二甲雙胍在抗衰老領域中的研究進展

[摘要]"二甲雙胍作為一種被廣泛使用的降糖藥物在抗衰老領域展現出巨大應用潛力。研究表明二甲雙胍可通過多種機制發揮抗衰老作用。在臨床前研究中，二甲雙胍可降低多種衰老相關疾病的發生率和死亡率。本綜述旨在分析和總結二甲雙胍在抗衰老領域的研究進展，為進一步研究提供參考。

[關鍵詞]"二甲雙胍；衰老；臨床研究；分子機制

[中圖分類號]"R977""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.15.028

衰老是指生物體在細胞、組織和器官等多個層面發生的結構和功能退行性變化，最終導致機體功能下降和生命終結[1]。衰老不僅導致生理功能逐漸下降，還伴隨多種慢性疾病的發生。世界衛生組織也因此將衰老定義為一種疾病[2]。探索有效的抗衰老策略、降低與衰老相關疾病的發病率對緩解社會醫療壓力、提升老年群體生活質量至關重要。

自20世紀60年代，二甲雙胍被用于2型糖尿病的治療，因其具有良好的安全性和低廉的成本而備受青睞，現已成為全球糖尿病防控的核心藥物。盡管二甲雙胍已被廣泛應用數十年，但其降低血糖的作用機制仍未被完全闡明?，F普遍認為二甲雙胍主要通過兩種途徑發揮降血糖作用：一是抑制肝臟中葡萄糖的生成；二是提升機體組織對胰島素的敏感度，進而實現血糖水平的降低。此外，人們還發現二甲雙胍具有降低體質量、緩解脂肪肝、降低心血管疾病風險及抗腫瘤等潛在益處。且研究發現二甲雙胍具有延緩衰老的作用[3]。Barzilai等[4]首次倡導用二甲雙胍靶向衰老試驗，旨在評估二甲雙胍能否延緩老年人衰老相關性疾病進程，初步數據和進展表明二甲雙胍可對與衰老相關指標產生積極影響。本文通過回顧分析二甲雙胍在抗衰老領域的研究進展，并對二甲雙胍的抗衰老潛力進行探討，旨在為二甲雙胍的應用提供理論依據和新的思路。

1""二甲雙胍與衰老相關疾病

1.1""心血管疾病

冠心病、高血壓、肺動脈高壓等都是衰老相關心血管疾病，糖尿病也是心血管疾病發病的重要危險因素之一[5]。多項Meta分析結果顯示，二甲雙胍可降低冠狀動脈粥樣硬化患者的全因死亡率和心血管死亡率[6-7]。Sardu等[8]研究發現二甲雙胍通過減少冠狀動脈內皮功能障礙降低冠心病風險。血管平滑肌細胞衰老是多種心血管疾病形成的重要機制[9]。二甲雙胍可改善衰老血管的結構和功能異常，還可通過減少血管平滑肌細胞的衰老相關分泌表型延緩細胞衰老。然而，一項中位隨訪時間長達21年的隊列研究結果顯示，生活方式和二甲雙胍干預均未改善心血管疾病患者的結局[10]。Ferrannini等[11]使用杜拉糖肽聯合或不聯合二甲雙胍治療已確診或具有冠脈疾病高風險的2型糖尿病患者，結果表明接受這2種治療方案患者的最終心血管結局無顯著差異。

1.2""神經退行性疾病

神經退行性疾病按病程長短分為急性和慢性，前者主要為腦缺血性病變，后者包括阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病等。神經退行性疾病的主要特征是蛋白質異常積聚和神經元細胞死亡[12]。一項Meta分析發現二甲雙胍暴露對所有亞型神經退行性疾病的發生率沒有顯著影響，與非二甲雙胍使用者或吡格列酮使用者相比，二甲雙胍單藥治療與帕金森病發生風險增加相關[13]。另一項納入較多人群的Meta分析結果認為，長期使用二甲雙胍與較低的神經退行性疾病風險相關[14]。一項前瞻性觀察性研究結果也支持二甲雙胍減緩老年糖尿病患者認知功能下降的觀點[15]。然而Wu等[16]研究顯示糖尿病患者早期開始使用二甲雙胍與癡呆風險無關。Cho等[17]研究發現長期接受二甲雙胍治療可導致小鼠發生學習和記憶障礙。Weinberg等[18]研究發現二甲雙胍可透過血-腦脊液屏障影響腦脊液中某些蛋白的表達，這些蛋白可能作為認知功能障礙的特定生物標志物。此外，長期使用二甲雙胍可導致維生素B12缺乏癥[19]。維生素B12缺乏在神經系統可表現為認知障礙和周圍神經病變。因此，患者接受二甲雙胍治療期間需定期監測血漿中的維生素B12濃度。

