基于線粒體質量控制失衡探討從“玄府-氣液”論治膝骨關節炎

本文引用：，．基于線粒體質量控制失衡探討從“玄府-氣液\"論治膝骨關節炎[J].湖南中醫藥大學學報，2025，45（5）：950-955.

關鍵詞]膝骨關節炎；線粒體質量控制；玄府-氣液;慢性骨關節病；理論探討 [中圖分類號]R274.9 [文獻標志碼]A [文章編號]doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2025.05.025

[Abstract]KneeOsteoarthritis （KOA）isaprevalentchronic jointdisorder，thepathogenesisof which iscloselyasociated withmitochondrialdysfunctionandtheimbalanceof\"mysteriousmansion（thegatewaysofqiascending，descending，exitingand enteringinthebody）qiandfluids\"inChineseMedicine.Thisstudyintegratesthemechanismofmitochondrialqualitycontrolwith the TCMtheoryof \"mysterious mansion-qiandfluids\"to proposeanoveltherapeuticappoach forKOA.Threecore TCMtreatment methodsare introduced：using pungent-dispersingmedicines toopen mysteriousmansion，eliminatingdampnessandunblocking collateralstosmothmysteriousmansion，andeploingtoifyingmethodtohancemysteriousmansionsfunction.Byrgulating theopeningandclosingoftheXuanFu，itpromotestheoperationofQi，bloodandbodyfluids，andthusimprovesmitocondrial function.Inthispaper，fromtheperspectiveofmitochondrialqualitycontrolimbalance，theintrinsicconnectionbetween mitochondrialfunctionandthetheoryof\"mysteriousmansion-qiandfluidsisexploredindepth，soastoprovideamoresolid theoretical basis for the prevention and treatment of KOA.

[Keywords]kneeosteoarthritis；mitochondrialqualitycontrol；mysteriousmansion-qiandfluids；chronicosteoarticulai disease; theoretical discussion

膝骨關節炎（knee osteoarthritis，KOA）是一種漸進發生的慢性骨關節病，以退行性軟骨病變和繼發性骨質增生為特征，臨床常表現為膝關節疼痛、僵硬、功能障礙I。流行病學顯示，我國KOA的總體患病率為 8.1% ，其中40歲以上人群患病率上升至17.0% ，且呈現顯著的年齡依賴性增長趨勢。該病致殘率高達 53% ，嚴重影響患者生存質量，因此，構建有效的KOA防治體系成為骨關節疾病領域的重大挑戰。近年來，隨著對KOA疾病的深入研究，越來越多的證據表明-4，軟骨細胞線粒體失衡引起的線粒體生物異常、動力學失衡、自噬功能受損等問題與KOA的發生關系密切，線粒體質量控制（mitochon-drialqualitycontrol，MQC）靶向治療KOA廣受關注，其作用機制與維持軟骨細胞穩態和動力學平衡有關5。中醫藥在治療KOA方面展現出顯著優勢，其中，玄府理論作為中醫經典理論之一，可為中醫藥治療KOA提供指導。本文基于線粒體功能障礙在KOA發病機制中的核心作用，并以此為出發點，進一步闡釋“玄府-氣液\"理論對KOA中醫病機的見解，以及相應的治療策略和藥物選擇，旨在深化玄府理論在治療KOA方面的現代科學內涵，為KOA患者帶來最優化的治療方案。

