基于“脾腎互贊”理論探討內質網應激在多囊卵巢綜合征中的作用

本文引用：，.基于“脾腎互贊\"理論探討內質網應激在多囊卵巢綜合征中的作用[J].湖南中醫藥大學學報，2025，45（5）：939-944.

[關鍵詞]脾腎互贊；多囊卵巢綜合征；內質網應激；未折疊蛋白質應答；補腎健脾法 [中圖分類號]R271.1 [文獻標志碼]A [文章編號]doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2025.05.023

[Abstract]Polycysticovarysyndrome （PCOS） is a common reproductive endocrine system disease，and its pathogenesis is not completelyclear.Endoplasmicreticulumstress （ERS）isinvovedintheoccurrenceanddevelopmentofPCOSthroughtheunfolded proteinresponsesignalingpathwayhichisoselyelatedtoteathologicalproceessuchasgraulosacellapoptosiseive androgenchroniciflammation，andisulinsistance（I）ERSexhbitsaualoleinprotetingcelsandpromotingpotosis.It sharesmechanisticsimilaritieswiththetheoryof\"splen-kidneymutualpromotion\"inChinesemedicine，whereinspleenand kidneysynergisticallymaintainhebodyhealthunderphysiologicalconditions，yetleadtomutualdamageandcontributetodisease progressionunderpathologicalstates.Splenandkidneydeficiencycanlead to intracelularenvironmentdisorder，andthusinduce ERS，thecontinuousactivationof which furtheraggravatesthemetabolicandreproductivedysfunctionof COS.Basedonthe theoryof\"spleen-kidneymutualpromotion，thispaperexplorestheroleofERSinthepathogenesisofPCOS，inordertofindthe relationshipbetweenthetwoandtoexplorethemechanismbywhichthekidneytonifyingandspleen-strengtheningtherapeutic method alleviates PCOS through regulation ofERS，soas to provide new ideasand methodsforthetreatmentof PCOS.

[Keywords]spleen-kidney mutual promotion； polycysticovary syndrome; endoplasmicreticulum stress；unfoldedprotein response; tonifying kidney and strengthening spleen method

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是一種常見的內分泌代謝紊亂性疾病，其病理特征包括高雄激素血癥、排卵功能障礙及卵巢多囊樣改變等。該疾病可導致胰島素抵抗（insulin re-sistance，IR）糖代謝異常、脂代謝紊亂，并增加2型糖尿病及心血管疾病的發生風險。基于PCOS的異質性，對其潛在機制進行深人研究并確立新穎有效的治療方法非常重要2]。

內質網應激（endoplasmic reticulum stress，ERS）是一種細胞應激反應，特征為內質網的過度收縮3]。研究表明，ERS途徑在PCOS小鼠模型和人體中都被激活，通過影響顆粒細胞，導致PCOS的產生。中醫學認為，PCOS與脾腎關系密切相關，治療當重視脾腎兩臟。脾腎分別為人體的后天之本和先天之本。腎為元氣之根，與女子經帶胎產息息相關，腎精化生腎氣可以激發脾陽運化之功。脾為氣血生化之源，可以運化水谷精微輸達于腎，充養腎中先天之精。基于“脾腎互贊\"理論，先后天相滋，保證腎主生殖、脾主運化等功能正常運行。脾腎虧虛影響氣血運行和卵子的生長發育，導致PCOS的發生發展。ERS在細胞穩態調控中呈現雙向調節機制，該生物學特性與中醫理論“脾腎互贊\"具有相通性[6-]。生理狀態下，脾腎協同調控機體穩態，類似于ERS維持細胞內環境穩定；病理狀態下，脾腎兩臟相互累及形成“先后天互損\"的病機演變，恰與ERS從適應性保護向病理性凋亡轉化的動態過程對應，且脾、腎功能失常及“脾腎互贊\"失用所產生的病理因素也會引起ERS的發生[8-9]。以“脾腎互贊\"理論為切入點，對ERS與PCOS的發生發展關系進行探討，并依據“脾腎互贊\"理論論述運用補腎健脾法改善ERS，同時可以改善PCOS患者月經紊亂、IR和排卵功能障礙等臨床表現，以期為PCOS的治療提供新的角度。

