非酒精性脂肪性肝病基因組學研究現狀與熱點的可視化分析

文獻標識碼：A

中圖分類號：R575.5

文章編號：1006-1959（2025）12-0016-06

DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2025.12.004

VisualAnalysisof Research StatusandHotspotsofGenomics ofNonalcoholic FattyLiver Diseast

CHEN Xinru，XUE Caicai，QIAO Xiumei， YUANHaoming，LIU Yusong，LI Yanxiang （KeyLaboratoryofolecularharmacologyndTranslationalResearch，hoolofharmacy，handongSecondMedicalUisity Weifang，Shandong，China）

Abstract：ObjectieTaltveontseachotspotsndfrotierdsfseachoallattle （NAFLD）inrecentyeasMethodsTherelevantliterauresonNAFLDndgenomicsfrom2O3to223wereretrievedfromtheWebofScience database.ia4esdalyfbaostoatiasdao Thekeywordseadeinfridssdoala ResultsAtotalfgislieausdnalbfbcatissoddohd theauthorssugstsatdacheepreseedbsteeetionSlidotpreseati teams.Amongthbstteiloeubdoiausaus）Kdas thatthereseachcontntofFLndomcsnlyfusedngenoideocatioalysisKeyodlusteraalssfoduste， andthemaineseahotetasatogesiseegecofodscatesatetokaacoodilotiist hotspotsanddelyudiedinthutureConsionAFLndgenomicseseacreinperiodofapiddevelopentndtathi of NAFLD based on whole genomics analysis has become a major research hotspot.

KeyWords：Nonalcoholic fatty liver disease;Genomics;CiteSpace;Visual analysis;Knowledge maps

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholicfatty liverdisease，NAFLD）是一類與肥胖密切相關的代謝性疾病，在全世界范圍內較為常見且發病率逐年升高。迄今為止，NAFLD已發展成為一個全球性健康問題，然而NAFLD的確切發病機制目前尚無定論2。基因組學（genomics）是從整體水平上來研究生物體基因組的結構、功能及調控的一門科學，包括功能基因組學、結構基因組學、表觀基因組學等3。近年來伴隨基因組學技術的迅速發展，基因組學在疾病病因的闡明、疾病分子機制的解析和潛在藥物靶點的發現中引起了廣泛的關注[45。隨著研究的深入，基因芯片、高通量測序和單細胞測序技術等基因組學技術已廣泛應用于NAFLD領域，但迄今尚無相關研究從宏觀角度分析NAFLD基因組學的相關綜合性。本研究采用CiteSpace軟件對NAFLD與基因組學研究現狀與熱點這一研究領域進行系統歸納，基于文獻檢索系統地梳理該領域的研究脈絡、挖掘分析當前研究中存在的主要問題，以期為研究者了解NAFLD基因組學研究未來發展趨勢提供科學依據以及后續深入研究提供參考和借鑒。

1資料與方法

1.1數據來源通過WebofScience（WOS）數據庫對英文文獻進行檢索。檢索時間：2013年1月-2023年12月。檢索式：（ TS=\"non -alcoholicsteatohepatitis\"or\"NASH\"or\"nonalcoholic fattyliverdisease\"or\"NAFLD\"or\"nonalcoholicfattyliver\"or\"NAFL\"or\"simplefattyliver\"or\"SFL\"）and（ ΔTS= \"genomics\"or\"genome\"）。

1.2數據篩選按照上述檢索式進行檢索，共檢索出英文文獻963篇。依據文獻的篇名、摘要、正文進行篩選，剔除與研究主題不相關的文獻以及會議論文、新聞報紙、專利等文獻類型。因此，最終將816篇英文文獻納入知識圖譜可視化分析。

1.3數據可視化將WOS數據庫篩選完的英文文獻以純文本格式導出，保存在input文件夾中，并利用CiteSpace6.2.R4軟件進行可視化數據分析。文獻分析時間跨度：2013-2023年，軟件參數設置Years perSlice：1，Selection Criteria： g -index k=25 ，剪切方式Pruning：pathfinder 和 pruning sliced networks。分別選擇作者、機構節點進行研究合作關系分析，選擇關鍵詞節點進行共現關系分析，其他設置均采用默認參數設置。

