基于腎主水探討溫陽利水法調控水通道蛋白治療心力衰竭

Keywordsheart failure; kidney main water; warming Yang and promoting water; aquaporins

心力衰竭是由多種原因引起的心臟功能障礙、心泵血功能受損，射血量不足以滿足人體需求，從而導致心臟循環障礙為特征的復雜性臨床綜合征[1]。據《中國心血管健康與疾病報告2023該要》2數據統計，我國心血管類疾病病人大約3.3億人，其中心力衰竭病人高達890萬人。2021年度的歐洲心臟病學會（ESC）心力衰竭指南指出，由于社會人口、老齡化和合并癥患病的增加，預計因心力衰竭入院的絕對人數在未來25年內可能增加 50% 。因心力衰竭病人基數越來越大，對于該病的治療法則亟待完善。根據該類疾病的癥狀、體征，心力衰竭與中醫心系疾病中的“心痹、心脹、心水”等相類似。《黃帝內經》對心力衰竭最早的癥狀記載：“心痹者，脈不通，煩則心下鼓，暴上氣而喘”“夫心脹者，煩心短氣，臥不安”。在此之后，張仲景《金匱要略》提出：“心水者，其人身重而少氣，不得臥”，《素問·逆調論》中提及：“腎者水臟，主津液，主臥與喘也”。《素問·藏氣法時論》曾指出：“腎病者…虛則心中痛”。因此，心力衰竭與腎臟功能也息息相關。現代醫學研究發現水通道蛋白（AQPs）的表達可以影響腎臟的水液代謝功能。本研究基于“腎主水\"理論，聚焦心、腎之間水液代謝關系，探討溫陽利水法調控水通道蛋白治療心力衰竭的理論價值及臨床意義。

1腎主水與心腎相交

“腎主水”出自《素問·上古天真論》。腎，為先天之本，具有藏精、主納氣、主水等功能。水，代指人體中正常的液體。雖然水液代謝與五臟六腑的功能正常運行密切相關，但究其根源在于腎臟[4]。“心腎相交\"溯源于《周易》中的坎離二卦，“離卦”其象為火，寓心；“坎卦”其象為水，寓腎，坎中真陽上濟離中真陰，離中真陰下交坎中真陽，陰陽交感和合、心腎相交共成水火既濟，從而孕育萬物，世界大成[5]。《格致余論·房中補益論》曰：“人之有生，心為火，居上；腎為水，居下。水能升而火能降。\"《素問·六微旨大論篇》中記載：“相火之下，水氣承之；君火之下，陰精承之”。心腎關系即水火上下陰陽的關系，因此心腎相交的基礎為腎主水功能的體現。

2心力衰竭的關鍵：AQPs表達異常

心力衰竭的發病機制較為復雜，但心肌重構是其關鍵，AQPs功能障礙影響血流動力學從而可加速心室重構的過程，是治療心力衰竭的重要靶點。Agre在1988年發現AQPs是膜通道蛋白，具有控制細胞中水分的輸人和輸出功能[]。經過多年的研究，一共發現了13種具有不同功能的AQPs（AQP0-AQP12），并且根據其功能分為以下3類：水選擇性、水甘油性和非正統水通道蛋白[7。目前，已有的研究重點是心血管系統中直接表達的AQPs包括AQP1、AQP4、AQP7和AQP9，和心血管系統間接相關的AQP2，其主要存在于腎臟之中[8-10]。雖然已知AQPs在不同的心血管組織中表達具有差異性，但均在各類心血管疾病中發揮重要作用，具有較大的臨床價值。

AQP1是維持心血管穩態最重要的水通道蛋白，AQP4在AQPs家族中具有最強的水運輸能力[11]，該類AQPs正常表達有助于細胞外液在心血管和心室系統中的重新分布[12。抑制AQP4表達可預防心力衰竭誘發的水腫和失代償[1]。能量代謝紊亂可以加速心力衰竭的進程，研究發現改變AQP7表達可導致靶向能量代謝紊亂[13-14]。雖然AQP2在心血管系統中不表達，但腎臟中的AQP2廣泛參與心血管病理生理過程，AQP2介導的異常水平衡與心血管相關疾病的發生有關，腎臟中AQP2的高表達是心力衰竭病人發生水潴留和低鈉血癥的基礎[15-16]。加壓素介導的AQP2上調升高會增加集合管的透水性，這是慢性心力衰竭病人水潴留的主要原因[17]。AQPs表達水平異常后引起的水液代謝紊亂，從而導致血流動力學的改變加速了心室重構，導致心力衰竭的過程。心力衰竭發生后出現的炎癥反應、能量代謝異常、水液代謝異常同時影響AQPs在體內的表達，如此循環反復，機體癥狀只能加重。因此，水腫、胸悶氣喘等臨床表現是心力衰竭病人住院的最主要原因。