1從“玄府-氣液\"探討KOA病機

1.1“玄府-氣液\"的概念及關系

“玄府”一詞在《素問·水熱穴論篇》中首次被提及，《素問·調經論篇》進一步闡述了玄府的作用：“上焦不通利，則皮膚致密，媵理閉塞，玄府不通。\"這一論述揭示了玄府在維持人體生理功能中的重要性。隨著中醫學理論的發展，玄府理論歷經各代醫家的闡釋與拓展，特別是在金元時期，玄府理論得到了進一步補充。劉完素在《素問玄機原病式·六氣為病》云：“然玄府者…乃氣出入升降之道路門戶也。”此言明確界定了玄府是機體氣機升降之樞紐，進而闡發“玄府氣液理論”，并在該書中謂“玄府\"乃人體“榮衛、精神、血氣及津液出入流行之紋理”，“氣液”則代表機體中具有溫煦滋養、流動、濡潤周身之精微物質，包括氣血、營衛、津液等。玄府氣機通暢是維持氣液“周行濡養\"功能的前提條件，其開闔有序直接關系機體生理穩態。劉完素通過“氣液\"概念全面概括了機體內具備陰陽屬性的物質運動，該定義不僅涵蓋機體物質-能量代謝的雙重維度，更通過“氣液和調\"機制體現了陰陽動態平衡的核心理念。

近年來，現代學者對“玄府-氣液\"理論的探索逐漸傾向于從微觀層面展開比對性研究。鄭國慶8提出玄府氣液理論與離子通道的四大功能特征（微觀結構、普遍分布、通道開闔、信息交流）高度契合。進一步研究發現，玄府調節氣液的功能機制與細胞外液流動及細胞間通訊存在功能同源性，為傳統理論提供了分子生物學層面的解釋路徑。現今，四川川南地域延襲劉河間玄府學說學術思想，形成玄府學術流派，論病以玄府為基，臨證以通為要，古法新用，運用廣泛，形成獨具特色的玄府通開理論，為深入剖析骨與關節病的研究奠定了堅實基礎[]

1.2基于\"玄府-氣液\"對KOA的病機認識

KOA屬于中醫學“膝痹”的范疇，痹者，閉塞不通也，《葉選醫衡·痹證析微論》曰：“痹者閉阻血脈。\"邪氣痹阻膝關節而發為膝痹，玄府作為人體各組織間的微小結構，不僅是人體氣血津液、神機通行的門戶，還是病邪易侵犯的場所，正所謂“邪之所湊，其氣必虛”，若受風寒濕等邪氣侵襲，必導致玄府開闔失司，邪氣郁閉，氣機升降出入受遏。《類證治裁·痛風歷節風論治》言：“久而不痊，必有濕痰敗血瘀滯經絡…初因寒濕風郁痹陰分，久則化熱攻痛。\"劉完素對玄府進行了細分，認為玄府廣泛存在，骨亦有“骨玄府”。現代學者據此深入研究，發現不僅僅有“骨玄府”，還有“腦玄府、腎玄府\"等[l-13]其中骨玄府與KOA關系密切，現代研究從微觀視角揭示，玄府可類比于細胞間隙連接、離子通道及線粒體膜孔道等生物活性界面，通過動態開闔調節局部微環境的物質交換與信號傳導[14]。骨玄府并非特指解剖學中的骨腔隙結構，而是強調骨骼系統中微觀孔道系統的功能特性—通過調節骨細胞間液流動、鈣磷代謝及線粒體能量供應，維持骨骼穩態[15]。骨玄府實質為骨組織內調控細胞代謝與修復的微觀功能單元，其開闔狀態直接影響骨細胞線粒體活性及基質合成能力。若外邪侵襲或氣血虧虛導致玄府郁閉，則氣液輸布受阻，骨細胞微環境失衡，線粒體能量代謝障礙，最終引發軟骨退變、骨贅增生等病理改變[16-17]，正如楊上善《黃帝內經太素·卷第二》言：“骨節相屬之處無液，則屈伸不利。\"說明當玄府閉塞時，氣血津液不行，易發生骨關節疾患，應保持“玄府-氣液\"宣通的狀態。