2結果

2.1發文量分析本研究統計了2013年1月-2023年12月英文文獻的年發文量，結果如圖1所示。本領域英文文獻的年發文量總體呈上升趨勢并于2023年達到最高峰，達到154篇。結果顯示，NAFLD基因組學研究逐漸趨熱，越來越受到學者們的關注。

2.2合作情況分析

2.2.1作者合作關系發文量最高的作者是AnsteeQuentinM，發文量為17篇，發文量排名前5的作者見表1。作者合作關系圖譜見圖2，每個節點代表一位作者，節點之間的連線代表作者之間的合作。由圖2可知，近10年該領域形成了4個相對穩定合作的學術研究團隊，分別以Sanyal ArunJ、AnsteeQuentin MSookoian Silvia 和 Speliotes Elizabeth K為代表的研究團隊。其中ValentiLuca、George Jacob和AnsteeQuentinM等形成了一個龐大的作者合作團體，加強了作者之間的學習與探討，有助于該研究領域的發展。

2.2.2研究機構分析NAFLD基因組學研究領域發文機構主要為國外高等院校。其中發文最多的是UniversityofCaliforniaSystem（17篇），發文量排名前5的研究機構見表2。以研究機構為節點進行可視化圖譜分析見圖3，有314個節點、1392條連線，網絡密度為O.0283。UniversityofCaliforniaSystem的發文量最高且與其他機構間交流合作較為緊密，是研究機構合作圖譜中的重要節點。

2.3研究熱點以及前沿趨勢分析

2.3.1關鍵詞圖譜共現分析關鍵詞是文獻主題的檢索標識，其出現頻次通常與研究領域的研究熱點相關。文獻最高頻關鍵詞為genomewideassociation（全基因組關聯分析，163次），頻次較高的前5位關鍵詞見表3。以\"keywords\"為節點進行可視化分析，共得到395個關鍵詞，2830條連線，網絡密度為0.0364，見圖4。genome wide association與 nonalcoholic fattyliver、expression、risk等關鍵詞的關聯較多。

2.3.2關鍵詞聚類分析關鍵詞聚類分析結果顯示，Q=0.3364gt;0.3，S=0.6789gt;0.5 ，說明該結果圖譜能夠較好反映領域文獻的研究熱點情況。關鍵詞聚類可分為6類，#O標簽為pnpla3（patatin-likephos-pholipasedomain-containing3，PNPLA3，含Patatin樣磷脂酶域蛋白3），為最大的關鍵詞聚類組，關鍵詞聚類圖見圖5。

2.3.3關鍵詞前沿時區圖譜分析關鍵詞時區圖譜還可以反映研究者者對該研究領域的關注度，見圖 6 分析結果顯示，2013-2015年關鍵詞時區圖譜中關鍵詞突現高峰，眾多關鍵詞首次在該時間段內出現。在2013-2015年，NAFLD基因組學研究領域處于初步發展階段。另外，自2018年后有眾多關鍵詞首次出現，NAFLD基因組學研究正處于高速發展時期，大量研究文獻及研究成果迅速涌現

2.3.4關鍵詞突現分析關鍵詞突現分析主要通過算法推導出能夠反映時間段內興起的或者持續受到關注的研究熱點，進而反應研究領域內的熱點變化及趨勢。其中，“Strength\"表示突現強度、“Begin\"表示突現開始時間、“End\"表示突現結束時間。“NAFLD”出現時間較早（2017年開始），且持續時間較長（突現至今）。2021年突現\"networkpharmacology”，突現強度為4.74，并一直持續至今。“NAFLD”與\"net-workpharmacology\"共同突現至今，提示該突現關鍵詞未來將作為熱點持續存在，見圖7。

3討論

NAFLD是世界范圍內最主要的肝病病因，目前尚無公認的治療方法。要闡明NAFLD的分子作用機制及尋找新的治療靶點，基因組學的研究是目前重要的研究方向。因此，為全面快速了解該領域發展及未來趨勢，本文對NAFLD與基因組學研究現狀與熱點進行文獻計量學研究。基于對2013-2023年NAFLD基因組學研究文獻進行梳理，可視化聚焦NAFLD與基因組學研究現狀與熱點，以期為相關研究提供參考和借鑒。

