基于“陽微陰弦\"理論探討血管平滑肌細胞增殖與遷移在動脈粥樣硬化中的作用

本文引用：.基于“陽微陰弦\"理論探討血管平滑肌細胞增殖與遷移在動脈粥樣硬化中的作用[J].湖南中醫藥大學學報，2025，45（5）：933-938.

[關鍵詞]動脈粥樣硬化；血管平滑肌細胞；細胞增殖；細胞遷移；表型轉化；陽微陰弦；胸痹心痛 [中圖分類號]R256.2 [文獻標志碼]A [文章編號]doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2025.05.022

[Abstract]Atherosclerosis （AS）isacomplexvasculardisease characterizedbylipiddepositionandtheaccumulatioof inflammatorycellwithinthearterialwall，oftenleadingtoadversecardiovascularandcerebrovascularevents.Inrecentyears， vascularsmoth musclecell（VSMC）phenotypicswitching，particularlytetransitionfromtheontractiletothesyntheticphenotype， hasbeenrecognizedasakeymechanism inASprogresionContractile VSMCsprimarilymaintainvasculartoneandstructural stability，werassthticVshitanedsreoryproiferative，ndgatoyapacitis，trebypromotingpatolical vascularremodeling.InTCMtheorythefunctionalcharacteristicsofcontractileVSMCscanbeanalogizedto\"yang\"，whilethe biosyntheticactivityofsytheticVMCscorespondsto\"yin\"，Tedynamictransformationbetweethephenotypescoresods，to acertainextent，withtheTCMpathogenetictheoryof\"yangdeficiencyandyinexcess\".Basedonthis，thestudyintegratesthe

TCMtheorywithmoderncelularandmolecularmechanismstoinvestigatetheroleofVSMCphenotypicswitchingintheAS pathogenesis.Aditionaly，itsystematicallyeviewsTCMherapeuticprinciplesandmethods，ndthemechanismsandmolecular targetsofvarioussingleherbalcompoundsandformulasinregulating VSMCphenotypicswitchingandinhibitingabnormal proiferationandmigration.Thisstudyaimstoprovidenewinsightsforboththeclinicalmanagementandfundamentalresearchof AS while offering a unique perspective on the role of VSMCs in AS from the standpoint of TCM.

[Keywords]atheroslerosis;vascularsmothmusclecels;cellproliferation；cell migration;phenotypicswitching;yang deficiency and yin excess; chest bi-impediment and cardiac pain

動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是一種常見的血管疾病，其特征是動脈內膜下脂質沉積，伴隨炎癥細胞浸潤和纖維帽形成，最終導致動脈壁增厚和硬化。這種病變可發生在全身多個器官的動脈中，尤其是冠狀動脈、腦血管和下肢動脈等部位，最終可能導致心腦血管事件的發生，是心血管疾病死亡的主要原因之一。AS發病機制復雜，目前尚未完全闡明。近年來，隨著現代研究的不斷深入，血管平滑肌細胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）的異常增殖與遷移導致斑塊形成以及管壁增厚，被認為是AS進展中的關鍵環節之一。因此，抑制VSMC的異常增殖和遷移有助于防治AS的進展。

中醫學中AS歸屬于“胸痹”“心痛”“脈痹\"等范疇。張仲景提出了“陽微陰弦\"理論，認為人體心陽不足陰邪偏盛，導致氣血運行失調以及痰瘀水飲互結，最終引發胸痹心痛。故基于“陽微陰弦\"理論，結合VSMC的增殖與遷移，探索中醫病機與現代病理機制的契合點，為AS的臨床防治及科學探索提供新的方向和思路。

1“陽微陰弦\"與AS的關系

“陽微陰弦\"理論是對胸痹心痛病因病機的高度概括和總結3]。該理論出自于張仲景《金匱要略·胸痹心痛短氣病脈證治第九》，揭示了胸痹心痛的核心病機為上焦胸陽不足、下焦陰邪上乘，從而導致心脈氣血痹阻不通。

