微生物對玫瑰痤瘡作用機制的研究進展

[摘要]"玫瑰痤瘡是一種好發于面中部的慢性炎癥性皮膚，機制十分復雜。近年來大量研究表明微生物感染與玫瑰痤瘡發病有明顯關系，皮膚微生物包括毛囊蠕形螨、表皮葡萄球菌、Oleronius桿菌、痤瘡丙酸桿菌等，腸道微生物包括幽門螺桿菌和小腸細菌等均為與玫瑰痤瘡有關的微生物。本文綜述微生物與玫瑰痤瘡的關系并探討其作用機制，以期為進一步明確微生物對玫瑰痤瘡病理生理的影響，為治療提供參考。

[關鍵詞]"玫瑰痤瘡；皮膚微生物；腸道微生物；發病機制

[中圖分類號]"R751""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.15.029

玫瑰痤瘡是一種好發于面中部以面部皮膚陣發性潮紅、持續性紅斑、丘疹或膿皰、毛細血管擴張等為主要表現的慢性復發性炎癥性疾病，主要分為4種亞型：紅斑毛細血管擴張型（erythematotelangiectatic"rosacea，ETR）、丘疹膿皰型（papulopustular"rosacea，PPR）、肥大增生型和眼型[1]。玫瑰痤瘡的確切病因及發病機制尚不完全清楚，目前傾向于系綜合因素所致，包括遺傳因素、免疫因素、神經血管調節、微生物和環境因素[2]。其中，微生物因素至關重要。生活在人類皮膚上的細菌、真菌、病毒和節肢動物共同構成皮膚微生物組，是皮膚屏障功能的重要組成部分之一。除皮膚自身的微生物外，腸道微生物可能在皮膚疾病中也發揮重要作用。微生物可通過破壞皮膚屏障、激活免疫系統、分泌活性因子、誘發炎癥反應等影響玫瑰痤瘡的發病。本文就皮膚及腸道微生物在玫瑰痤瘡發病中的作用機制及相關研究進展綜述如下。

1""皮膚微生物

1.1""毛囊蠕形螨

人體蠕形螨通常寄生在毛囊、皮脂腺及瞼板腺豐富的部位，好發于面部。劉書娜等[3]在顯微鏡下觀察129例玫瑰痤瘡患者和96名健康對照者的毛囊蠕形螨，發現玫瑰痤瘡患者的蠕形螨感染率（65.12%）明顯高于健康對照者（17.71%）。李薇等[4]分析不同亞型玫瑰痤瘡患者的毛囊蠕形螨感染情況，發現PPR患者毛囊蠕形螨的陽性率、總數和感染密度等均高于ETR。

毛囊蠕形螨對玫瑰痤瘡的作用機制首先可能與其堅硬的螨爪、須肢等在患者皮膚表面造成的機械性刺激有關，其寄生和移行可堵塞毛孔，破壞毛囊上皮細胞和皮脂腺細胞，造成毛孔粗大、油脂分泌異常等[5]；同時，螨爪引起的微磨損進一步誘導上皮增生和反應性角化過度，其幾丁質外骨骼還可能充當異物引起肉芽腫反應，形成丘疹、結節[6]。研究表明蠕形螨的數量可上調Toll樣受體2（Toll-like"receptor-2，TLR2）水平，廣泛激活玫瑰痤瘡患者的皮膚免疫系統[7]。隨著TLR2通路的激活，白細胞介素（interleukin，IL）-8、IL-1β、腫瘤壞死因子（tumor"necrosis"factor，TNF）-α等促炎細胞因子數量增加，加重患者的炎癥反應及抗菌肽LL-37、血管內皮生長因子（vascular"endothelial"growth"factor，VEGF）的過度表達，導致血管增生擴張及炎癥介質外滲，臨床表現為皮膚潮紅、紅斑、瘙癢等[8-9]。

1.2""表皮葡萄球菌

表皮葡萄球菌是正常人皮膚表面常見的微生物之一，對維持皮膚健康狀態發揮重要作用。Li等[10]使用16S"rDNA"基因測序分析玫瑰痤瘡患者的面部皮膚微生物群，并與健康對照者進行比較，結果顯示玫瑰痤瘡患者中表皮葡萄球菌的相對豐度較健康對照者顯著降低。另一項研究顯示玫瑰痤瘡患者膿皰中分離出的表皮葡萄球菌始終呈溶血性，而從健康對照者中分離出的表皮葡萄球菌為非溶血性[11]。

