線粒體自噬在缺血性卒中的研究現(xiàn)狀

中圖分類號：R743.3文章編號：1006-1959（2025）12-0183-05

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2025.12.039

ResearchStatusofMitophagyinIschemicStroke

LI Qunfeng，LAN He

（Medical School，Quzhou Collegeof Technology，Quzhou 324OOo，Zhejiang，China）

Abstract：Cerebralischemiaisoneofteleadingcausesofdeathanddisabilityworlwide.Cerebralischemiacausesdeprivationofoygenand glucose，ichaddidfoalblio utopgollt conservedcellaocsupeisatefuialouantotugofdd maintainingeabAoalsoelyeladtoeveotdaolalhaofe butheexactmechansmofmitopagivoledinshemictrokeasnotbeenfulleuidatedThisarticereviestheprocessofiog signalingpathwadotealolfoicrochlllteptdsadingofdide ideas for the treatment of ischemic stroke.

Keywords：Autophagy;Mitophagy; Ischemia stroke

腦卒中（stroke）在世界范圍內(nèi)具有極高的發(fā)病率和致殘率，科學(xué)防治腦卒中是當(dāng)今社會亟需解決的醫(yī)學(xué)難題。臨床上將腦卒中分為缺血性和出血性卒中，前者較為多見1。除機(jī)械取栓以外，目前臨床治療缺血性腦卒中首選方法是藥物溶栓，由于治療窗較狹窄，大多數(shù)患者不能獲得及時治療。而藥物溶栓在腦血流重建過程中往往出現(xiàn)二次損傷，發(fā)生出血、組織水腫和遲發(fā)性神經(jīng)元壞死等使神經(jīng)功能進(jìn)一步損傷，即腦缺血再灌注損傷（cerebralischemi-areperfusioninjury，CIRI）。CIRI嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量，甚至危及生命。線粒體是細(xì)胞內(nèi)主要負(fù)責(zé)產(chǎn)生能量的細(xì)胞器，線粒體受損會立即向細(xì)胞質(zhì)內(nèi)釋放ROS和其它氧化劑，如 H₂O₂ 和過氧亞硝酸鹽，對蛋白質(zhì)、核酸和膜造成傷害。嚴(yán)重的線粒體損傷會釋放細(xì)胞色素C，引發(fā)Caspase級聯(lián)反應(yīng)最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，因此受損的線粒體快速降解是細(xì)胞存活的必要條件。

線粒體自噬是受損或衰老的線粒體被溶酶體選擇性包裹并降解，維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，防止細(xì)胞凋亡的過程。線粒體自噬屬于選擇性自噬，是一種進(jìn)化上保守的機(jī)制。大多數(shù)真核細(xì)胞包括神經(jīng)元，依靠熟練的線粒體自噬反應(yīng)來微調(diào)線粒體數(shù)量和保持能量代謝。在某些情況下（如存在致病性蛋白寡聚物和蛋白突變），功能失調(diào)的線粒體自噬導(dǎo)致神經(jīng)變性，伴隨著年齡依賴性的細(xì)胞內(nèi)蛋白聚集體和功能失調(diào)的細(xì)胞器積累，導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病。當(dāng)存在致病性蛋白寡聚物、蛋白突變、應(yīng)激或損傷時，線粒體自噬阻止了受損線粒體的積累。線粒體自噬在某些神經(jīng)退行性疾病（如阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病和肌萎縮側(cè)索硬化癥）和急性腦損傷（如中風(fēng)、缺氧缺血性腦損傷、癲癇和創(chuàng)傷性腦損傷）中介導(dǎo)神經(jīng)保護(hù)作用3-，線粒體自噬異常與缺血性萃中的發(fā)生、發(fā)展和病理機(jī)制密切相關(guān)，然而，線粒體自噬參與缺血性卒中的確切機(jī)制尚未完全清楚。現(xiàn)就線粒體自噬在缺血性卒中的潛在作用作一綜述，將有助于加深對線粒體自噬的過程、信號通路和線粒體自噬在缺血性卒中潛在作用的認(rèn)識，以期為缺血性腦卒中的治療提供新的思路。