1.3""運動系統疾病

運動系統退變性疾病包括骨關節炎、椎間盤突出、肌肉萎縮和骨質疏松等。其中骨關節炎在運動系統退變性疾病中占比高達50%[20]。糖尿病是骨性關節炎發生發展的重要危險因素。Zou等[21]研究表明關節腔內注射二甲雙胍可延緩骨關節炎小鼠的病情進展。但在AMP活化蛋白激酶（AMP-activated"protein"kinase，AMPK）α1敲除小鼠中并未觀察到二甲雙胍對骨關節炎小鼠的保護作用，表明二甲雙胍對軟骨的保護效應依賴AMPK信號通路[22]。二甲雙胍可抑制軟骨細胞凋亡和滑膜巨噬細胞浸潤預防膝關節炎。研究發現二甲雙胍通過減少超重小鼠脂肪組織分泌瘦素，在膝關節炎中發揮更大的保護作用[23]。另外，二甲雙胍可通過促進成骨細胞活化、抑制破骨細胞活性、改善骨微環境，發揮一定的抗骨質疏松作用[24]。

1.4""腫瘤

根據國家癌癥中心發布的2022年中國惡性腫瘤疾病負擔報告數據顯示全癌種的發病率在0～34歲年齡組相對較低，從37歲左右開始其發病率呈增長趨勢，并在82歲左右到達頂峰，說明腫瘤也屬于衰老相關性疾病[25]。在美國糖尿病患者中，因腫瘤死亡占比16%～20%，其中胰腺癌風險較非糖尿病患者增加近1倍，結直腸癌風險增加20%～30%。研究證實胃腸道腫瘤與糖尿病相關性最強[26]。二甲雙胍可降低腫瘤的發生風險，且患者的預后和生存質量均獲得改善[27]。二甲雙胍抗腫瘤機制較為復雜，可能與多種機制有關。首先，二甲雙胍可抑制腫瘤細胞的生長增殖，加速腫瘤細胞凋亡[28]；其次，二甲雙胍可增強T細胞功能，抑制腫瘤微環境的免疫抑制狀態，阻止腫瘤細胞的程序性死亡[29]。二甲雙胍還可抑制腫瘤血管生成，阻斷血液供應，進而導致腫瘤細胞死亡[30]。

2""二甲雙胍抗衰老的機制探討

2.1""抑制mTOR信號通路

哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian"target"of"rapamycin，mTOR）是一種非典型絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，主要發揮調節細胞代謝的作用，可響應環境信號促進細胞生長。mTOR信號傳導失調與許多衰老相關性疾病有關，如糖尿病、認知功能障礙和惡性腫瘤等[31]。二甲雙胍可通過調節長鏈非編碼RNA"TUG1激活AMPK/mTOR，誘導細胞自噬和延緩動脈粥樣硬化[32]。Liu等[33]通過敲除小鼠BMI-1基因建立骨質疏松癥小鼠模型，與對照組野生小鼠相比，模型小鼠的成骨細胞功能受損、下頜組織細胞衰老和mTOR信號增強，給予小鼠1g/kg二甲雙胍處理后，BMI-1小鼠的下頜骨結構明顯改善，且伴隨AMPK/mTOR信號通路的激活，成骨細胞功能好轉和破骨細胞生成標志物水平下調。

2.2""調節胰島素/胰島素樣生長因子-1信號通路

胰島素/胰島素樣生長因子-1（insulin-like"growth"factor-1，IGF-1）信號通路是第1個被發現的影響衰老過程的營養感知途徑。研究表明高血糖和高胰島素血癥是衰老的重要因素，限制熱量攝入的壽命延長效應與IGF-1水平降低有關[34]。二甲雙胍通過多種機制影響IGF-1水平，不僅可減緩肝臟對脂肪酸的氧化分解，還可增強機體對胰島素的反應，減少腸道對葡萄糖的吸收。在腫瘤治療方面，二甲雙胍通過干預IGF-1信號通路，有效抑制細胞生長和增殖，并促進細胞的程序性死亡[35]。