從“玄府-氣液\"的角度認識KOA[，玄府閉塞為基本病機，隨病機演變玄府發生不同變化，在KOA病情發展早期，多因風、寒、濕、熱等邪氣乘虛痹阻膝部而發病，致骨玄府郁滯，壅結不通而作痛，關節活動度尚可。中期，邪氣痹阻日久，氣血津液運行障礙，有形實邪漸成，骨玄府失榮，膝部筋骨肉不得濡養而不榮則痛，關節活動障礙。中后期，邪氣痹著日久合筋骨失養，瘀濕痰濁形成，骨玄府結構逐漸破壞，疼痛與活動障礙、關節畸形、腫大并見。《素問玄機原病式·六氣為病》云：“故諸所運用，時習之則氣血通利故劣弱也。\"強調玄府病多因閉塞而致，或虛或實，氣血精神不充而萎塞滯弱，痰濕瘀濁郁結而壅塞，二者常相兼致病，臨床KOA好發人群多為中老年人，該年齡段患者多伴氣血虧虛、肝腎不足，遇邪氣常受感而發，玄府呈不榮合壅滯的狀態。

2線粒體功能障礙參與KOA的發生發展

線粒體作為細胞內的一種細胞器，主要負責細胞內的能量轉換和供應，參與人體許多生物過程，MQC是維持線粒體穩態和功能的重要機制，其中MQC對KOA主要以線粒體調控異常有關，如線粒體生物生成失衡、動力學異常、氧化應激等均為影響KOA發生發展的重要生物過程[1]

線粒體生物發生主要對軟骨細胞中基質金屬蛋白酶-13（matrix metalloproteinases，MMP-13）和凋亡標志物的表達水平產生影響，在正常生物過程中，線粒體DNA的復制與轉錄受到上游調控網絡的嚴格調控，其中腺苷單磷酸激活蛋白激酶（adenosinemonophosphate-activated protein kinase，AMPK）與沉默信息調節因子（sirtuins，SIRTs）通過協同作用參與該調控過程，而過氧化物酶體增殖物激活受體γ 共激活因子 -1α （peroxisome proliferator activatedreceptor- ?γ co-activator- ? ， PGC-1α ）作為線粒體生物發生過程的核心，二者從不同程度調控PGC-1α，從而對軟骨造成影響[20]。LI等[2研究發現，運用8-甲氧補骨脂素處理大鼠軟骨細胞，能夠有效改善大鼠模型的疼痛閾值，減少軟骨細胞的損傷和凋亡，這可能與8-甲氧補骨脂素促進軟骨細胞的AMPKα磷酸化，增強SIRT1的表達，促進線粒體的生物生成有關。CHEN等[22深入探究AMPK-SIRT3正反饋回路與軟骨細胞之間的相關性，結果表明，AMPK與脫乙酰酶（sirtuin3，SIRT3）之間存在相互調節的關系，在軟骨細胞中，兩者的表達水平和活性狀態呈現出高度一致性，潛在地揭示了AMPK-SIRT3通路可能通過調控軟骨細胞的MQC機制，進而參與KOA的病理生理過程，可能為后續關于KOA病理機制和治療的研究提供新的思路和潛在靶點。PILLAI等[23研究發現，SIRT3通過靶向細胞色素C氧化酶亞基4I2來維持翻譯后水平的線粒體穩態，從而防止KOA進展。

線粒體動力學主要是通過線粒體融合和裂變實現細胞生物學過程。線粒體裂變基于蛋白質相互作用產生新的線粒體結構，促進細胞凋亡。線粒體融合則通過線粒體融合蛋白1/2（mitofusin1/2，Mfn1/2）和視神經萎縮蛋白1等蛋白來實現，以滿足必要的能量需求[24。在KOA軟骨細胞中，線粒體分裂的異常增強會誘發線粒體DNA的突變，這一突變進而嚴重干擾細胞內蛋白質的合成以及線粒體的正常功能，如線粒體膜電位的降低、呼吸鏈酶復合物的活性改變等，這些異常可能使ATP合成減少，進而影響軟骨細胞的代謝和修復能力，共同導致線粒體穩態與細胞內穩態的雙重失衡，從而加速KOA的發生與病情進展[25。此外，線粒體融合失衡也會對KOA造成影響，線粒體融合促進了軟骨祖細胞/干細胞的軟骨發生分化，Mfn2過表達顯著增加軟骨細胞特異性基因表達，并通過Notch2信號通路逆轉KOA[2