1自噬和線粒體自噬

自噬有三種類型：巨噬、微自噬和伴侶介導(dǎo)的自噬，它們都促進(jìn)溶酶體中細(xì)胞質(zhì)成分的蛋白降解。巨噬通過雙膜結(jié)合囊泡（自噬體）將細(xì)胞質(zhì)物質(zhì)傳遞給溶酶體，該囊泡與溶酶體融合形成自噬體。而在微自噬中，溶酶體自身通過內(nèi)陷溶酶體膜直接包裹細(xì)胞質(zhì)成分。巨噬和微自噬都能夠通過選擇性和非選擇性機(jī)制吞噬大型結(jié)構(gòu)。在伴侶介導(dǎo)的自噬（companionmediatedautophagy，CMA）中，靶蛋白與伴侶蛋白（如Hsc-70）在溶酶體膜上易位，這些蛋白被溶酶體膜受體溶酶體相關(guān)膜蛋白2A（LAMP-2A）識別，導(dǎo)致其展開和降解。

巨噬從吞噬細(xì)胞的形成開始，吞噬細(xì)胞由原有的細(xì)胞內(nèi)前體分子或多種來源重新生成，成熟為自噬體的雙膜囊泡。目前已經(jīng)確定了幾種形式的巨噬參與受損細(xì)胞器的更新，如線粒體自噬（mi-tophagy），核糖體（riboophagy）和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）自噬。相比之下，微自噬開始于物質(zhì)的分離，被溶酶體膜的直接內(nèi)陷所吞噬。CMA依賴于熱休克蛋白家族的細(xì)胞質(zhì)伴侶對攜帶KFERQ序列的自噬底物的識別，然后溶酶體相關(guān)膜蛋白2（LAMP2）依賴性的這些底物在溶酶體膜上易位[。與KFERQ相關(guān)的五肽序列被鑒定為細(xì)胞質(zhì)伴侶的結(jié)合位點(diǎn)。該序列包括一個不變的谷氨酰胺（GIn），在序列的開頭或結(jié)尾，兩個帶正電的賴氨酸（Lys）或精氨酸（Arg），四個疏水氨基酸苯丙氨酸（Phe）、氨酸（Val）、亮氨酸（Leu）或異亮氨酸（Ile），以及兩個帶負(fù)電的谷氨酸（ Glu ）或天冬氨酸（Asp）。伴侶介導(dǎo)的自噬選擇性地降解單個蛋白，微自噬可以吸收小聚集體和低聚物；然而，不可逆聚集體或異常寡聚物只能通過巨噬來消除。線粒體自噬是唯一已知的整個線粒體可以選擇性消除的途徑。

2線粒體自噬與缺血性卒中

2.1自噬與神經(jīng)系統(tǒng)自噬對神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞的質(zhì)量控制至關(guān)重要，神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞需要完善的質(zhì)量控制系統(tǒng)來消除改變的蛋白質(zhì)和細(xì)胞器。成人大腦雖然只占人體體重的 2% ，但卻承擔(dān)著人體靜息代謝的20% ，對代謝能量的需求旺盛。這些高能量需求也使大腦在急性或慢性缺氧或缺血期間容易受到損傷。神經(jīng)元細(xì)胞不同于非神經(jīng)元細(xì)胞，主要依靠線粒體的氧化磷酸化來產(chǎn)生ATP。許多研究已經(jīng)證實(shí)45，線粒體自噬可以作為某些疾病的靶向治療。重要的是，線粒體自噬的機(jī)制涉及神經(jīng)系統(tǒng)的慢性疾病，如神經(jīng)退行性疾病。研究表明一些致病蛋白與神經(jīng)退行性變有關(guān)，遺傳突變可導(dǎo)致年齡依賴性的致病蛋白聚集。此外，線粒體功能障礙是神經(jīng)退行性疾病的常見病理特征，可通過過度氧化應(yīng)激和細(xì)胞ATP水平降低促進(jìn)致病蛋白的產(chǎn)生和聚集。有研究發(fā)現(xiàn)[8，carfilzomib（PR-171）作為一種治療多發(fā)性骨髓瘤的藥物，它與兩個細(xì)胞內(nèi)受體不可逆地共價結(jié)合，這兩個受體分別被鑒定為20S蛋白酶體催化亞基LMP2和LMP7。蛋白酶體可通過降解腺病毒E1B相互作用蛋白3（Bnip3L）導(dǎo)致自噬缺陷。卡非佐米可通過逆轉(zhuǎn)Bnip3L降解，恢復(fù)神經(jīng)元的線粒體自噬，預(yù)防急性或慢性缺血性腦損傷，提示線粒體自噬可能不僅在神經(jīng)系統(tǒng)慢性疾病中發(fā)揮作用8。

