237例碳酸鋰致甲狀腺相關藥物不良反應分析

[摘要] 目的 探討碳酸鋰致甲狀腺相關藥物不良反應（adverse drug reaction，ADR）的規律和特點，為臨床合理用藥提供參考。方法 檢索國家藥品不良反應監測系統中碳酸鋰致甲狀腺ADR病例報告，對患者的性別與年齡、用藥原因、聯合用藥、給藥劑量、甲狀腺ADR臨床表現等進行回顧性分析。結果 檢索碳酸鋰致甲狀腺ADR報告共237例，男女比1∶1.7，20～29歲年齡組頻數較高，說明書劑量范圍內用藥比例97.8%，聯合使用的藥品按種類統計最多的是精神障礙用藥，ADR出現時間多為服藥后10～30d。甲狀腺ADR主要臨床表現為甲狀腺功能減退、甲狀腺腫、甲狀腺功能亢進。結論 碳酸鋰致甲狀腺ADR多在治療劑量下發生，與患者的性別、年齡、聯合用藥等因素相關。臨床醫師、藥師應掌握碳酸鋰所致甲狀腺ADR的規律和特點，及時發現并治療ADR，為患者用藥安全提供保障。

[關鍵詞] 碳酸鋰；甲狀腺激素；甲狀腺功能減退；甲狀腺腫大；甲狀腺功能亢進；藥物不良反應；安全性

[中圖分類號] R994.1" """"[文獻標識碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.18.011

Analysis of 237 cases of thyroid related adverse drug reaction induced by lithium carbonate

WANG Fang¹， ZHAO Li¹， YAN Yuru¹， HAO Yupei²， LIU Yongli¹

1.Department Ⅰ of Monitoring and Evaluation， the Pharmacovigilance Center of Hebei， Shijiazhuang 050090， Hebei， China; 2.Department of Clinical Pharmacy， the First Hospital of Hebei Medical University， Shijiazhuang 050031， Hebei， China

[Abstract] Objective To investigate the regularity and characteristics of lithium carbonate-induced thyroid adverse drug reaction （ADR）， to provide reference for clinical rational drug use. Methods The case reports of thyroid ADR caused by lithium carbonate in National Center for ADR Monitoring， China were retrieved， and the gender and age of patients， medication reasons， combined medication， dosage and clinical manifestations of thyroid ADR were retrospectively analyzed. Results A total of 237 cases of thyroid ADR caused by lithium carbonate were reported， the ratio of male to female was 1 ： 1.7， the frequency was higher in the age group of 20 to 29 years， and the proportion of drug use within the range of instruction dosage was 97.8%. According to the statistics of drugs used in combination， the most drugs were for mental disorders， and the time of ADR occurrence was mostly 10 to 30 days after taking the drug. The main clinical manifestations of thyroid ADR were hypothyroidism， goiter and hyperthyroidism. Conclusion Lithium carbonate-induced thyroid ADR mostly occurred at the therapeutic dose， which was related to the patient’s gender， age， combined medication and other factors. Clinicians and pharmacists should master the rules and characteristics of thyroid ADR caused by lithium carbonate， timely detect and treat ADR， to provide guarantee for the safety of patients’ medication.

[Key words] Lithium carbonate; Thyroid hormone; Hypothyroidism; Goiter enlargement; Hyperthyroidism; Adverse drug reaction; Safety

碳酸鋰是雙相情感障礙治療的基礎藥物，是一線藥物也是維持治療的首選藥物，患者通常需長期應用^[1-2]；碳酸鋰還可用于躁狂癥、抑郁癥、精神分裂癥等疾病的治療。近年來隨著碳酸鋰的廣泛應用，國內外關于碳酸鋰致甲狀腺不良反應的文獻報道、自發報告病例數量逐漸增多^[3-6]。中國多數廠家的藥品說明書不良反應項下未提及甲狀腺藥物不良反應（adverse drug reaction，ADR）；而關注碳酸鋰致甲狀腺ADR問題，提高臨床認知，可盡早發現并預防嚴重ADR的發生。本研究收集碳酸鋰致甲狀腺ADR報告數據，分析探討其發生的規律和特點，以期為臨床安全用藥提供參考。

1" 資料與方法

1.1 "資料來源

檢索國家藥品不良反應監測系統2007年1月1日至2023年12月31日接收的碳酸鋰致甲狀腺ADR的病例報告。納入標準：①懷疑藥包含碳酸鋰；②ADR名稱包含甲狀腺；③關聯性評價為肯定、很可能和可能的報告。排除標準：①重復報告；②信息不全的報告。

1.2 "方法

利用Excel軟件，統計分析患者的性別與年齡、用藥原因、聯合用藥、給藥劑量及給藥途徑、甲狀腺ADR臨床表現及發生時間、轉歸等。

1.3" 統計學方法

采用流行病學觀察法中的描述性統計方法，對碳酸鋰致甲狀腺ADR的特點進行統計分析。

2 "結果

2.1 "ADR報告數量和報告類型情況

按納入及排除標準最終得到237例碳酸鋰致甲狀腺ADR病例報告。按預期性統計，均為“非預期”即“新的”報告類型；按嚴重性統計，其中42例（17.7%）為嚴重類型報告，195例（82.3%）為一般類型報告。