1“脾腎互贊\"理論來源及內涵

《素問·五臟生成篇》中“腎之合骨也，其榮發也，其主脾也”，《素問·玉機真藏論篇》中“弗治，則脾傳之腎曰疝疲”，《難經·五十三難》中“假令心病傳肺，肺傳肝，肝傳脾，脾傳腎，腎傳心，一臟不再傷，故言七傳者死也”，均闡述了脾腎之間生理、病理及傳變的關聯。李東垣在《脾胃論·陰陽壽夭論》中提出“地氣者，人之脾胃也，脾主五臟之氣，腎主五臟之精，皆上奉于天。二者俱主生化，以奉升浮，是知春生夏長，皆從胃中出也”，說明脾運化的水谷精微，一方面構成了腎藏精所需的物質基礎，使腎精充盈；另一方面，通過氣血的化生，為腎提供營養物質，維系腎臟功能的正常運行。張介賓在《景岳全書·雜證謨·論脾胃》中記載：“蓋人之始生，本乎精血之原；人之既生，由乎水谷之養。非精血無以充形體之基；非水谷無以成形體之壯。精血之司在命門，水谷之司在脾胃。故命門得先天之氣，脾胃得后天之氣也。是以水谷之海，本賴先天為之主，而精血之海，又必賴后天為之資。\"說明脾與腎之間存在相互滋養與協同作用的關系，為“脾腎互贊\"理論奠定基礎。“脾腎互贊\"理論來源于李中梓提出脾腎具有“相贊之功能\"。對于兩者的關系在《醫宗必讀·腎為先天本脾為后天本論》中載：“脾、腎者，水為萬物之元，土為萬物之母，二臟安和，一身皆治，百病不生。夫脾具土德。脾安則土為金母，金實水源，且土不凌水，水安其位，故脾安則腎愈安也。腎兼水火，腎安則水不挾肝上犯而凌土濕，火能益土運行而化精微，故腎安則脾愈安也…二臟有相贊之功能。”

經過歷代醫家的研究與探索，“脾腎互贊\"理論體系逐步形成并完善，“互贊”中“互\"意為相互，而“贊\"意為輔佐協同[]。“脾腎互贊\"是指脾腎之間在生理上能相輔相成、相互滋養、彼此促進，在病理上能相互影響，一方受損，則另一方必受累，互為因果的關系以及在治療時見一臟病變則二臟同調的脾腎相求、相并互茂的關系[1I-12]。在傳統五行理論中，脾屬土，腎屬水，脾土能克腎水，腎水又能侮脾土。而“脾腎互贊\"強調的是脾腎之間的協同作用，即脾為后天之本，腎為先天之本，二者相互資生、相互促進，體現了中醫整體觀念和辨證論治的特色。

2“脾腎互贊\"理論與PCOS病機的相關性

中醫學認為，PCOS的核心病位在腎、肝、脾三臟，其功能失調是致病的關鍵，進而引發痰濕、淤血等病理產物生成，擾亂“腎-天癸-沖任-胞宮\"生殖軸平衡[13]，臨床表現為月經紊亂、肥胖、排卵功能異常等。腎藏精是構成胚胎的原始物質，亦是維持人體生殖功能的根本，腎氣充盛、腎精充足則天癸至，沖脈得盛，任脈得通，促使月經規律來潮。脾為氣血生化之源，作為氣機升降之樞紐協調人體氣機運行，同時滋養并培育先天之元氣，是維持各臟腑功能運行的根本動力，而脾為后天之本，在調節經血過程中也發揮關鍵作用4。若脾腎功能障礙則會導致月經紊亂，經期不調。臨床上，肥胖型PCOS較為多見。《石室秘錄·痰病》記載：“肥人多痰，乃氣虛也，虛則氣不能營運，故痰生之。\"腎為生痰之本，脾為貯痰之器。