MQC失衡通過線粒體生物生成失衡、動力學異常機制參與KOA的病理進程，在軟骨退變與疾病進展中扮演重要角色。

3“玄府-線粒體\"協同調控機制在KOA中的作用

3.1“玄府-線粒體\"功能的中西醫認識

玄府為一身氣液升降出入之樞紐，現代學者更傾向于將其理解為人體的一種“功能狀態”，這與傳統的解剖組織功能無直接關聯2。玄府因其至微至小的孔隙結構，既是氣液運行的通道，也是氣液貯存的場所[28]。玄府通過調節“氣液-氣血-神機”，在與三焦、滕理的協同作用下，保障臟腑生理功能及氣液循環穩態2。線粒體作為機體能量代謝的主要場所，通過氧化磷酸化生成主要能量載體三磷酸腺苷（adenosinetriphosphate，ATP），其不僅直接參與氨基酸、脂類等生物分子的合成，同時為細胞內外物質交換及信息傳遞提供必需能量。玄府作為中醫理論中“氣液-神機\"調控的微觀門戶，其功能本質可概括為細胞-組織層面的物質-能量-信息交換樞紐，與線粒體作為細胞內能量代謝核心的定位具有功能互補性3。二者的關聯性并非簡單類比，而是通過生物學機制形成協同調控網絡。

3.2“玄府-線粒體\"雙向調控機制

3.2.1玄府開闔調控線粒體微環境穩態玄府通過動態調控細胞間隙的流動性3（包括細胞外基質成分、離子濃度梯度及細胞因子擴散），參與線粒體微環境穩態的維持，其作用機制主要體現在鈣信號耦合與活性氧（reactiveoxygen species，ROS）代謝調節兩大核心環節[32。在鈣信號調控方面，玄府開闔狀態通過調節胞外鈣內流效率，影響線粒體鈣單向轉運體介導的鈣離子攝取，進而調控三羧酸循環限速酶（如丙酮酸脫氫酶）活性，最終決定ATP的合成效率；當玄府閉塞引發鈣振蕩紊亂時，線粒體膜電位顯著下降，導致線粒體通透性轉換孔異常開放，加速軟骨細胞凋亡[33]。在ROS代謝方面，生理狀態下玄府通暢可確保超氧化物歧化酶、谷胱甘肽等抗氧化分子高效遞送至線粒體，維持ROS生成與清除的動態平衡；而玄府郁閉時，抗氧化物質轉運受阻，線粒體電子傳遞鏈復合體I、Ⅲ處電子泄漏增加，過量ROS通過核因子 κB 信號通路促進NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3炎性小體組裝，進而上調MMPs表達，最終加劇軟骨基質降解[34]。因此，玄府開闔狀態可能通過鈣-ROS交互作用網絡，深度調控線粒體能量代謝與氧化應激水平，成為影響KOA病理進程的關鍵調控節點。

3.2.2線粒體動力學反饋調節玄府功能線粒體通過融合-裂變的動態平衡調控細胞能量代謝狀態，其代謝產物（如ATP與 α? -酮戊二酸）可反向調控玄府功能，形成雙向反饋機制：在“線粒體-玄府\"能量代謝軸中，ATP作為核心能量載體，通過激活肌球蛋白輕鏈激酶介導的細胞骨架重構，驅動玄府開闔的耗能過程，而線粒體功能障礙導致的ATP匱乏可直接引發玄府開闔失能，形成“能量衰竭-玄府閉塞\"的惡性循環[35。同時，線粒體三羧酸循環生成的∝- 酮戊二酸可通過抑制組蛋白去乙酰化酶，上調連接蛋白的表達水平，增強細胞間連接通道的通透性，這一機制與玄府“通利氣液”的功能特性高度契合，表明線粒體代謝中間產物可通過表觀遺傳調控參與玄府開闔的動態調節[3。綜上表明，線粒體動力學不僅通過能量供應維持玄府功能，還可能通過代謝物介導的信號傳導調控玄府的通透性，從而構建“能量-代謝-結構\"三位一體的雙向調控網絡。

