率提示Graves病，予“甲巰咪唑10mg，2次/d和普萘洛爾10mg，3次/d”口服后癥狀好轉(zhuǎn)。為進(jìn)一步明確診斷和治療，以“低血糖昏迷原因待查”收住入院。入院查體：體溫36.4℃，脈搏85次/min，呼吸18次/min，血壓138/76mmHg（1mmHg=0.133kPa）。神志清楚，精神可，眼球無(wú)突出，頸軟，氣管居中；甲狀腺Ⅰ度腫大，質(zhì)軟，無(wú)結(jié)節(jié)，壓痛；未捫及震顫，可聞及血管雜音，隨吞咽上下移動(dòng)；雙手平舉有細(xì)顫。余未見(jiàn)異常。實(shí)驗(yàn)室檢查：入院后進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查。甲狀腺功能：促甲狀腺激素lt;0.005mIU/L（參考值：0.27～4.20mIU/L），游離三碘甲狀腺原氨酸8.81pmol/L（參考值：3.1～6.8pmol/L），游離四碘甲狀腺原氨酸33.20pmol/L（參考值：12.0～22.0pmol/L），抗甲狀腺過(guò)氧化物酶自身抗體129.00IU/ml（參考值：lt;34.0IU/ml），TRAb"2.93IU/L（參考值：lt;1.75IU/L），甲狀腺球蛋白抗體22.70IU/ml（參考值：lt;115IU/ml）。葡萄糖糖化血紅蛋白6.00%（參考值：4.0%～6.3%）。晝夜皮質(zhì)醇節(jié)律、生長(zhǎng)激素、雌二醇、卵泡生成素、促黃體生成素、睪酮、垂體泌乳素、免疫球蛋白、補(bǔ)體、C反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率、腫瘤標(biāo)志物、肝功能、腎功能和血脂未見(jiàn)異常。治療前血清胰島素和C肽水平見(jiàn)表1。IAAgt;50U/ml（參考值：lt;0.4U/ml），谷氨酸脫羧酶抗體、酪氨酸磷酸酶抗體、鋅轉(zhuǎn)運(yùn)體-8抗體未見(jiàn)異常。甲狀腺彩超提示甲狀腺?gòu)浡圆∽儼閮扇~腫大。甲狀腺攝碘率：2h"14%，24h"20.4%。甲狀腺靜態(tài)顯像提示甲狀腺腫大，右葉攝锝功能稍增強(qiáng)。胸部CT、胰腺薄層CT（平掃+增強(qiáng)）未見(jiàn)明顯異常。抗核抗體弱陽(yáng)性，抗核抗體滴度1∶100，抗核抗體核型為胞漿顆粒型，抗核抗體2.45，抗SSA抗體+++，抗Ro-52抗體+++。唇腺活檢提示間質(zhì)內(nèi)少量淋巴細(xì)胞散在浸潤(rùn)。

臨床診斷及治療：患者入院后診斷考慮Graves病合并IAS，予以停用甲巰咪唑，仍頻發(fā)低血糖，夜間、空腹及餐后均有低血糖發(fā)作。通過(guò)患者攝入高蛋白、高纖維、低碳水化合物飲食，并少食多餐，低血糖次數(shù)較前減少，但仍有低血糖發(fā)作。加用醋酸潑尼松15mg，2次/d，阿卡波糖50mg，3次/d口服后，未再發(fā)生低血糖。建議患者行碘-131同位素治療Graves病，患者拒絕該治療，要求口服藥物控制甲狀腺功能亢進(jìn)，遂給予丙硫氧嘧啶50mg，2次/d。患者抗核抗體滴度升高，抗SSA抗體+++，抗Ro-52抗體+++，有輕度口干癥狀，唇腺活檢正常，診斷為未分化結(jié)締組織病。全外顯子組測(cè)序檢測(cè)（南京金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所）檢出具有二級(jí)臨床指導(dǎo)意義的基因分型HLA-DRB1*04：06，同時(shí)檢出具有二級(jí)臨床指導(dǎo)意義的細(xì)胞核基因組微小變異ADIPOQ基因。出院后患者繼續(xù)口服阿卡波糖和醋酸潑尼松，每月至內(nèi)分泌科門(mén)診復(fù)診，未再發(fā)生低血糖，醋酸潑尼松逐漸減量，隨訪(fǎng)中復(fù)查血清胰島素水平和IAA明顯下降，見(jiàn)表2。

2""討論

IAS的發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為該病是一種新的Ⅶ型超敏反應(yīng)自身免疫性疾病。IAS多見(jiàn)于患有基礎(chǔ)自身免疫性疾病的患者，常與其他自身免疫性疾病共存，其中以Graves病最常見(jiàn)。此外，IAS也可合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡、黑棘皮病、潰瘍性結(jié)腸炎、自身免疫性肝炎、多發(fā)性硬化及多發(fā)性骨髓瘤等疾病，但這些合并癥的發(fā)生率相對(duì)較低[6-7]。本例IAS患者即表現(xiàn)為伴有Graves病和未分化結(jié)締組織病；此外，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病也可與IAS共存[8]。在遺傳易感基因的基礎(chǔ)上，IAS可通過(guò)暴露于藥物（如巰基類(lèi)藥物）或病毒被觸發(fā)[9]。