《丹溪心法·子嗣》云：“肥盛婦人，稟受甚厚，恣于酒食之人，經水不調，不能成胎，謂之軀脂滿溢，閉塞子宮。\"脾腎虧虛可影響水液運行，導致痰濁內生、痰濕壅滯，人體代謝異常，出現肥胖及糖脂代謝紊亂等臨床表現。痰濁積聚日久則氣血運行不暢、遲滯致瘀，若阻滯于沖任二脈，沖任損傷，制約無力，則經血非時而下；痰瘀壅塞胞宮，導致胞宮血海阻塞，難以按時蓄溢，則出現月經后期、閉經。清代醫家汪昂提出：“肥人痰多而經阻，氣不運也。\"氣血不和則出現癡血凝滯，故必去其癖而經始調[15]。腎之陰陽在卵子生長發育成熟過程中具有重要作用，若腎精不足則卵子缺乏營養而難以發育成熟，若腎陽虛則無力排出卵子；脾為后天之本，若后天之精不足無法滋養先天導致腎精虧虛，故排卵障礙與脾腎都關系密切。PCOS的發生與“脾腎互贊\"理論息息相關，脾腎之間某一臟出現病變時，可影響另一臟，導致機體紊亂、產生病理產物，最終發展為PCOS。

3內質網應激與PCOS的相關性

內質網（endoplasmicreticulum，ER）主要負責細胞內蛋白質合成、翻譯后修飾、折疊和轉運，以及調節脂質、類固醇代謝和 Ca²⁺ 穩態，具有極強的內穩態體系。當缺氧、營養素缺乏和低pH值的腫瘤微環境等因素激活細胞內的信號傳導路徑時，可導致ER中錯誤折疊或未折疊蛋白質異常蓄積，誘發未折疊蛋白質應答（unfolded protein response，UPR），進而觸發 ERS^[17-18] 。ERS核心調控機制由UPR信號通路介導，其核心通路包括肌醇需求酶1（inositol-requiringenzyme1，IRE1）蛋白激酶R樣內質網激酶（protein kinaser-like endoplasmic reticulum kinase，PERK）、激活轉錄因子 6（activating transcription fac-tor6，ATF6）3條信號通路[9]。ERS具有雙重性，一方面低水平條件下可以抑制細胞凋亡，協助細胞適應不良環境，恢復ER穩態；另一方面ERS持續存在且強度超過細胞的代償能力時，過度激活的UPR信號通路會導致細胞凋亡[20-2I]。ERS在PCOS的發病中具有重要作用，可能會提高顆粒細胞凋亡率，影響糖脂質代謝，導致性激素水平紊亂和 IR^[22-23] 。ERS可通過激活UPR相關信號通路，引發炎性反應及細胞凋亡等，促進PCOS的發生與發展。以下對ERS在PCOS中的作用機制進行小結。

3.1卵巢顆粒細胞凋亡

ERS通過UPR調控卵巢顆粒細胞存活與凋亡，從而干擾卵泡發育[24]。在PCOS患者的顆粒細胞中，

ERS相關因子葡萄糖調節蛋白78（glucoseregulatedprotein78，GRP78）剪接型X盒結合蛋白1（splicedX-boxbindingprotein1，XBPls）和C/EBP同源蛋白（C/EBP homologous protein，CHOP）的表達明顯高于正常女性[25]，說明在PCOS患者顆粒細胞中的ERS處于顯著激活狀態，是導致卵巢顆粒細胞代謝受損的原因之一，可能影響卵泡形成、卵子成熟以及胚胎發育。

3.2 雄激素過多

PCOS患者雄激素水平升高，可誘導ERS過度激活，使腫瘤壞死因子 -α （tumor necrosis factor- ??αα?αα?αα TNF- σ?α?α?α?α ）、白細胞介素（interleukin， _{IL）-1，IL-6} 等促炎因子表達升高，并對卵泡發育產生影響，降低卵巢功能和生育能力[26-27]。研究顯示，在高雄激素誘導的PCOS大鼠模型中，卵巢組織及顆粒細胞內ERS相關基因及蛋白的表達水平均顯著升高[28]

3.3 慢性炎癥反應

慢性炎癥反應是PCOS的關鍵風險因素，然而在臨床實踐中常未得到充分關注。PCOS患者外周血液循環中炎癥相關細胞因子水平升高，提示炎癥反應在PCOS的病理過程中扮演重要角色[2。在慢性低度炎性反應狀態下，ERS導致細胞凋亡可能會增加多種疾病的發生風險[30-31]。