1.1 陽氣不足為AS形成之本

AS歸屬于中醫學“胸痹\"\"心痛”“脈痹\"等范疇。中醫學認為，AS的本質為本虛標實證，痰、濕、瘀、毒等有形之邪積聚留滯，導致血脈不利，而心陽不足是AS發病的根本。《素問·生氣通天論篇》中提到：“陽氣者，若天與日，失其所則折壽而不彰。\"陽氣溫煦全身，促使氣血陰陽在體內相互化生，推動氣血精津液在體內正常周轉運行，由此發揮濡養作用。心為君主之官，居于上焦，為陽中之陽，心陽溫煦五臟六腑四肢百骸。“陽微”，即上焦陽氣不足，機體失于溫煦、推動，不能化氣行水，氣血精津液不能正常運行輸布，五臟失于所養，氣化失常。心失所主，則血行不暢、瘀堵脈絡；肝失疏泄，則氣機不暢、氣滯血；脾失健運，則水濕內停、痰濁內生；肺失宣降，則氣機失調、痰濁壅滯；腎失封藏，則精氣虧虛、氣化失職。心陽不足，氣血精津液運化失調，最終導致上虛下實，瘀、痰、濕、毒等有形之邪積聚于下焦，陰實之邪乘虛上攻，擾亂氣機，瘀阻脈絡，誘發并加重AS的發生與發展4。陽虛在現代醫學中表現為心臟泵血功能減弱，影響血液循環效率，導致血液流速減慢，易形成血栓。此外，陽虛狀態常伴隨免疫功能低下，易誘發慢性炎癥反應，進一步加重血管內皮損傷，促進AS斑塊與血栓的形成。血栓是AS中斑塊形成的一個重要因素，因為它不僅減慢血液流動，還可促進炎癥和脂質沉積，從而加速AS的發生和發展。綜上，上焦心陽不足是AS發病的根本環節

1.2 陰邪內盛為AS形成之標

“陰弦\"描繪了陰實之邪聚集的狀態，通常與寒邪以及瘀、痰、濕、濁等病理產物的形成和停滯密切相關，是AS發生的關鍵條件。氣血精津液在體內的正常代謝依賴于陽氣溫煦、推動和蒸騰的協同作用。然而，陽氣不足，氣化功能失常，水液代謝失調，氣血精津液的輸布異常，導致、痰、濕、毒等病理產物的生成。《金匱要略·水氣病脈證并治第十四》載：“血不利則為水。\"這些病理產物重濁黏滯，阻礙經脈中氣血的正常運行，導致五臟六腑失去陽氣的溫煦和濡養，進而使五臟功能失調，進一步加劇了陰實之邪的生成。此外，瘀、痰、濕、濁等陰邪易損傷陽氣，乘虛而上，從而加重陽虛的狀態。因此，陽氣不足為本，痰濕濁等陰邪內盛為標，二者因虛致實、交互為患，終致心脈痹阻而成胸痹。在AS中，脂質、內膜細胞和碎片組織、代謝廢物等有形之邪在血管內積累，不僅增加了血管內壓力，還促進了炎癥反應，導致斑塊形成并加劇AS的進展8。綜上，陰邪內盛是AS形成和進展的重要環節。

2VSMC增殖與遷移在AS中的作用

VSMC通常存在于血管壁的中膜，通過收縮運動負責血管張力和直徑的調控，維持動脈的順應性及彈性。VSMC具有顯著的表型轉化能力，能夠動態調節收縮型和合成型兩種細胞表型，參與血管的生成、損傷、修復等生理過程，從而維持血管結構的完整性，控制血壓及血流。VSMC通常處于靜息狀態，并且通過穩定地產生平滑肌收縮蛋白而呈現收縮表型，通常包括平滑肌細胞肌球蛋白重鏈、平滑肌 α- 肌動蛋白、平滑肌特異性蛋白 22α 、平滑肌蛋白、 H1- 鈣調蛋白等，這些蛋白也被稱為“VSMC標記物\"