2.2 "納入患者的年齡與性別分布

按性別統計，男88例（37.1%），女148例（62.4%），性別不詳1例，男女比1∶1.7；按年齡統計，年齡最小者14歲，最大者79歲，各年齡段均有分布，見表1。

2.3 "用藥原因

按用藥原因統計：70例（29.5%）患者為雙相情感障礙；57例（24.1%）患者為穩定情緒；36例（15.2%）患者為躁狂癥；19例（8.0%）患者為精神障礙；16例（6.8%）患者為精神分裂癥；4例（1.7%）患者為抑郁癥；35例（14.8%）患者為其他，使用藥物對癥治療、改善癥狀等。

2.4 "用藥情況

給藥途徑均為口服。按劑型統計：碳酸鋰片235例，碳酸鋰緩釋片2例；按日服用劑量統計：最小劑量125mg，最大劑量3600mg。日劑量125～250mg 5例（2.1%）、500～1000mg 194例（81.9%）、1200～2000mg 32例（13.5%）、gt;2000mg 5例（2.1%）（2250mg 1例、2500mg 3例、3600mg 1例）、不詳1例（0.4%）。

237例ADR報告的用藥統計：116例（48.9%）為單獨用藥；121例（51.1%）為聯合用藥，二聯用藥比例較高，最多為六聯用藥，見表2；涉及聯用藥品共198例次，按藥品類別和藥品名稱統計見表3。

2.5 "ADR發生的時間及轉歸

碳酸鋰致甲狀腺ADR發生的時間最快為用藥后3d發現，最遲為用藥后18年發生。237例ADR患者中，用藥后lt;5d發生9例（3.8%），6～10d發生18例（7.6%），10～30d發生76例（32.1%），30～60d發生61例（25.7%），60d至1年發生50例（21.1%），gt;1年發生16例（6.8%），不詳7例。按轉歸情況統計，出現ADR后有166例（70.0%）患者經停藥或治療后好轉或痊愈，71例患者未提供轉歸情況。

2.6 "ADR主要臨床表現

碳酸鋰致甲狀腺ADR共254例次（由于同一患者可能出現兩種及以上ADR臨床表現，所以例數（237例）小于例次數（254例次），按報告中ADR名稱統計，臨床表現甲狀腺功能減退165例（65.2%）、甲狀腺功能異常42例（16.6%）、甲狀腺腫大13例（5.5%），其中2例患者有分級記錄，Ⅱ度和Ⅲ度各1例、甲狀腺素（thyroxine，T₄）降低10例、促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）增加8例、甲狀腺囊腫5例、甲狀腺功能亢進5例、甲狀腺結節2例、T₄升高1例、三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine，T₃）減低1例、游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，FT₃）升高1例、FT₃降低1例。

3 "討論

3.1 "ADR與患者性別、年齡的關系

碳酸鋰致甲狀腺ADR患者中女性多于男性。結合年齡看男女比例，各年齡段女性均多于男性，青春期（14～19歲）、更年期（40～49歲）、育齡期（20～29歲）女性比例明顯偏高，除與使用碳酸鋰相關外，可能與女性在上述階段自身激素水平變化相關。研究顯示雙相情感障礙患者的甲狀腺功能變化存在性別差異，其中女性患者使用碳酸鋰治療期間甲狀腺功能下降更明顯，歸因于甲狀腺功能與女性性激素密切相關^[7-8]。從年齡分布來看，ADR的發生主要集中在20～29歲人群，可能與該年齡段人群學業和就業壓力增大、抑郁患者增多導致碳酸鋰使用人數較多有關。此外，本研究發現年齡越小，碳酸鋰致甲狀腺ADR構成比越高，提示碳酸鋰致甲狀腺ADR有年輕化的趨勢。

3.2 "ADR與用藥情況的關系

碳酸鋰藥品說明書規定最大日劑量為2000mg，在規定劑量范圍內碳酸鋰致甲狀腺ADR的構成比為97.8%，提示甲狀腺ADR多在治療劑量下發生。李萌等^[9]報道的73例碳酸鋰致甲狀腺激素異常的患者，碳酸鋰日劑量（0.67±0.22）g，多為維持劑量，與本研究結果一致。

本研究結果表明51.1%的ADR病例存在聯合用藥現象，提示聯合用藥是導致甲狀腺功能異常的風險因素。查詢聯合用藥排名前5位的藥品發現，富馬酸喹硫平片、丙戊酸鈉緩釋片藥品說明書不良反應項有“甲狀腺功能異常”相關描述，丙戊酸鎂緩釋片說明書有“本藥可能影響甲狀腺功能試驗”的描述，奧氮平片、氯氮平片說明書無甲狀腺相關ADR描述。因此，聯合使用可引起甲狀腺功能異常的藥品可增加甲狀腺ADR風險。但目前大多研究均未將上述藥物所致甲狀腺功能異常作為ADR進行觀察。周梁^[10]指出喹硫平和碳酸鋰聯合使用治療雙相情感障礙不良反應較少；閆夢陽等^[11]指出碳酸鋰和奧氮平聯用方案治療精神分裂癥未明顯增加ADR；但以上聯合用藥研究均未明確將甲狀腺功能異常作為ADR進行觀察，有可能為臨床提供錯誤參考。因此，提示臨床關注碳酸鋰聯合用藥療效的同時增加對致甲狀腺ADR的關注具有顯著的臨床意義。

