甲狀腺功能異常與失眠關系的孟德爾隨機化研究

[摘要] 目的 采用兩樣本孟德爾隨機化（Mendelian randomization，MR）探討甲狀腺功能亢進（簡稱甲亢）/甲狀腺功能減退（簡稱甲減）與失眠的因果關系。方法 采用兩樣本MR方法，暴露因素為甲亢/甲減，結局為失眠。篩選工具變量，主要采用逆方差加權（inverse variance weighting，IVW）分析甲亢/甲減與失眠的因果關系，同時采用MR-Egger、加權模式、加權中位數、簡單模式對IVW分析結果進行補充。采用Cochran’s Q檢驗判斷單核苷酸多態性（single nucleotide polymorphism，SNP）間的統計學異質性，采用MR-Egger截距項評估SNP是否存在水平多效性，采用留一法評估單個SNP對IVW分析結果的影響。為避免反向因果關系，將失眠作為暴露因素，甲亢/甲減作為結局事件，進行反向MR分析。結果 共篩選出11個SNP與甲亢強相關，剔除回文序列，最終納入9個與甲亢強相關的SNP。IVW分析結果顯示甲亢可增加失眠發病風險（OR=1.01，95%CI：1.00～1.01，P=0.012）。共篩選出68個與甲減強相關的SNP，去除回文序列，最終納入61個與甲減高度相關的SNP。IVW分析結果顯示甲減可增加失眠發病風險（OR=1.01，95%CI：1.00～1.01，P=0.021）。Cochran’s Q檢驗結果顯示，工具變量甲亢不存在異質性（P=0.60），MR-Egger截距分析表明以甲亢/甲減為暴露、失眠為結局的研究無水平多效性（Pgt;0.05）。反向MR分析發現，暴露因素失眠與甲亢（OR=1.57，95%CI：0.55～4.50，P=0.40）、甲減（OR=1.09，95%CI：0.74～1.61，P=0.66）均不存在因果關系。結論 甲亢/甲減可增加失眠的發病風險。

[關鍵詞] 甲狀腺功能亢進；甲狀腺功能減退；失眠；孟德爾隨機化；因果關聯

[中圖分類號] R581" """"[文獻標識碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.19.015

Mendelian randomization study on the relationship between thyroid dysfunction and insomnia

ZHAO Xuelian¹， WANG Shaoqing²， YANG Tao²， ZHAO Xuesong²

1.Department of Spleen， Stomach， Liver and Gallbladder， Dongfang Hospital， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100078， China; 2.Department of Traditional Chinese Medicine， Beijing Tiantan Hospital， Capital Medical University， Beijing 100070， China

[Abstract] Objective Two-sample Mendelian randomization （MR） analysis was used to explore the causal relationship between hyperthyroidism/hypothyroidism and insomnia. Methods A two-sample MR method was adopted. The exposure factors were hyperthyroidism/hypothyroidism， and the outcome was insomnia. The instrumental variables were screened. Inverse variance weighting （IVW） was mainly used to analyze the causal relationship between hyperthyroidism/hypothyroidism and insomnia. Meanwhile， MR-Egger， weighted mode， weighted median， and simple mode were used to supplement the IVW analysis results. Cochran’s Q test was used to determine the statistical heterogeneity among single nucleotide polymorphism （SNP）， and the intercept term of MR-Egger was used to evaluate whether SNP had horizontal pleomorphism. The influence of a single SNP on the IVW analysis results was evaluated by the retention of one method. To avoid reverse causality， insomnia was taken as the exposure factor and hyperthyroidism/hypothyroidism as the outcome event for reverse MR analysis. Results A total of 11 SNP strongly related to hyperthyroidism were screened out. After eliminating the palindromic sequences， 9 SNP strongly related to hyperthyroidism were finally included. The IVW analysis results showed that hyperthyroidism increased the risk of insomnia （OR=1.01， 95%CI： 1.00-1.01， P=0.012）. A total of 68 SNP strongly related to hypothyroidism were screened out. After removing the palindromic sequences， 61 SNP highly related to hypothyroidism were finally included. The IVW analysis results showed that hypothyroidism increased the risk of insomnia （OR=1.01， 95%CI： 1.00-1.01， P=0.021）. The results of Cochran’s Q test showed that there was no heterogeneity in the instrumental variable hyperthyroidism （P=0.60）. The MR-Egger intercept analysis indicated that studies with hyperthyroidism/hypothyroidism as exposure and insomnia as the outcome did not have horizontal pleiotropy （Pgt;0.05）. Reverse MR analysis revealed that exposure factors such as insomnia had no causal relationship with hyperthyroidism （OR=1.57， 95%CI： 0.55-4.50， P=0.40） or hypothyroidism （OR=1.09， 95%CI： 0.74-1.61， P=0.66）. Conclusion Hyperthyroidism/hypothyroidism can increase the risk of insomnia

[Key words] Hyperthyroidism; Hypothyroidism; Insomnia; Mendelian randomization; Causal relationship

甲狀腺功能亢進（簡稱甲亢）和甲狀腺功能減退（簡稱甲減）分別由甲狀腺激素分泌過多或不足引發，可導致代謝紊亂及交感神經異常。患者常伴發失眠，盡管現代醫學治療甲狀腺疾病有效，但失眠改善不佳。筆者推測甲亢/甲減與失眠之間存在因果關系^[1-5]。孟德爾隨機化（Mendelian randomization，MR）研究是一種以在人群中隨機分配的遺傳變異作為工具變量，通過大樣本分析揭示暴露與結局的因果關系，以有效減少混雜因素影響。本研究應用MR方法探究甲亢/甲減與失眠的潛在因果關聯，為二者機制研究提供遺傳學證據。