在穩態條件下，VSMC通常呈現極低的增殖能力和較低的合成活性[12]。然而，在內皮細胞受損、氧化應激、炎癥及衰老等多種病理因素的作用下，VSMC的收縮蛋白表達減少，促使其由收縮型向合成型表型轉化[13]，進而具備了更強的增殖、遷移及分泌細胞外基質（extracellularmatrix，ECM）的能力。這種表型轉化是AS發展中的關鍵機制之一。

在AS的發生與發展過程中，VSMC的增殖與遷移起關鍵作用。盡管在特定條件下，二者可被獨立調控，但在AS進展過程中，二者通常存在相互調控與增強的關系。例如，在血管損傷和炎癥微環境的刺激下，VSMC不僅增殖增強，還可遷移至內膜，參與病理性血管重塑[4l。VSMC的異常增殖是動脈斑塊形成的核心病理特征之一。增殖的VSMC從中膜遷移至內膜，導致血管壁增厚、管腔狹窄，并填充血管腔，加重血流阻力5。此外，VSMC可分泌大量ECM，促進纖維帽的形成，在一定程度上穩定斑塊。然而，在炎癥環境下，增殖的VSMC進一步激活巨噬細胞和其他免疫細胞，甚至可能轉化為泡沫細胞，加劇局部炎癥反應，削弱斑塊穩定性。隨著VSMC增殖和遷移失控，斑塊不斷增大，最終增加斑塊破裂及血栓形成的風險，造成嚴重的心腦血管事件。因此，調控VSMC 的增殖與遷移是AS防治的重要策略之一。

3“陽微陰弦\"理論與VSMC的增殖與遷移

3.1“陽微\"在VSMC增殖與遷移中的作用

“陽微\"促使VSMC表型轉化。《素問·陰陽應象大論篇》提出“陽化氣，陰成形\"的理論，闡釋了“陽”主功能、“陰\"主物質的概念。這一理論具有普遍適用性，VSMC的收縮型和合成型表型，可分別對應“陽\"與\"陰\"的功能—物質二元屬性。收縮型VSMC以收縮蛋白的高表達為特征，通過收縮功能，主導血管張力調節，體現了“陽化氣\"的功能屬性；而合成型VSMC則以分泌ECM、趨化因子及炎癥因子等物質為主，反映了“陰成形\"的物質屬性。在穩態條件下，VSMC主要表現為收縮型，發揮功能以維持血管張力，符合“陽\"的特點。然而在陽氣不足時，VSMC收縮功能減退，合成型占主導，分泌大量ECM、趨化因子等物質，從而符合“陰\"的特點。VSMC兩種表型的轉化，正如陰陽相互轉化，體現了生理功能與物質構成的動態平衡。“陽微陰弦\"指的是陽氣虛弱、實邪亢盛的病理現象，表現為VSMC的收縮功能減弱（陽微），收縮表型向合成表型轉化，ECM、趨化因子及炎癥介質被大量合成分泌并累積在體內（陰弦），誘導了VSMC異常增殖與遷移。VSMC的陰陽轉化過程伴隨著由收縮狀態向分泌狀態的轉變，大量ECM、趨化因子和炎癥介質被分泌，VSMC的增殖和遷移能力增強，血管壁的穩定性和功能完整性受到損害，進一步促進AS病理進程的發展[18]