線粒體自噬是由功能失調(diào)的線粒體的積累刺激的。退行性神經(jīng)元自噬過程的改變可能是原發(fā)的，也可能是對其他潛在原因的反應(yīng)。例如， γ- 分泌酶1（gamma-secretase1，PS1）進(jìn)行淀粉樣蛋白前體蛋白的裂解，產(chǎn)生多種形式的 β 肽，這與AD的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。MadayS等7利用活細(xì)胞成像技術(shù)觀察到神經(jīng)元中 80% 的自噬體發(fā)生在軸突末端，自噬體沿著軸突運(yùn)輸?shù)綐渫缓桶w，自噬體膜也在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)處積累。致病蛋白的積累降低了神經(jīng)元的自噬體運(yùn)動。另一方面，致病蛋白與自噬體表面或線粒體膜結(jié)合可通過減少自噬體的逆行運(yùn)輸而導(dǎo)致自噬體的積累[9.10]。當(dāng)新生的自噬體消耗目標(biāo)物質(zhì)時，它與細(xì)胞質(zhì)溶酶體合并并分解目標(biāo)物質(zhì)，如線粒體。致病蛋白和有缺陷的線粒體自噬增加了功能失調(diào)線粒體的積累[]。然而，線粒體功能障礙、線粒體自噬缺陷和致病蛋白的時間順序尚不清楚。因此，修復(fù)或增強(qiáng)線粒體自噬可能是治療神經(jīng)退行性疾病的一種新方法。例如，雷帕霉素已被證明通過直接結(jié)合和抑制雷帕霉素（mTOR）復(fù)合物的哺乳動物靶點(diǎn)（mTORC1）來誘導(dǎo)線粒體自噬以阻止蛋白質(zhì)聚集，并且在神經(jīng)退行性疾病模型中長期治療后也會抑制mTOR復(fù)合物（mTORC2）的活性[2]。

線粒體通透性變化（mitochondrialpermeabilitytransition，MPT）可能在其中發(fā)揮重要作用。如輕度饑餓或缺氧條件下，僅部分線粒體發(fā)生MPT開放，這種有限的損傷可有效激活選擇性線粒體自噬。該過程具有雙重保護(hù)作用：一方面通過降解受損線粒體維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，另一方面通過蛋白質(zhì)分解代謝提供應(yīng)急能量供應(yīng)。然而，在此狀態(tài)下，線粒體自噬系統(tǒng)無法及時清除大量受損線粒體，導(dǎo)致自噬系統(tǒng)超載，進(jìn)而激活凋亡相關(guān)調(diào)節(jié)蛋白，誘發(fā)細(xì)胞凋亡。值得注意的是，當(dāng)過度應(yīng)激引起全細(xì)胞線粒體MPT發(fā)生劇烈變化，最終表現(xiàn)為壞死性細(xì)胞死亡。這一發(fā)現(xiàn)為理解不同強(qiáng)度應(yīng)激條件下細(xì)胞命運(yùn)決定的分子機(jī)制提供了重要理論依據(jù)。

2.2自噬與炎癥自噬是細(xì)胞內(nèi)的保護(hù)機(jī)制，而炎癥是細(xì)胞的防御機(jī)制，二者共同應(yīng)對腦缺血損傷的刺激。JiZJ等[3研究發(fā)現(xiàn)桃紅四物湯可能通過激活線粒體自噬抑制NLRP3的激活來緩解CIRI炎性體和減少炎癥反應(yīng)；HeQ等4研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)Parkin依賴的線粒體自噬抑制ATF4負(fù)向調(diào)節(jié)NLRP3炎性小體誘導(dǎo)的炎癥級聯(lián)反應(yīng)。ZhouX等[15用糖原合成酶抑制劑3β（GSK-3β）治療永久性大腦中動脈閉塞（pMCAO）大鼠，減輕了缺血性損傷引起的炎性反應(yīng)，并檢測到高水平的自噬；然而，在用GSK-3β抑制劑培養(yǎng)的細(xì)胞中用Beclin-1siRNA抑制自噬卻增加了原代小膠質(zhì)細(xì)胞的炎性反應(yīng)。研究表明，自噬在腦缺血后炎性反應(yīng)調(diào)控中具有重要作用。在淀粉樣β蛋白刺激的小膠質(zhì)細(xì)胞模型中，ATG7-siRNA介導(dǎo)的自噬抑制可顯著增強(qiáng)炎性反應(yīng)并促進(jìn)IL- ?1β 釋放[；在pMCAO模型小鼠發(fā)現(xiàn)，自噬抑制劑3-甲基腺嘌呤（3-MA）能減輕缺血誘導(dǎo)的炎性反應(yīng)，而雷帕霉素誘導(dǎo)的自噬則加劇該反應(yīng)；體外實(shí)驗(yàn)顯示[18]，神經(jīng)甾體孕酮可通過激活星形膠質(zhì)細(xì)胞自噬途徑，有效抑制淀粉樣β蛋白觸發(fā)的炎性級聯(lián)反應(yīng)，這些證據(jù)系統(tǒng)揭示了自噬與腦缺血后神經(jīng)炎癥及繼發(fā)性損傷之間的調(diào)控關(guān)系。