基于最終納入的816篇英文文獻知識圖譜可視化分析，NAFLD與基因組學研究領域發文量呈快速增長趨勢，2013-2019年該領域文獻發文量呈小范圍增長。自2020年起文獻量增長幅度變大，并在2023年達到峰值153篇，推測未來仍將持續成為領域研究熱點。2013-2023年，形成AnsteeQuentin M和SookoianSilvia為代表的研究團隊。其中，以AnsteeQuentinM為主要代表的研究者主要研究內容是基于全基因組關聯分析發現NAFLD風險基因PNPLA3，并進一步探討PNPLA3在NAFLD進行性發展中的作用及機制[8-10]。另一方面，SookoianSilvia等團隊主要利用基因組學技術研究NAFLD的遺傳易感性以及遺傳學在NAFLD發生過程中的作用機制[11-13]。NAFLD研究的主要機構為國外高校及研究機構，我國對NAFLD基因組學研究領域的研究較少，且各個機構間缺乏溝通交流，在學術研究與學術交流中有待進一步加強。

通過對關鍵詞共現知識圖譜的深入分析研究，關鍵詞\"genome wide association\"突現頻次最高（163次）。

關鍵詞分析結果表明，NAFLD與基因組學研究熱點關鍵詞集中在全基因組關聯分析。借助全基因組關聯分析獲得NAFLD、脂肪性肝炎、肝細胞癌等疾病的基因位點，進而研究其發病機制。隨著大量基因的發現和大規模序列數據庫的建立，全基因組關聯分析通過對全基因組范圍的遺傳變異多態性進行檢測進而篩選出與疾病相關的單核苷酸多態性[14-16]。在NAFLD研究領域，通過全基因組關聯分析獲得肝細胞癌、脂肪性肝炎、脂肪肝病等基因位點，進而發現與NAFLD關聯的基因變異，是研究NAFLD發病機制的重要途經[17-19]。

基于關鍵詞聚類分析結果，該研究領域主要聚焦疾病非酒精性脂肪性肝炎與肝細胞癌。PNPLA3作為最大的聚類分組，說明了該領域對PNPLA3在NAFLD發病的進程中的作用及機制進行了大量的研究報道，是該領域研究的核心熱點內容。近年來，利用基因芯片或RNA測序技術獲得疾病中差異表達的mRNA或非編碼RNA（non-cordingRNA，ncR-NA），為揭示疾病發病全新機制或藥物靶標研究提供參考。研究顯示[20]，在高脂誘導的HepG2細胞中基于circularRNAs（circRNAs）表達譜芯片發現NAFLD疾病中肝脂肪變性相關的關鍵circRNA。在蛋氨酸和膽堿缺乏飲食誘導的NAFLD小鼠中，研究者利用芯片檢測技術篩選NAFLD疾病中差異表達的piwi-interactingRNAs（piRNAs）[21]。由此可見，基因組學已成為進一步揭示NAFLD發病機制的重要研究載體。

鑒于上述基因組學在NAFLD研究中的廣泛應用，研究者們已關注到基因組學研究已成為NAFLD調控機制研究的重要手段。伴隨研究的深入，基因組對疾病的調控作用迅速闡釋NAFLD研究領域趨于平穩發展階段。近年來網絡藥理學技術的快速發展揭示了眾多新的與NAFLD相關的基因。ZhengC等[22于表觀遺傳學的觀點，結合microRNA測序和網絡藥理學分析，解釋了柴胡舒肝散通過調控差異表達（DE）miRNA降低脂肪酸合成。這高度契合到關鍵詞突現分析研究結果中，網絡藥理學與NAFLD突現至今，提示該突現關鍵詞將作為熱點持續存在。近年來，基因組學已成為生命科學領域最新的研究熱點之一，大量研究文獻及研究成果迅速涌現。本研究對2013-2023年NAFLD與基因組學研究文獻進行可視化分析，將該領域的研究現狀與熱點內容以知識圖譜形式呈現。結果顯示，該領域的研究熱度處于不斷上升的趨勢，但跨單位、跨區域的學術合作需要加強。目前研究熱點集中在基于全基因組學分析研究NAFLD的發病機制，未來網絡藥理學與NAFLD將作為熱點持續存在并得到廣泛研究。

參考文獻：

[1]HubéF，UlvelingD，SureauA，etal.Short intron-derived ncRNAs[J].Nucleic AcidsRes，2017，45（8）：4768-4781.

[2]Lee C，KimJ，JungY.Potential Therapeutic Application ofEstrogen in GenderDisparity ofNonalcoholic FattyLiverDisease/ Nonalcoholic Steatohepatitis[J].Cells，2019，8（1O）：1259.