“陽微\"促使VSMC收縮相關蛋白表達水平下調。陽氣有推動和氣化作用，是生命活動的根本動力和源泉。《醫方考·氣門》曰“氣化即物生，氣變即物易，氣盛即物壯，氣弱即物弱”，表明陽氣的強弱直接影響到物質的生成、變化與功能狀態，而蛋白質的合成正是陽氣推動和氣化功能的具體體現。收縮型VSMC通過合成分泌收縮相關蛋白而維持收縮表型，保持靜止狀態和收縮功能。然而，當陽氣不足時，這種推動和氣化功能減弱，導致收縮相關蛋白的合成減少，使得VSMC逐漸失去收縮表型，轉化為合成型，從而獲得增殖遷移的能力，導致VSMC大量增殖，加快AS進展。此外，缺少陽氣制約的VSMC表型穩定性下降，向載脂泡沫化巨噬細胞、鈣化等其他表型轉化。這些轉化通過降低清除脂質、死亡細胞和壞死碎片的能力，加劇局部炎癥反應；還可能通過內膜鈣化、斑塊破裂來促進AS和增加心血管不良事件發生的風險[1，19]

“陽微”可導致VSMC失于固攝向內膜遷移。《素問·生氣通天論篇》言“凡陰陽之要，陽密乃固”，強調陽氣具有固攝制約的作用，能約束血液循行于脈內，防止血液外溢。然而，這種固攝作用不僅針對于血液，同樣適用于血管壁的細胞。在陽氣的統攝下，血管的內膜、中膜及外膜的各種血管細胞都維持其特異的空間分布特征及數量比例關系，從而保持脈管結構的完整性和功能的完善性。當陽氣虛弱時，脈管失于固攝，原本位于中膜的平滑肌細胞增殖不再受到有效的約束，導致其從中膜“脫落外溢”，并逐漸往內膜遷移。例如，N-鈣黏著蛋白是VSMC間主要的細胞黏附信號分子之一，其表達水平的降低可促進VSMC的遷移，在“陽氣虛弱\"狀態下，N-鈣黏著蛋白表達受抑制，細胞間黏附功能減弱，進一步加劇VSMC向內膜的遷移趨勢[20]。

3.2“陰弦\"在VSMC增殖與遷移中的作用

“陰弦”即體內“陰實之邪\"亢盛，是胸痹心痛的主因[2。陽氣虛弱時，體內易出現、痰、濕、濁等陰實之邪，這些病理產物會滯留于脈內，阻礙氣血運行，導致胸悶心痛。異常升高的血糖、血脂、過氧化物及多種促炎因子、炎癥因子、衰老細胞、異常增殖的VSMC可視為陰實之邪。在正常的生理情況下，機體通過多種機制維持糖脂代謝平衡，調節氧化水平及炎癥水平，包括抗氧化、抗炎、自噬等多種途徑，以清除體內的過氧化物、炎癥因子和衰老細胞，確保機體的健康。然而，當陽氣虛弱時，自我調節功能受抑制，無法有效維持平衡，從而導致病理狀態。隨著年齡增長，或當血糖、血脂、血管損傷以及其他促炎因子水平異常升高，體內的炎癥因子、過氧化物和衰老細胞也會隨之增加，累積形成陰實之邪，進而破壞血管微環境，成為潛在的病理性刺激源[22]。這些“陰實之邪\"通過多種信號通路作用于VSMC，刺激其表型從收縮型向合成型轉化，合成多種基質降解酶，如基質金屬蛋白酶，降解ECM，減少細胞之間的黏附性，從而增強了VSMC的增殖與遷移能力[23]。在AS的發生過程中，VSMC的異常增殖和遷移可加厚血管壁，促使斑塊的形成和發展，最終導致血管腔狹窄及斑塊不穩定性，增加心血管事件的風險[24]

4基于“陽微陰弦\"理論的中醫藥干預

4.1 中醫調治AS的治法治則

《景岳全書·陰陽篇》指出：“凡診病施治，必須先審陰陽醫道雖繁，而可以一言蔽之者，曰陰陽而已。\"中醫學認為，“陰陽合和\"是維持人體健康的根本，也是中醫辨證施治的總綱。因此，對于“陽微陰弦\"型AS，應該以調整陰陽為根本原則，扶陽抑陰。“陽微\"即是陽氣虛弱，屬本虛之證，應當虛則補之；“陰弦\"即實邪亢盛，屬標實之證，當實瀉為輔。張仲景在“陽微陰弦\"理論指導下創立的栝萎白類方，是治療胸痹病的經典方劑，其提到“人參湯亦主之”