3腎主水失司與AQPs表達異常

腎主水失司是腎臟的開闔功能失職引起的，臨床上多表現為水液運化障礙、肢體浮腫、憋喘等癥狀。張仲景《金匱要略》提出：“心水者，其人身重而少氣，不得臥”，并提出其治療方法以溫陽利水違法發汗利小便。“五臟之陽氣，非此不能發”，《內經》認為腎陽是一身陽氣之根本，腎中陽氣得升，則能夠溫煦全身臟腑，則水液代謝有常。《景岳全書》中提及：“心本乎腎”。現代醫學中，Merrill等[18]認為腎臟功能異常導致水液代謝失常是心力衰竭發病機制的重要因素之一。腎主水的重吸收過程包括腎素-血管緊張素-醛固酮系統、精氨酸升壓素（AVP）系統等，已知AQP2是血管加壓素敏感的水通道，AQP2廣泛分布在腎臟中，因此在腎主水過程中具有重要調節作用[19]。結合前人所共識，心腎主司人體水液、氣血的運行，腎陽虛衰導致水飲內停，上犯于心，心腎陽氣具損，水液代謝障礙加劇，如此循環往復，互為因果，因此心腎陽虛為心力衰竭的病機關鍵，溫陽利水為心力衰竭的重要治法之一。近代研究表明，不同組織中的AQPs表達異常在心力衰竭的發展過程中具有加速的作用。已知水液代謝平衡與否取決于腎臟，在腎臟中具有最多種類的 AQPS^[20] 。因此，腎陽虛之后所導致的腎主水失司與AQPs表達異常是造成水液代謝障礙的主要原因之一，三者在心力衰竭過程中為相互關聯的狀態，均可影響心臟的功能。因此腎陽得升、腎水有常、AQPs表達得當是治療心力衰竭，減輕臨床癥狀的重要目標。

4心力衰竭與心腎陽氣

“心衰”最早出自王叔和的《脈經》：“心衰則伏”《內經》最早對其臨床癥狀做出記載。中醫理論認為心腎疾病多為陽虛，腎陽虛則心陽失濟。陽虛則腎主水功能失常，水液不化導致水濕停聚，經絡不通則瘀血內生，因此心力衰竭病位在心，與腎的功能密切相關[21]。《內經》曰：“陽氣者，若天與日”，認為陽氣的盛衰猶如天日，關乎人體生命的根本。清代醫家鄭欽安云：“真氣在一日，人即活一日氣即陽氣，火也。又曰人非此火不生\"\"有形之軀，皆是一團死機，全賴一點真陽運用其中，而死機轉為生機”。《景岳全書》：“陽主神也”。強調了陽氣對機體至關重要的作用，是腎臟生理功能的動力，也是人體生命活動力的源泉。陽氣虛衰不足溫煦及推動水液運行，水停可致瘀血內生，因此陽氣虛衰是心力衰竭發病的重要機制。《素問·調經論》中所言：“血氣者，喜溫而惡寒，寒則泣而不能留，溫則消而去之”，體現了陽氣在人體疾病治療中的重要地位。心力衰竭是各種心血管疾病的終末期階段，臨床數據統計得出該病多發于老年人，在這個時期腎氣漸衰[22]。久病及腎，腎為一身陰陽之根本，腎陽虛則心失于溫煦，水液內停，血運遲緩或是氣血不足，心衰為本虛標實之證，虛則指的是腎陽虛，實為瘀血、水液內停。在臨床階段的心力衰竭，病人出現運動耐量降低、液體潴留異常的情況，病機多為心腎陽虛，癡阻水停。

5溫陽利水法治療心力衰竭

在臨床心力衰竭階段，病人心腎氣陽虧虛，陽虛癥狀比較明顯，水液代謝失常，此階段應當溫陽補氣，利水消腫。研究發現，補腎助陽藥物對心血管系統具有保護作用。張曉華等2對心力衰竭大鼠以益氣溫陽活血利水法治療，通過對比法觀察AQP2及AVP的表達水平，最終發現改方法可降低心力衰竭時AQP2mRNA及AVPV2受體的表達，從而達到促進水液代謝，減少心力衰竭水潴留現象。發現葶藶大棗瀉肺湯中利水功效顯著，通過現代實驗研究結果得出該復方可增加排出的尿量，減輕心肌前負荷，同時腎臟中的AQP1、AQP2表達下降。芪藶強心膠囊中主要包括黃芪、附子及葶藶子等傳統中藥材，主以益氣溫陽利水為法，輔以活血通絡之藥物，使陽氣得升，水液得利，經絡得通。張健等24進行研究發現芪藶強心膠囊可有效降低AQP2表達的水平，調節水液代謝，改善心力衰竭所致的水腫癥狀，從而提高心力衰竭大鼠的生活質量。溫陽利水代表方劑當屬醫圣張仲景《傷寒論》中的真武湯，李林等[25]研究發現真武湯可以改善心室重構，降低心力衰竭相關血清水平。張薇等[2在研究真武湯與AVP/AQP2之間的作用時發現，真武湯可升高AVP水平，下調AQP2在腎臟中的表達。劉燕君等2在已有的基礎上建立心力衰竭大鼠模型，進行相關對比實驗后發現羌葛真武湯可以減少心力衰竭大鼠的病死率，而且認為該機制與AQPs調節系統相關。所以，血液、津液的循環代謝均需要腎陽的生發、推動。因此腎陽氣虛衰是心臟虛損的根本。

綜上所述，腎陽虛衰、水液代謝不利對心力衰竭具有非常重要的意義，尤其以心力衰竭末期最為明顯，而溫陽利水法可以調控水通道蛋白的表達促進水液代謝，減少心力衰竭的臨床癥狀。

6小結

天人合一，五臟一體是《內經》理論體系的重要學術觀點之一。認為人是一個有機體，構成人體的各個組織器官，在結構上互相溝通，在功能上互相聯系。根據心腎相關理論，從心腎陽虛論治心力衰竭，體現了中醫的整體觀念。心力衰竭病機為心腎陽虛為本，血癡水飲為標，治療上應當以溫補心腎，利水化瘀為法，因此，從腎主水角度探討溫陽利水治療心力衰竭的臨床療效具有重要價值，同時體現了五臟一體理論在治療心力衰竭等慢性疾病中的重要意義。

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