3.3“玄府-線粒體\"軸功能紊亂與中醫藥干預策略

《景岳全書·脅痛》中有云：“凡人之氣血尤源泉也…虛則無有不滯者。\"玄府開闔失司，氣血津液輸布失常，筋骨失于濡潤，久則發為骨痹，這與線粒體功能障礙貫穿于KOA的全過程相似。研究表明[3]，線粒體功能失常在KOA的病理進程中扮演核心角色，涵蓋氧化應激反應加劇、軟骨細胞程序性凋亡、軟骨基質異常鈣化、細胞自噬過程的失衡、合成代謝功能的嚴重受損，以及由細胞因子介導的炎癥反應顯著增強等多個關鍵環節。中醫藥可以通過改善MQC干預KOA，如中藥膝痹寧ⅡI通過促進PTEN誘導激酶1（PTEN-induced putative kinase 1， PINK1）/帕金蛋白（Parkin）信號通路的表達，提高軟骨細胞的線粒體自噬水平，延緩軟骨組織的退化，減緩KOA進展[7]蒼術素通過激活PINK1/Parkin信號通路，促進線粒體自噬，減少膝關節軟骨細胞中因線粒體功能障礙而引發的凋亡現象，進而改善KOA軟骨退變[38]玄府作為氣液流通之所，其通暢性是維持線粒體正常功能和筋骨得養的基礎，玄府的有序開闔能夠保證機體氣液的動態平衡，使得氣機宣暢、營衛調和、血液布達、津液滲灌。

4基于“玄府-氣液\"論治KOA

4.1 辛散開玄

辛散開玄法適用于玄府郁閉的各個階段，早期外邪初人，運用辛散法旨在迅速發散邪氣，令其外達；中期玄府郁閉，痰飲瘀血積聚，運用辛散法旨在助其散水濕、行血氣；后期玄府滯澀日久，氣血耗傷，當以補益為則，兼以辛散法，使補而不滯，補中有散，發中有收。葉天士以《素問·藏氣法時論篇》中“肝苦急肝欲散酸泄之\"為指導原則，提出治肝三法（甘緩法、辛散法、酸瀉法），以順肝之特性。辛散開玄府之法，實乃廣義汗法之范疇，其效用廣泛，既能啟皮膚滕理之細微玄府，又可通達五臟六腑之幽深玄府。此法透達表里，疏通內外，走竄而不固守一地，使周身氣液得以暢通。于外邪初犯之時，辛散開玄府之法可解肌表玄府之閉塞，令邪隨汗出而解。而于內傷雜病纏綿日久，沉寒痼冷閉郁于內，氣血津液凝滯不通之證，此法亦能發揮其發散透達之力，使體內病邪得以外達，氣血重歸調和之境。故辛散開玄府之法，既可調和內外，又可通達氣血。

在KOA的治療中，辛散開玄府之法可以選用味薄氣輕，藥性輕靈，升浮發散等藥物，如麻黃、羌活、細辛、生姜等，以辛散之性開玄府滯閉之機。相關研究表明3，姜科、天南星科提取物姜黃素能夠維持線粒體結構的穩定以防止細胞凋亡；同時，姜黃素能夠激活Janus激酶2/信號轉導與轉錄激活子3（theJanus kinase/signal transducer and activator of tran-ions，JAK2/STAT3）這一關鍵信號傳導路徑，從而大幅度提升軟骨細胞內線粒體的抗氧化應激效能，這一作用機制對于有效緩解關節軟骨的退行性病變具有明顯效果。ZHU等4發現，藁本內酯能通過降低氧化應激標志物水平而改善線粒體功能。由此可見，辛散開玄法通過維持線粒體穩態與提高線粒體抗氧化應激效能，參與KOA治療全過程。