意在指明“治病必求于本”。因此AS乃本虛標實之證，治療時應以補虛為主、以通為輔，攻補兼施，調合陰陽。

《溫病條辨·治血論》中提到：“善治血者，不治之有形之血，而求于無形之氣。\"對于“陽微陰弦\"所致的胸痹心痛，治療需從無形之陽氣入手，溫陽益氣以活血祛瘀，化痰逐飲以通絡止痛。熊繼柏教授論治胸痹心痛時，遵循相關理論，處方時寒溫并用，虛實同調，益氣養心與豁痰化瘀并舉，臨床常用法半夏燥濕化痰，丹參活血祛瘀、通經止痛、清心除煩2。毛德西教授認為，“陽微陰弦\"中的陽與陰，不能狹義地解釋為陽氣與陰寒，當廣義地理解為正氣與導致冠心病的邪氣，因此，立論于氣虛血瘀的病機，以益氣活血為治法，輔以調整陰陽、化痰理氣之治則2。鄧鐵濤教授將胸痹的主要病位定位在心，提出“冠心三論”：冠心病以正虛為主，標實為次；心脾相關，從脾治心；痰瘀相關，以痰濁為主；據此，鄧鐵濤教授制定了益氣健脾、化痰祛瘀的治法治則。

4.2中藥單體對VSMC增殖與遷移的調控作用

多項研究顯示，中藥可通過多種途徑抑制VSMC的異常增殖和遷移，進而調控AS，從而實現扶陽抑陰、調和陰陽的效果，這些途徑包括影響細胞周期、調節VSMC的信號通路、改變ECM、調控VSMC表型轉化等[28]。 G₀/G₁ 期向 S期轉化是細胞增殖的關鍵時期，因此阻滯改期的轉化可抑制VSMC增殖[2。人參皂苷RB1能夠通過上調P53和P21，進而抑制細胞周期蛋白依賴性激酶2/細胞周期蛋白（Cyclin）E的表達和結合，最終阻滯細胞進人S期，從而抑制VSMC增殖的效果[3]。此外，人參皂苷CK可通過Wnt/β- 連環蛋白信號通路將細胞周期阻滯于 G₀/G₁ 期，并下調β-連環蛋白和CyclinD1的表達，逆轉VSMC的表型轉化，抑制其增殖[3]。這說明人參的單體成分既能“瀉\"過度激活的細胞增殖信號（抑陰），又能“補\"細胞周期調控能力（扶陽），從而實現陰平陽秘。細胞信號通路在調節VSMC增殖中起重要作用。研究發現，淫羊藿苷可能通過降低增殖細胞核抗原的表達和阻斷p38絲裂原活化蛋白激酶及細胞外信號調節激酶1/2（extracellular signal-regulatedkinase1/2，ERK1/2）信號通路，從而抑制氧化型低密度脂蛋白誘導的VSMC異常增殖[32。丹參酮ⅡA可以通過miR-145/CD40信號通路抑制同型半胱氨酸誘導的VSMC增殖[33]。淫羊藿壯陽的功效體現為恢復機體陽氣的溫煦推動功能，而丹參的活血化瘀作用則對應于改善氣血運行狀態，兩者活性成分下調過度激活的增殖信號（抑陰），實現陰陽調和的治療效果[33]。直接抑制細胞表型轉化也可以直接抑制VSMC增殖，DU等的研究發現，中藥青蒿的主要成分青蒿素在體內和體外實驗中均能顯著直接抑制VSMC的表型轉變，并能提高參與收縮表型的蛋白質水平，從而減輕AS。研究表明，姜黃素通過上調VSMC細胞中心肌動素的表達，促進收縮蛋白表達，使VSMC表型向收縮型分化，防止VSMC過度增殖35。AS的發病過程是正邪交爭的過程，青蒿和姜黃均能通過抑制VSMC異常增殖（抑陰），上調收縮蛋白表達（扶陽），以瀉痰瘀之陰實，補助心陽之不足，調陰陽之偏頗。李洋洋等3對大鼠AS模型的研究發現，水蛭粉可能通過調節血脂、減少脂質浸潤、抑制平滑肌細胞表型轉化、增殖和遷移等環節，抑制內膜增厚，減緩AS進展。水蛭通過逐瘀消巀抑制陰邪亢盛，維持陰陽平衡狀態。