表皮葡萄球菌產生抗菌肽調節皮膚免疫應答，其細胞壁成分磷脂壁酸利用TLR2依賴性機制抑制炎癥因子的釋放，從而避免皮膚屏障的損傷和炎癥反應[12]。同時，表皮葡萄球菌還可促進皮膚產生神經酰胺，并增強角質形成細胞間的緊密連接，維持皮膚屏障穩態，防止受損皮膚的水分流失[13]。玫瑰痤瘡患者中的表皮葡萄球菌相對豐度下降，可能影響皮膚屏障功能，導致經皮水丟失（transepidermal"water"loss，TEWL）的增加。表皮葡萄球菌產生的溶血性毒素可能也是加重玫瑰痤瘡炎癥反應的原因之一。

1.3""Oleronius桿菌

Oleronius桿菌是一種寄生在蠕形螨上的革蘭陽性菌，一旦蠕形螨死亡，面部和睫毛的皮脂腺內就會釋放包括Oleronius桿菌在內的微生物和毒素[14]。Lacey等[15]從PPR型玫瑰痤瘡患者面部蠕形螨中培養出菌落，并通過分析16s"rDNA序列將其鑒定為Oleronius桿菌。抗生素敏感度測試表明Oleronius"桿菌對四環素、多西霉素和米諾環素敏感，進一步研究發現該細菌可產生兩種抗原蛋白（62kDa和83kDa），刺激73%患者的外周血單核細胞增殖，遠高于對照組（29%），這可能與其刺激PPR型患者的炎癥反應有關。也有研究表明該細菌在眼型、ETR型患者的疾病過程中同樣發揮作用[16-17]。一方面，由于持續的面部紅斑和潮紅，玫瑰痤瘡患者受影響的皮膚溫度高于未受影響的皮膚。Maher等[18]研究顯示隨著皮膚溫度的升高，Oleronius桿菌的生長模式和蛋白質生成方式可能發生變化，產生更多免疫刺激蛋白。相比30℃，雖然37℃下的Oleronius桿菌生長速度降低，但62kDa蛋白表達增加（1.65倍），其募集中性粒細胞到感染部位，導致紅斑和炎癥。另一方面，玫瑰痤瘡患者皮損中漿細胞樣樹突狀細胞（plasmacytoid"dendritic"cell，pDC）較正常皮膚組織增多，pDC活化后可分泌Ⅰ型干擾素（interferon，IFN），激活"T"細胞和"B"細胞，參與玫瑰痤瘡的炎癥反應[19]。研究發現與其他共生細菌相比，Oleronius桿菌高度敏感，可優先被抗菌肽LL-37殺死，導致與細菌"DNA"復合物的產生增加，促進pDC的激活。Ⅰ型"IFN和IL-22"協同誘導血管內皮細胞的表達和增殖，導致異常血管的生成，臨床表現為玫瑰痤瘡患者持續的潮紅與紅斑[20]。

1.4""痤瘡丙酸桿菌

痤瘡丙酸桿菌是一種嗜脂厭氧革蘭陽性菌，是皮膚共生菌群的一部分，通常存在于毛囊和皮脂腺中。正常情況下健康個體中痤瘡丙酸桿菌的豐度隨年齡和性別而變化，從青春期開始到成年早期逐漸增加，然后保持穩定直至老年，且健康成年男性的痤瘡丙酸桿菌豐度顯著高于成年女性；而玫瑰痤瘡患者的毛囊活檢中則缺乏痤瘡丙酸桿菌[21]。Rainer"等[22]通過基因測序發現痤瘡丙酸桿菌與玫瑰痤瘡之間存在負相關，實驗中各年齡組玫瑰痤瘡患者的痤瘡丙酸桿菌豐度低于對照組，年輕男性患者較老年男性患者的痤瘡丙酸桿菌豐度更高。在不同性別方面，男性玫瑰痤瘡患者和女性患者之間差異不明顯。Li等[10]對痤瘡丙酸桿菌的檢測結果顯示玫瑰痤瘡患者的面部皮膚中痤瘡丙酸桿菌的相對豐度低于健康對照者，這與"Rainer"等[22]的結論一致。