3線粒體自噬調(diào)控通路

卒中可導(dǎo)致嚴(yán)重的氧-葡萄糖剝奪（oxygen-glucosedeprivation，OGD）和不可恢復(fù)的腦損傷。大腦缺血超過幾分鐘會對腦細(xì)胞造成不可逆的腦損傷。在蛛網(wǎng)膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）大鼠模型中，褪黑激素通過上調(diào)線粒體自噬相關(guān)蛋白（PINK1/Parkin），減少線粒體損傷和ROS的產(chǎn)生，抑制NLRP3炎癥小體的激活，從而減少SAH后神經(jīng)元細(xì)胞死亡、腦水腫和神經(jīng)功能障礙[9]。相反，與BNIP3-wt小鼠相比，BNIP3-ko小鼠通過減少BNIP3與LC3的相互作用抑制線粒體自噬，表現(xiàn)出自噬增加，細(xì)胞凋亡減少，腦梗死體積減小，表明BNIP3基因沉默有利于腦卒中后的神經(jīng)保護(hù)[20]。這些結(jié)果的差異可能與構(gòu)建的腦卒中動物模型、腦卒中后時間和未檢測到的自噬通量等有關(guān)。

線粒體自噬途徑主要包括依賴和不依賴Parkin的線粒體自噬，線粒體自噬涉及多種信號，以下主要就PINK1/Parkin、BNIP3/NIX等通路進(jìn)行介紹。

3.1Parkin依賴的線粒體自噬PINK1蛋白在正常情況下存在于線粒體外膜上并可被導(dǎo)入線粒體膜內(nèi)，由線粒體內(nèi)膜上的蛋白酶降解而維持較低水平[21]。當(dāng)線粒體損傷和去極化時其降解PINK1的能力減弱，引起PINK1在線粒體外膜上穩(wěn)定累積[22]。PINK1在線粒體外膜上的穩(wěn)定可招募Parkin在受損的線粒體上聚集并活化。活化的Parkin可以泛素化受損線粒體的電壓依賴性陰離子通道1（VDAC1），Parkin被信號蛋白p62/SQSTM1識別并結(jié)合。P62可以通過與LC3結(jié)合將泛素化物質(zhì)招募到自噬體中，最終導(dǎo)致線粒體被溶酶體降解[23.24]。在大鼠大腦皮層缺血半暗帶區(qū)域，缺血再灌注損傷可誘導(dǎo)顯著的線粒體自噬激活現(xiàn)象。具體表現(xiàn)為：PINK1蛋白在外線粒體膜上呈現(xiàn)明顯聚集，Parkin蛋白發(fā)生顯著的線粒體轉(zhuǎn)位，同時自噬標(biāo)志物L(fēng)C3-II及Beclin1等關(guān)鍵調(diào)控因子的表達(dá)水平顯著上調(diào)。這些分子生物學(xué)證據(jù)提示，在缺血性腦卒中病理過程中，Parkin依賴的線粒體自噬途徑可能發(fā)揮重要的神經(jīng)保護(hù)作用。

3.2非Parkin依賴的線粒體自噬與PINK1/Parkin介導(dǎo)的線粒體自噬不同，線粒體外膜上的一些蛋白可以直接識別和結(jié)合LC3，靶向線粒體與自噬囊泡連接，直接誘導(dǎo)線粒體自噬[25]。