研究發(fā)現(xiàn)IAS的發(fā)病率在不同人種間存在差異，且與人類(lèi)白細(xì)胞抗原（humanleukocyteantigen，HLA）類(lèi)型密切相關(guān)。亞洲人群中，尤其是日本患者中，HLA-DRB1*04：06最常見(jiàn)，而在高加索人中較為罕見(jiàn)。中國(guó)人群的主要易感基因?yàn)镠LA-DRB1*04：06和HLA-DRB1*04：03[10-11]。研究報(bào)道在1例3歲IAS患兒中檢測(cè)到HLA-DRB1*08：03/*12：02基因型，提示HLA基因型的多樣性可能在一定程度上解釋亞洲人群IAS發(fā)病率高于西方國(guó)家的現(xiàn)象[12]。本例患者經(jīng)全外顯子組測(cè)序分析確認(rèn)其HLA基因型為HLA-DRB1*04：06。對(duì)ADIPOQ基因變異是否參與IAS的發(fā)病過(guò)程，目前尚無(wú)相關(guān)研究報(bào)道。

在中國(guó)，超過(guò)50%的IAS患者在發(fā)病前曾服用含巰基藥物，其中甲巰咪唑是最常見(jiàn)的藥物[13-14]；其次是硫普羅寧，再次是α-硫辛酸[13]。此外還有卡托普利、谷胱甘肽、金硫葡萄糖及青霉胺等[8]。巰基類(lèi)藥物誘發(fā)的IAS通常在藥物暴露后幾周內(nèi)發(fā)生。其機(jī)制可能是巰基化合物與內(nèi)源性胰島素分子中的二硫鍵發(fā)生相互作用，導(dǎo)致胰島素構(gòu)象改變，從而引發(fā)異常免疫反應(yīng)，發(fā)生IAA[14]。IAA與胰島素大量結(jié)合形成復(fù)合物，阻礙胰島素的正常釋放，從而生成更多胰島素。在某種誘因下胰島素IAA復(fù)合物解離，大量游離胰島素釋放入血，最終發(fā)生嚴(yán)重的低血糖[6，"15]。

IAS的主要臨床表現(xiàn)為自發(fā)性嚴(yán)重的低血糖，空腹及餐后均可能發(fā)作，發(fā)作時(shí)間無(wú)明顯規(guī)律性。診斷依據(jù)：①在未使用外源性胰島素及降糖藥物的情況下，患者頻繁發(fā)生自發(fā)性低血糖，且發(fā)作時(shí)血糖濃度lt;2.8mmol/L；②檢測(cè)發(fā)現(xiàn)C肽和胰島素水平顯著增高；③IAA滴度顯著上升；④需排除其他可能引起低血糖的疾病。IAS的診斷需特別注意與胰島素瘤進(jìn)行區(qū)分。具體鑒別方法見(jiàn)表3。

IAS預(yù)后良好，治療原則主要為消除IAA，糾正并預(yù)防低血糖發(fā)作。臨床治療要點(diǎn)主要包括[3]：①消除潛在誘因，并停止使用可能引起IAS的藥物。""""②調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，高纖維和高蛋白飲食、低碳水化合物飲食、少食多餐、緩解餐后高血糖刺激的胰島素分泌，減少低血糖發(fā)生。③α-糖苷酶抑制劑通過(guò)減緩食物的消化吸收過(guò)程，有效防止餐后血糖水平急劇升高，減少對(duì)胰島素分泌的過(guò)度刺激，從而減少I(mǎi)AS患者低血糖的發(fā)作。④以上措施仍不能控制者可使用糖皮質(zhì)激素抗免疫治療。口服醋酸潑尼松30～60mg/d，根據(jù)病情逐漸減量，總療程2～12周。大部分患者IAA在半年內(nèi)轉(zhuǎn)陰。也可使用免疫抑制劑，如利妥昔單抗、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺等[15]。本例患者給予醋酸潑尼松30mg/d口服后未再發(fā)生低血糖，胰島素水平在2個(gè)月內(nèi)逐漸恢復(fù)正常，IAA在2個(gè)月后滴度明顯下降，3個(gè)月后接近轉(zhuǎn)陰。⑤嚴(yán)重病例可考慮血漿置換，起效相對(duì)較快。Graves病合并IAS時(shí)可行碘-131同位素治療。本例患者拒絕碘-131治療。故給予丙硫氧嘧啶控制甲狀腺功能亢進(jìn)。隨訪(fǎng)發(fā)現(xiàn)患者丙硫氧嘧啶治療過(guò)程中未再發(fā)生低血糖，且甲狀腺功能亢進(jìn)控制穩(wěn)定。

綜上，IAS是一種臨床少見(jiàn)但易誤診的疾病。對(duì)存在自身免疫疾病的患者，若出現(xiàn)不明原因的低血糖癥狀，應(yīng)高度警惕IAS的可能性。特別是在使用含巰基藥物的情況下，應(yīng)盡早檢測(cè)胰島素水平、IAA和HLA基因型。鑒于Graves病作為一種常見(jiàn)的臨床病癥，其治療通常首選甲巰咪唑。因此臨床醫(yī)師應(yīng)對(duì)IAS有充分的認(rèn)識(shí)和警覺(jué)，提高早期識(shí)別和正確診治的能力。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2025–01–20）

（修回日期：2025–05–13）