[3]Zhang J.What Has Genomics Taught An Evolutionary Biologist？[J].Genomics Proteomics Bioinformatics，2023，21（1）：1-12.

[4]ManoharanA，SambandamR，Ballambattu VB.Genetics ofatrial fibrillation-an update of recent findings[].Mol Biol Rep，2022，49 （8）：8121-8129.

[5]Teleanu MV，FussCT，ParamasivamN，etal.Targeted therapy ofadvanced parathyroid carcinoma guided by genomic and transcriptomic profiling[J].Mol Oncol，2023，17（7）：1343-1355.

[6]陳悅，陳超美，劉則淵，等.CiteSpace知識圖譜的方法論功能 ].科學學研究，2015，33（2）：242-253.

[7]Petagine L，Zariwala MG，Patel VB.Non-alcoholic fatty liver disease：Immunological mechanisms and current treatments [J]. World J Gastroenterol，2023，29（32）：4831-4850.

[8]Cotter TG，Rinella M.Nonalcoholic Fatty Liver Disease 2020： The State of the Disease D].Gastroenterology，2020，158 （7）：1851- 1864.

[9]Anstee QM，Day CP.The Geneticsof Nonalcoholic Fatty LiverDisease：Spotlight on PNPLA3 and TM6SF2[J].Semin LiverDis，2015，35（3）：270-290.

[10]Anstee QM，DarlayR，Cockell S，et al.Genome-wide association study of non-alcoholic fatty liver and steatohepatitis in a histologically characterised cohort☆D].JHepatol，2O20，73 （3）：505- 515.

[11]Buzzetti E，Pinzani M，Tsochatzis EA.Themultiple -hit pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease（NAFLD）[]. Metabolism，2016，65（8）：1038-1048.

[12]Sookoian S，Pirola CJ.Genetics of Nonalcoholic Fatty Liver Disease：From Pathogenesis to Therapeutics[J].SeminLiver Dis， 2019，39（2）：124-140.

[13]Sookoian S，Pirola CJ.Precision medicine in nonalcoholic fatty liver disease：New therapeutic insights from genetics and systems biology[].Clin Mol Hepatol，2020，26（4）：461-475.

[14]章文潔，蘇玉，盧山，等.創傷后深靜脈血栓形成遺傳危險 因素的全基因組關聯分析[].臨床檢驗雜志，2024，42（2）：126- 131.

[15]Rabelo F，Stefano JT，Cavaleiro AM，et al.Association between the CYBA and NOX4 genes of NADPH oxidase and its relationship with metabolic syndrome in non-alcoholic fatty liver disease in Brazilian population [].Hepatobiliary Pancreat Dis Int，2018，17（4）：330-335.

[16]Zhu X，Xia M，Gao X.Update on genetics and epigenetics in metabolic associated fatty liver disease D].Ther Adv Endocrinol Metab，2022，13：20420188221132138.

[17]King SD，Veliginti S，Brouwers MCGJ，et al.Genetic Susceptibility to Nonalcoholic Faty LiverDiseaseand Risk for Pancreatic Cancer：Mendelian Randomization [].Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2023，32（9）：1265-1269.

[18]Zhang X，Chen K，Yin S，et al.Association of leisure sedentary behavior and physical activitywith the risk of nonalcoholic fatty liver disease：a two-sample Mendelian randomization study[]. Front Nutr，2023，10：1158810.

[19]Li Z，Zhang B，Liu Q，et al.Genetic association of lipids and lipid-lowering drug target genes with non-alcoholic fatty liver disease[J].EBioMedicine，2023，90：104543.

[20]Guo XY，He CX，Wang YQ，et al.CircularRNA Profiling and Bioinformatic Modeling Identify Its Regulatory Role in Hepatic Steatosis[J].BiomedRes Int，2017，2017：5936171.

[21]Ma X，Huang Y，DingY，etal.Analysisof piRNA expression spectra in a non-alcoholic fatty liver disease mouse model induced by amethionine-and choline-deficient diet[J].Exp Ther Med，2020，19（6）：3829-839.

[22]Zheng C，Nie H，Pan M，et al.Chaihu Shugan powder influences nonalcoholic fatty liver disease in rats in remodeling microRNAome and decreasing fattacid synthesis J].JEthnopharmacol，2024，318（Pt A）：116967.

編輯/王萌