3.3BNIP3/NIX介導(dǎo)的線粒體自噬Bnip3和Nix（BNIP3L）具有 56% 的氨基酸序列同源性，均位于線粒體內(nèi)。Bnip3是缺氧誘導(dǎo)因子 1α（HIF-1α） 的靶基因。缺氧微環(huán)境可顯著上調(diào)Bnip3和NIX的表達(dá)水平，進(jìn)而促使beclin-1從Bcl-2/beclin-1復(fù)合體中解離，這一分子事件是自噬啟動的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。在缺血再灌注過程中，ROS的激增會導(dǎo)致線粒體膜電位顯著降低，觸發(fā)Parkin蛋白從胞質(zhì)向受損線粒體的特異性轉(zhuǎn)位，這一過程對自噬的激活具有重要調(diào)控作用。值得注意的是，線粒體過度裂變引發(fā)的線粒體碎片化現(xiàn)象已被證實(shí)是自噬依賴性細(xì)胞死亡過程中的關(guān)鍵病理特征[2。研究還表明[27.28]，雷帕霉素可顯著上調(diào)自噬相關(guān)蛋白的表達(dá)水平，包括beclin-1、PINK1及LC3II等關(guān)鍵調(diào)控因子，該藥物同時促進(jìn)自噬接頭蛋白 p62 向受損線粒體的特異性募集，通過增強(qiáng)線粒體自噬活性，進(jìn)而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。在缺血/再灌注病理過程中，Bnip3蛋白通過特異性激活線粒體自噬途徑，促進(jìn)功能障礙線粒體的選擇性清除[29.30]。且在腦缺血/再灌注損傷模型中發(fā)現(xiàn)，Bnip3及其同源蛋白Nix均被證實(shí)參與調(diào)控線粒體自噬的啟動過程，這一發(fā)現(xiàn)揭示了二者在神經(jīng)保護(hù)機(jī)制中的重要作用。然而，研究發(fā)現(xiàn)2，在腦卒中模型中，Nix蛋白的表達(dá)上調(diào)并不能有效代償Bnip3缺失所引起的線粒體自噬功能障礙。這一現(xiàn)象提示，Bnip3可能通過誘導(dǎo)過度的線粒體自噬途徑參與細(xì)胞死亡過程，而Nix蛋白則主要在生理狀態(tài)下維持基礎(chǔ)水平的線粒體自噬活性。基于這些發(fā)現(xiàn)，Bnip3可能成為缺血性腦卒中治療的新型分子靶點(diǎn)。

3.4由FUNDC1調(diào)節(jié)的線粒體自噬FUNDC1是一種線粒體膜蛋白，有三個跨膜結(jié)構(gòu)域，在低氧條件下可被激活。在低氧誘導(dǎo)的刺激過程中，由磷酸甘油酸變位酶家族成員5磷酸酶（PGAM5）進(jìn)行的FUNDC1去磷酸化會促進(jìn)其與LC3的相互作用，從而誘導(dǎo)自噬。通過缺氧或線粒體解偶聯(lián)物誘導(dǎo)自噬時，ULK1被上調(diào)并轉(zhuǎn)移至碎裂的線粒體中，ULK1與FUNDC1相互作用，在絲氨酸17將其磷酸化，從而增強(qiáng)FUNDC1與LC3的結(jié)合。

3.5p62/SQSTM1途徑p62/SQSTM1是一種細(xì)胞蛋白，含有細(xì)胞溶質(zhì)LI基序蛋白，是第一個描述的哺乳動物選擇性自噬受體。P62的LIR基序與LC3上的多個位點(diǎn)相互作用。這種相互作用增加了上游因子（如ULK1）在形成隔離膜之前圍繞自噬小體形成位點(diǎn)組裝p62的可能性。在Parkin介導(dǎo)的自噬中，Parkin在自噬期間募集泛素和 p62 。此外，S403位點(diǎn)的p62磷酸化對于促進(jìn)泛素化線粒體的自噬吞噬是必需的，并且這種p62磷酸化依賴于TANK結(jié)合激酶1（TBK1）的激活，其阻止磷酸化并減少自噬體吞噬。

4總結(jié)

目前關(guān)于神經(jīng)系統(tǒng)中線粒體自噬的研究大多集中在分子水平上的發(fā)病機(jī)制和治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的潛在靶點(diǎn)。而在受體介導(dǎo)的自噬途徑的確切機(jī)制、研究和環(huán)境條件的差異、靶向自噬治療疾病是否弊大于利等方面仍然存在爭議。此外，關(guān)于線粒體自噬在神經(jīng)系統(tǒng)長期慢性疾病中的靶向作用尚無定論，在神經(jīng)系統(tǒng)短期急性疾病中缺乏廣泛而嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯浚@些問題需要在未來的研究中加以解決。

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收稿日期：2024-04-09；修回日期：2024-05-09