4.2 祛濕通絡暢玄

玄府理論強調“貴開忌闔、以通為順”，其暢通與水飲、痰濁、瘀血等病理產物密切相關，玄府郁閉、開闔失司，氣血津液升降出入障礙，血不利則為水，痰濁瘀血痹阻，不通則痛，是膝痹發生、發展的基本病機，臨床多表現為膝關節酸楚，按之刺痛，固定不移，關節腫脹，膚溫稍高，皮色暗紅，或有瘀點瘀斑，舌暗紅，苔厚膩等。治療當以祛濕通絡為法，除痹阻膝部之有形實邪，在祛濕通絡的過程中，辛散開玄之法貫穿始終，取風能勝濕，氣帥血行之意。故《臨證指南醫案》言：“所云初病在經，久痛入絡而辛香理氣，辛柔和血之法，實為對待必然之理。\"臨床常用蒼術、白術、澤瀉等藥物燥濕行水，桃仁、紅花、雞血藤化瘀通絡。現代研究發現4，黃連提取物小檗堿能夠激活PINK1/Parkin/P62/LC3B通路以促進線粒體自噬、清除受損線粒體、調節線粒體功能和恢復線粒體能量供應；而厚樸提取物厚樸酚能夠增強SIRT3的表達，減少線粒體ROS合成，調節線粒體結構和功能[2]；赤芍-紅花配伍能通過激活 PGC-1α/Nr2 通路，從而改善線粒體功能4。提示在KOA的發展過程中，當有形之邪漸成，應注重祛濕通絡暢玄法的運用。

4.3 補益壯玄

玄府滯澀日久，氣液耗傷，筋骨不濡，“骨玄府”破壞，故補益壯玄府之法主要設用于膝痹發展中后期階段，通過補益氣血、滋養肝腎、強筋壯骨等方法，宣通玄府，使氣液得暢，筋骨得養。在補益過程中，同時給予辛散法，其中辛散之品尤重視辛潤之藥，以通為補，辛潤通絡，其寓為病久入傷血絡，脈絡血，氣血虧耗，血多為干血，若驟用辛散之品，必破氣耗血，宜用辛潤之品緩緩圖之，以通補玄府。故葉天士云：“夫治病先分氣血…久病病必瘀閉，香燥破血，凝滯滋血，皆是禁忌也。\"臨床多選用人參、旋覆花、山藥、續斷、狗脊等藥。研究表明[43，人參皂苷Rg1能夠降低軟骨細胞線粒體通透性，通過抑制線粒體凋亡，增加軟骨細胞存活率。更有學者認為[44-45]，KOA的發病機制與線粒體氧化應激功能的強弱存在緊密聯系，而薯皂苷元，這一源自薯蕷類植物（如山藥）的提取物，通過激活SIRT1信號傳導途徑，能顯著提升線粒體的氧化應激應對能力，進而有效抑制軟骨細胞的程序性死亡。故在KOA發展的中后期階段，可通過補益壯玄法抑制線粒體凋亡及激活SIRT1通路，增強氧化應激防御，從而實現軟骨細胞保護，延緩疾病進展。

5小結

KOA作為臨床常見疾病之一，其發病機制與治療手段的研究不斷在深入，本文系統性論述了KOA進展過程MQC與“玄府-氣液\"之間的密切聯系。通過運用辛散法開玄府之閉、通絡以促玄府暢通、燥濕以清玄府之濁、補益以壯玄府之氣等方法，旨在使玄府通利暢達，調控線粒體的質量控制功能，為KOA的治療提供了新的思路和方法。中藥憑借其多靶點的調節優勢，在KOA治療中展現出廣泛應用前景，其作用機制通過調控“玄府-氣液\"穩態與MQC系統的交互網絡，不僅揭示“玄府-氣液\"失衡與MQC紊亂間的病理關聯，更通過恢復玄府通利狀態間接調控線粒體功能，從而構建了涵蓋中醫微觀病機與細胞分子機制的多維度KOA發病網絡。二者關系成為了連接內外、調控平衡的關鍵節點，深入研究“玄府-氣液\"理論與線粒體功能障礙之間的具體關聯及其內在機制，無疑將為中藥防治KOA提供更為堅實的理論基礎和科學依據，開辟出更多創新且有效的治療策略。

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（本文編輯蘇維）