2.3""延緩端粒縮短

端粒是真核細胞染色體末端的一段DNA-蛋白質復合體，端?？s短可限制細胞的分裂能力。因此，端粒縮短與多種衰老相關性疾病的發生相關。Schneider等[36]進行的一項研究納入472"432名40～69歲受試者，經過長達14年的調查隨訪發現，端粒長度與受試者壽命和健康息息相關，端粒長度最短組受試者的全因死亡率比端粒長度最長組受試者高出76%。Yang等[37]研究發現二甲雙胍可減少衰老T細胞的數量，測定端粒酶的濃度發現對照組端粒酶濃度為0.71ng/ml，而二甲雙胍治療組端粒酶濃度升高至1.33ng/ml；同時，二甲雙胍治療組端粒酶活性相關基因的表達也升高，提示二甲雙胍誘導的端粒酶濃度和端粒酶活性相關基因表達增加可能是其抗衰老作用的原因之一。

2.4""增強自噬和線粒體功能

自噬是細胞借助溶酶體對胞內蛋白及受損細胞器進行降解的過程，是細胞存活、發育和細胞內穩態平衡的調控程序[38]。線粒體自噬是指溶酶體將受損線粒體進行降解，有助于線粒體自我更新，維持線粒體穩態。細胞衰老通常伴隨線粒體自噬的減少，導致衰老和功能失調的線粒體累積，進而導致細胞能量水平降低。二甲雙胍可激活多條信號通路誘導細胞自噬，包括AMPK/mTOR、絲裂原活化蛋白激酶/胞外信號調節激酶信號通路等[39]。研究發現二甲雙胍可修復晚期成肌細胞的自噬通量和線粒體功能，抑制因年齡增長而導致的肌肉損耗[40]。

2.5""抗炎與抗氧化應激

全身慢性炎癥是衰老的特征之一，衰老細胞分泌的細胞因子、趨化因子、蛋白酶等活性分子統稱為衰老相關分泌表型（senescence-associated"secretory"phenotype，SASP）。SASP的分泌可改變機體的慢性低度炎癥狀態，促進小動脈發生粥樣硬化、心力衰竭、肺動脈高壓、腫瘤等進展。此外，SASP還可通過傳遞衰老信號影響鄰近細胞，加速細胞衰老進程[41]。在動物模型及臨床試驗中，研究人員均發現二甲雙胍可減少SASP的分泌[42-43]。

氧自由基亦稱活性氧（reactive"oxygen"species，ROS），是分子失去一定量電子后形成的原子或基團。在生物體內，ROS是自由基的主要存在形式。隨著年齡的增長，自由基代謝能力下降，過量自由基誘發機體氧化反應，最終加速衰老進程[44]。在缺氧再灌注處理后的原代神經元和星形膠質細胞中，二甲雙胍可恢復核轉錄因子紅系2相關因子2的表達，發揮抗氧化作用。此外，二甲雙胍還可減少氧糖剝奪/恢復和吸煙處理后的ROS產生，進一步證明其在抗氧化應激中的作用[45]。

3""小結與展望

二甲雙胍具有顯著的抗衰老和預防衰老相關疾病的作用，在衰老相關臨床應用中展現出良好的前景，但仍有許多未知領域和挑戰需要探索。目前對二甲雙胍抗衰老機制的了解仍不全面，未來研究需更深入地探討其在分子和細胞水平的作用機制。為驗證二甲雙胍在人類中的抗衰老效果，需開展更多的多中心、大樣本臨床試驗。這些試驗應該包含不同年齡、性別和健康人群，以評估二甲雙胍的普遍適用性和個體差異。另外，長期使用二甲雙胍的安全性也是臨床應用的關鍵問題之一?？顾ダ项I域研究涉及生物學、醫學、藥理學、流行病學等多個學科，未來需要強化不同學科之間的合作，共同推進抗衰老藥物的研發和應用。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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