3.3 "ADR發生時間、臨床表現及可能的機制

碳酸鋰致甲狀腺ADR發生時間主要集中在用藥后10～30d，發現時間從1個月、2個月到1年及以上均有分布，臨床表現以甲狀腺功能減退、甲狀腺腫、甲狀腺功能亢進為主。提示臨床患者服用鋰鹽需持續監測甲狀腺功能。莊紅艷等^[12]建議服用鋰鹽1～2個月復查甲狀腺功能。美國"""""" Remedy Repack公司碳酸鋰藥品說明書建議“患者在開始治療前、治療后3個月和每6～12個月監測甲狀腺功能。如果血清甲狀腺檢查值得關注，應更頻繁地進行監測”。因此建議臨床用藥前需篩查甲狀腺功能（TSH、T₃/T₄、甲狀腺抗體），基線異常者謹慎使用。

本研究中165例（65.2%）甲狀腺功能減退，構成比最高；10例T₄降低，提示出現亞臨床甲狀腺功能減退。戴慧等^[13]報道5%～10%長期服用碳酸鋰的患者出現甲狀腺功能減退。甲狀腺過氧化物酶抗體和甲狀腺球蛋白抗體在鋰誘導甲狀腺功能減退的發病機制中發揮重要作用^[14]。鋰進入人體后聚集在甲狀腺附近，抑制甲狀腺對碘的吸收，干擾鈉–碘同向轉運蛋白，誘導甲狀腺球蛋白結構變化，抑制酪氨酸碘化，阻斷外周脫碘酶，并阻礙TSH和促甲狀腺激素原的刺激作用，抑制T₃/T₄的釋放，抑制肝臟T₄向T₃轉化，這種多方面的效應可導致甲狀腺功能減退。Perrild等^[15]報道高達50%的慢性鋰鹽治療患者可出現甲狀腺腫，與本研究結果存在差異，歸因于本研究數據來源于自發報告存在漏報情況，還可能與甲狀腺腫通常是彌漫性、無痛、良性、患者發病不自知有關。在極少數情況下，碳酸鋰可致巨型甲狀腺腫，危及生命需進行手術干預^[16]。Bocchetta等^[17]報道2例因碳酸鋰所致甲狀腺腫患者進行甲狀腺切除手術。長期應用鋰治療患者的甲狀腺體積較未用鋰患者明顯增加，多數為局灶性改變（約1cm）^[18]。鋰對甲狀腺激素分泌的抑制導致血清T_3/T₄濃度降低，血液循環中的甲狀腺激素減少，同時代償性增加TSH分泌，導致甲狀腺體積增大。甲狀腺腫大也可能是鋰治療激活酪氨酸激酶和（或）Wnt/β-catenin信號通路引起胰島素樣生長因子改變^[19]。

本研究中甲狀腺功能亢進5例、T₄升高1例，提示碳酸鋰致甲狀腺功能亢進較罕見，也有可能是因為碳酸鋰治療的躁狂發作疾病癥狀與甲狀腺功能亢進發作癥狀相似，難以鑒別，未及時甄別出來。在接受鋰制劑治療的患者中，甲狀腺功能亢進發生率是一般人群的2～3倍，提示甲狀腺功能亢進的發生與使用碳酸鋰呈正相關^[20]。甲狀腺功能亢進是鋰治療的并發癥，發病率0.1%～1.7%^[21]。鋰鹽致甲狀腺功能亢進可能與有毒性彌漫性甲狀腺腫、中毒性結節性甲狀腺腫和隱匿性甲狀腺炎有關^[22]。

綜上，本研究發現碳酸鋰致甲狀腺ADR與性別、年齡、聯合用藥等因素有關，甲狀腺ADR主要表現為甲狀腺功能減退、甲狀腺腫、甲狀腺功能亢進。建議臨床關注碳酸鋰致甲狀腺ADR，將女性、年輕患者、聯用精神類藥物者列為高風險人群，加強隨訪，患者出現亞臨床甲狀腺功能減退時，權衡利弊決定是否補充T₄或調整鋰鹽劑量。建議臨床治療中及時更新相關臨床指南，加強臨床監測，必要時開展甲狀腺相關實驗室檢驗、超聲檢查，盡早發現和干預ADR，保障患者用藥安全^[23-25]。本研究數據來源于自發報告數據，有漏報、信息不全等局限性，缺少患者基線甲狀腺狀態（如亞臨床甲狀腺功能減退）、鋰鹽血藥濃度、遺傳易感性等潛在影響因素的相關數據、缺乏對ADR遠期結局（如停藥后恢復情況）的追蹤，建議有關藥品生產企業關注碳酸鋰致甲狀腺功能異常風險，開展上市后研究，為臨床提供科學全面的指導。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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