4.3中藥復方對VSMC增殖與遷移的調控作用

助陽益氣、化痰祛瘀是中醫調和陰陽、防治胸痹心痛的重要法則。現代研究發現，中藥復方可通過多通路、多靶點機制抑制VSMC增殖，從而發揮防治AS的作用。澤瀉湯主治清陽不升、濁陰上犯之飲停心下證，被發現具有明顯抗VSMC增殖的作用，其機制可能與上調P27蛋白和抑制Cyclin D1、CyclinE、阻滯細胞周期有關3。健脾通脈方有健脾益氣、化瘀通脈的功效，研究發現該方能在體外通過介導IκB 激酶 /IκBα/ 核因子- ??κB 信號通路信號通路抑制AS小鼠VSMC的增殖和遷移，調節VSMC表型轉化，從而干預AS進展[38]。繆靜等[3發現，丹萎片可通過降低血清抵抗素水平，抑制抵抗素對ERK信號通路的激活，達到抑制 ApoE^?-l-AS 小鼠VSMC異常增殖的效果。補陽還五湯是氣虛血瘀的代表方，該方能使氣旺血行、瘀去絡通。郭春蘭等通過大鼠AS模型研究發現，該方可能通過下調核因子 -κB-p65mR NA及核因子- ?κB-p65 蛋白的表達，減輕VSMC的增殖，起到抗AS的作用。當歸補血湯是益氣補血的代表方，黃芪與當歸的配伍對內膜異常增生具有抑制作用，其作用可能與通過抑制血管內皮受損后磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（phosphoinositide 3-kinase/proteinkinaseB，PI3K/Akt）信號通路的激活，進而抑制VSMC表型轉化和細胞增殖有關[41]。此外，清眩降壓湯也被證實可以通過絲裂原活化蛋白激酶和PI3K/Akt通路抑制VSMC增殖[42]。綜上所述，中藥方劑可通過攻補兼施、扶陽抑陰，調整“陽微陰弦”之失衡狀態，使得陰陽合和，從而發揮抑制VSMC增殖遷移、發揮防治AS的作用。

5結語

綜上，“陽微陰弦\"理論與VSMC的增殖與遷移密切相關，且在AS的發生與發展中起到了關鍵作用。機體處于“陽微\"狀態時，會導致VSMC異常增殖和遷移（即“陰弦\"），使得引起血管壁的重構與硬化，加速AS斑塊的形成過程。目前，眾多研究揭示多種中藥單體和復方可以通過調節陰陽平衡，影響細胞周期、信號通路調控、表型轉化等機制，抑制VSMC的增殖與遷移，有效干預AS的進展。然而，當前中醫藥有關AS的研究中，大多從內皮細胞、巨噬細胞的角度出發，對于VSMC的研究較少。中醫藥如何調控VSMC以影響AS的具體機制仍需深入探索。因此，在未來的研究中，“陽微陰弦”理論與VSMC功能調控的關聯，有望為AS的防治提供新的視角與思路。此外，將中醫理論與現代細胞分子機制相結合，不僅能夠豐富中醫防治AS的科學理論基礎，還能深化對中醫藥在疾病防治中作用機制的理解，更是推動中醫藥走向現代化的重要路徑。

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（本文編輯 田夢妍）