3.4 胰島素抵抗

ERS能調節糖代謝，通過影響胰島素信號通路，使胰島素受體激活傳導障礙，形成 IR^[32-33] 。此外，ERS能通過影響脂質代謝，如促進脂生成、抑制脂肪分解，導致脂肪細胞功能障礙和 IR^[34] 。研究發現，ERS增強時胰島素的運輸和分泌途徑受損，且PCOS小鼠雄激素過多可激活ERS，導致 β 細胞功能障礙和高胰島素血癥[5]

綜上，在PCOS患者中，ERS的激活與顆粒細胞凋亡、雄激素過多、炎性反應和IR密切相關。研究發現，抑制ERS相關IRE1α/XBP1通路并激活磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信號通路，抑制卵巢顆粒細胞凋亡，緩解ERS，改善卵巢微環境[36-37]

4ERS與\"脾腎互贊\"的相關性

腎藏精，脾為氣血生化之源可生成精微物質濡養全身，腎主水、脾主運化可平衡水液代謝。現代研究發現，中醫理論中“脾主運化”所闡述的將水谷轉為精微物質并轉輸至全身的生理功能與ER在細胞中參與蛋白質合成、脂質代謝、鈣離子儲存及細胞內運輸等功能高度相似[38。隨著慢性腎臟疾病的病程遷延，痰濕、濁毒及瘀血等病理產物蓄積，導致腎絡受損、腎氣虧虛。同時，機體炎性反應持續激活，釋放多種促炎性細胞因子，加重腎臟組織損傷，并通過激活腎間質成纖維細胞，誘導細胞外基質過度沉積，導致腎纖維化的發生與發展，嚴重影響腎臟代謝廢物排泄、維持體液及酸堿平衡、調節內分泌等功能[39]。中醫對于津液、血及精微物質的論述，與現代醫學對于微觀層面的氨基酸、葡萄糖等小分子物質，呈現高度的契合性4。脾腎功能失調導致氣血生化不足，內環境穩態失調，水液代謝紊亂，造成水濕內停、痰飲內生等病理變化，痰瘀膠結難愈易引發低度炎癥，痰濕壅盛易引起水液代謝異常、脂代謝異常、炎性反應、代謝異常、免疫調節異常等[41-42]，影響細胞代謝和蛋白質合成等功能，從而引發ERS。

從分子機制上看，ERS是一種在真核細胞中存在的防御機制，具有保護細胞和促使細胞凋亡的雙重作用。從整體觀念上看，“脾腎互贊”是指脾腎在生理上相資相生、病理上互相影響所具有的雙向關系，既可以維持機體健康也可以導致疾病發生。二者都通過自身因素的轉變對機體產生雙向作用。《養生四要·卻疾》中云：“腎為元氣之根，脾胃為谷氣之主，二者當相交養也。\"脾的運化功能依賴腎陽的溫煦，而腎的精氣依賴脾的后天滋養來補充，二者共同維持機體的生理平衡。當機體處于健康狀態，腎精充足，脾運正常，可維持人體內分泌、代謝系統及細胞內環境相對穩定[43]。正如ERS處于低水平的生理調節狀態，可以通過啟動GRP78/PERK通路促進錯誤蛋白修復、ERS相關降解途徑降解錯誤折疊的蛋白質以及細胞自噬等途徑清除受損細胞器，維持細胞內環境穩定，發揮其對細胞的保護作用[44-45]。腎之稟賦不足，脾之運化失職，均會導致 PCOS^[46] 。在病理條件下，脾腎兩者中一方受損也會影響到另一方，故腎精虧虛，也會脾氣虛弱，而脾運失司也會影響腎的生理功能，二者相互影響導致機體損傷。若ERS持續時間過長或強度過大，可導致細胞調亡，并引發多種疾病的發生發展[47]。中醫強調脾腎之間的整體協調，而ERS則反映了細胞內不同機制之間的相互作用，體現了生命系統整體調控與動態平衡的規律。