因為玫瑰痤瘡患者體內缺乏痤瘡丙酸桿菌，以往大多數人認為痤瘡丙酸桿菌在玫瑰痤瘡的發病中并不發揮主要作用。但事實上其重要性被低估，痤瘡丙酸桿菌在維持皮膚健康方面的保護作用應得到重視。痤瘡丙酸桿菌可將皮脂分解為游離脂肪酸，對健康皮膚產生保護作用，防止病原體的增長[23]。盡管痤瘡丙酸桿菌對玫瑰痤瘡作用機制尚不清楚，但表皮葡萄球菌和痤瘡丙酸桿菌作為皮膚共生菌，它們的失調可能是玫瑰痤瘡患者發病機制中的重要環節。皮膚共生菌在組成和相對豐度保持動態平衡下，可產生化學物質抑制有害菌種生長，還可調節宿主免疫反應，對皮膚有良好的保護作用[24]。當其平衡被打破，TLR2通路可異常激活免疫系統，釋放抗菌肽，積聚中性粒細胞，產生細胞因子、趨化因子、促血管生成因子等引起紅斑、毛細血管擴張和炎癥[25]。

2""腸道微生物

2.1""幽門螺桿菌

幽門螺桿菌（helicobacter"pylori，HP）不僅與胃腸潰瘍、胃癌等胃腸道疾病密切相關，近年來大量研究表明HP還可能與玫瑰痤瘡發病有關。研究發現玫瑰痤瘡患者HP感染率明顯高于對照者，且PPR患者發生率高于ETR患者，同時在PPR患者中觀察到更明顯的炎癥反應[26]。根除HP后玫瑰痤瘡患者癥狀得到顯著改善，"PPR患者改善更明顯，提示玫瑰痤瘡不同亞型與HP感染可能存在相關性[27]。然而，對HP感染影響玫瑰痤瘡發病這一觀點目前仍有較大爭議。Meta分析發現HP感染與玫瑰痤瘡之間的總體相關性并不顯著[28]。盡管上述研究結果存在矛盾，但有一些合理的機制可解釋二者之間的關聯。玫瑰痤瘡是一種免疫介導的炎癥性疾病，通常表現為皮膚潮紅，HP可通過增加體內一氧化二氮的濃度引起血管擴張、炎癥和細胞毒性反應。HP還可誘導細胞毒基因A、TNF-α、IL-8，進一步引起炎癥反應[29]。另外，HP可通過對機體內乙醇和碳水化合物的代謝產生大量乙醛，高濃度乙醛可在血液系統中循環較長時間，并通過VEGF的表達使血管生成和毛細血管擴張，進一步加重面部潮紅等反應[30]。

2.2""小腸細菌過度生長

小腸細菌過度生長（small"intestinal"bacterial"overgrowth，SIBO）是由于小腸內細菌密度過高或種類變化而引起的胃腸道癥狀綜合征，主要表現為腹脹、噯氣、腹痛、腹瀉、便秘等，嚴重者還可出現營養物質吸收不良、維生素失衡[31]。研究通過乳果糖呼氣試驗對受試者SIBO發病率進行檢測，玫瑰痤瘡患者的SIBO發病率較一般患者高，隨后在僅接受利福昔明治療的40例SIBO陽性患者中有31例患者病情明顯緩解，8例患者病情改善[32]。有報道稱根除SIBO對眼部玫瑰痤瘡也有很大益處[33]。利福昔明可用來治療"SIBO，但因吸收性較差對皮膚微生物群的干擾很小，且對全身抗炎作用較小。所以，SIBO被認為是玫瑰痤瘡持續性炎癥的關鍵因素[34]。

SIBO對玫瑰痤瘡的作用機制尚不完全清楚，可能為腸道菌群紊亂導致腸道屏障功能受損，增加患者腸道通透性，使細菌產物、內毒素和促炎細胞因子轉移到血液中，從而引發皮膚炎癥[35-36]。

3""小結

綜上，玫瑰痤瘡的致病機制十分復雜，皮膚微生物與腸道微生物對玫瑰痤瘡的影響不容忽視，針對這些微生物的治療可改善玫瑰痤瘡的癥狀。此外，研究表明肺炎衣原體、鏈球菌等也與玫瑰痤瘡存在聯系[37-38]；但上述研究樣本量較小，還需進一步研究。各微生物對玫瑰痤瘡確切的作用機制、皮膚微生物和腸道微生物之間的相互影響等均需大量研究進一步探討。研究微生物對皮膚微環境的影響可能有助于更好地解釋玫瑰痤瘡的病理生理學機制，并有助于尋找新的治療靶點。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–12–22）

（修回日期：2025–02–25）