調節ERS對于PCOS的治療具有重要作用。ERS的雙重作用與中醫學“脾腎互贊”中脾和腎在生理協調及病理影響相似，且脾腎虧虛、先后天失養也可誘發病理因素的產生，引起ERS的發生，致使機體功能紊亂。《重訂靈蘭要覽·卷上》中王肯堂指出：

“土全賴水為用也。\"故王宇泰《醫述·卷七·雜證匯參》中提及：“補脾必先補腎。至于腎精不足，則又須補之以味，故古人又謂補腎不若補脾。二言各有妙理，不可偏廢也。\"腎所藏之精能充養脾土，而脾陽健運也能助腎陽溫化，故運用補腎健脾法不僅可以改善脾腎功能，也可以減輕ERS以達到治療PCOS的目的。

5基于“脾腎互贊\"理論運用補腎健脾法治療 PCOS

中醫學認為，PCOS的發病與多種因素相關并在其長期作用下形成本虛標實之證，責之于人體先后天之本，《素問·六節藏象論篇》中提及“腎者，主蟄，封藏之本，精之處也”，《傅青主女科·調經》曰“經水出諸腎”，李東垣提出“治脾以安五臟\"的學術思想，《婦人規》云“經候不調，病皆在腎經”，《景岳全書·婦人規·腎虛經亂》指出“調經之要，貴在補脾胃以資血之源，養腎氣以安血之室”，故PCOS治療核心在于脾腎安和、補腎健脾、脾腎互贊[48-50]。臨床研究發現，益腎方聯合蒼附導痰湯加減治療腎虛痰濕型PCOS患者可以調節月經周期，減少竇卵泡數量5。運用健脾益腎化濁方治療脾腎陽虛證PCOS患者可以恢復性激素水平，改善臨床癥狀，且總有效率高達96.36%^[52] 。馮曉玲等[53發現，補腎健脾法能有效改善PCOS患者先兆流產、慢性炎癥狀態及IR等，促進胚胎發育，提高妊娠率。肝豆補腎湯可通過影響PERK通路與ERS抑制鐵死亡，減輕小鼠卵巢損傷54。補腎養精湯可能通過抑制ERS，提高卵母細胞的數量和功能5。研究發現，補腎法不僅可以通過降低子宮內膜GRP78表達以改善ERS狀態，還可以激活調節蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）信號通路抑制GRP78表達，促進子宮內膜血管生成，提高子宮內膜容受能力[56-57]。PAN等[58研究發現，補腎解郁調沖方可能通過調節PERK/活化轉錄因子4/CHOP信號通路緩解ERS，抑制顆粒細胞凋亡。XU等研究發現，補腎化痰顆粒與坤靈丸分別通過線粒體途徑及ERS途徑降低PCOS顆粒細胞凋亡。健脾消渴方可下調PERK/真核啟動因子 2α/ CHOP通路，通過改善ERS減少胰島 β 細胞的凋亡[]。研究發現，蒼附導痰湯影響Toll樣受體4/核因子kB信號通路，減少TNF- σ?α∝ 等炎癥因子釋放，恢復PCOS大鼠性激素水平，減輕炎性反應及 IR^[61]

綜上，運用補腎健脾法可調控ERS相關信號通路，緩解ERS以改善PCOS相關臨床癥狀，且具有良好的療效。ERS作為探究補腎健脾法治療PCOS作用機制的關鍵靶點，是挖掘“脾腎互贊\"理論在PCOS發生發展中的重要切入點，值得進一步探究。

6總結與展望

PCOS作為青春期和育齡期婦女常見的異質性疾病，其病因、病機復雜，且并發癥眾多，嚴重影響女性健康，并且現有的診療手段及技術仍有待提高。多數醫家認為，PCOS的發生與先、后天之本密切相關，在臨床治療中多從脾腎方面論治且療效明顯。現運用中醫藥治療臨床中生殖相關激素水平得到改善，有助于促進卵泡發育及排卵，值得臨床推廣及應用。未來需進一步深人探究“脾腎互贊\"理論與ERS之間的關聯，以期為PCOS的中醫治療提供新思路，為臨床實踐提供更為可靠的依據，以期為PCOS治療開辟新的途徑。

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（本文編輯 田夢妍）