1 "資料與方法

1.1 "研究及設計

本研究采用兩樣本雙向MR方法，正向MR暴露因素為甲亢/甲減，結局為失眠；反向MR暴露因素為失眠，結局為甲亢/甲減，主要探討甲亢/甲減與失眠的因果關系。

1.2 "數據來源

甲狀腺功能障礙與失眠相關的數據均來源于IEU OPEN GWAS PROJECT數據庫，甲亢全基因組關聯分析（genome-wide association study，GWAS）ID：ebi-a-GCST90018860，該數據包含3557例甲亢患者和456 942名對照，甲減GWAS ID：ebi-a- GCST90018862，該數據包含30 155例甲減患者和379 986名對照，失眠GWAS ID：ukb-b-3957。暴露與結局數據均來源于歐洲個體。本研究的所有數據均來源于公共數據庫，因而無需倫理批準。

1.3 "篩選工具變量

單核苷酸多態性（single nucleotide polymorphism，SNP）成為有效工具變量須滿足三大核心假設。遺傳工具變量篩選標準：①強相關性：選擇與甲狀腺功能異常顯著關聯的SNP（Plt;5×10^-8），設置F值gt;10，并基于LD參數（r2=0.001，kb=10000）排除連鎖不平衡；②排他性：工具變量僅通過暴露作用于結局；③獨立性：工具變量與結果的關聯完全由暴露介導，不受混雜因素干擾^[6]。

1.4 "兩樣本MR分析

1.4.1 "正向MR分析 "使用逆方差加權（inverse variance weighting，IVW）分析甲亢/甲減與失眠的因果關聯，并以MR-Egger、加權模式、加權中位數、簡單模式為補充方法。若上述方法β值與IVW方向一致，則結果可靠性較高。

1.4.2 "反向MR分析 "采用反向MR分析探討失眠與甲亢/甲減的反向因果關系，以IVW為主要分析方法，MR-Egger、加權模式、加權中位數和簡單模式作為補充方法。

1.5 "敏感度分析

采用Cochran Q檢驗評估SNP異質性（Pgt;0.05無異質性）^[7]；MR-Egger截距檢驗分析水平多效性（截距項無統計學意義為無多效性）^[8]；并通過留一法敏感度分析評估單個SNP對結果的潛在影響。

1.6" 統計學方法

采用R 4.3.2軟件的TwoSampleMR和MR-PRESSO軟件包分析甲亢/甲減與失眠的因果關系，以OR（95%CI）評估效應量。

2 "結果

2.1 "工具變量

本研究共篩選出11個與甲亢強相關的SNP，分別是rs1794280、rs2160215、rs2856821、rs3087243、rs385863、rs4338740、rs58722186、rs604912、rs6131010、rs6679677和rs9258222，11個工具變量的F值均gt;10，說明弱工具變量偏差的可能性相對較低。去除回文序列（rs1794280、rs385863），最終納入9個與甲亢高度相關的SNP。共篩選出68個與甲減強相關的SNP，工具變量的F值均gt;10，說明弱工具變量偏差的可能性相對較低。去除回文序列（rs114285740、rs187707293、rs2114702、rs2412976、rs2921053、rs3118469、rs34536443），最終納入61個與甲減高度相關的SNP。反向MR共篩選出42個與失眠強相關的SNP，工具變量的F值均gt;10，去除回文序列，最終納入32個與失眠高度相關的SNP。

2.2" 甲亢/甲減與失眠的因果關系

IVW分析結果顯示甲亢可增加失眠發病風險（OR=1.01，95%CI：1.00～1.01，P=0.01）；雖然MR-Egger、加權中位數、簡單模式和加權模式分析顯示甲亢不增加失眠的發病風險，但其β值與IVWβ值方向一致，見表1、圖1、圖2。

IVW分析結果顯示甲減可增加失眠發病風險（OR=1.01，95%CI：1.00～1.01，P=0.02）；雖然MR-Egger、加權中位數、簡單模式和加權模式分析結果顯示甲減不增加失眠的發病風險，但其β值與IVW的β值方向一致，見表2、圖3。

反向MR，IVW分析結果顯示失眠不增加甲亢的發病風險（OR=1.57，95%CI：0.55～4.50，P=0.40）；MR-Egger、加權中位數、簡單模式和加權模式結果均顯示失眠與甲亢無因果關聯，見表3、圖4、圖5。IVW分析結果顯示失眠不增加甲減的發病風險（OR=1.09，95%CI：0.74～1.61，P=0.66）；MR-Egger、加權中位數、簡單模式和加權模式結果均顯示失眠與甲減無因果關聯，見表4、圖6、圖7。

2.3 "水平多效性及異質性檢驗結果

留一法敏感度分析表明，逐一刪除單個SNP后IVW分析結果無明顯變化，見圖8、圖9。MR-PRESSO分析提示本研究納入的SNP不存在異常值。Cochran’s Q檢驗結果顯示，工具變量甲亢不存在異質性（P=0.60），工具變量甲減存在異質性（Plt;0.001）。MR-Egger截距分析表明以甲亢為暴露、失眠為結局的研究無水平多效性（P=0.64），以甲減為暴露、失眠為結局的研究無水平多效性（P=0.55）。

2.4 "漏斗圖和密度圖

所有SNP的分布基本對稱，說明作為工具變量的SNP推斷出來的因果關系可靠，受潛在因素的影響較小，見圖10～圖13。

3 "討論

觀察性研究提示甲亢/甲減與失眠相關，本研究通過雙向MR分析證實二者存在正向因果關系，提示甲亢/甲減可增加失眠風險。

正向分析中，甲亢/甲減作為暴露因素時，IVW等4種方法均顯示其與失眠存在正向因果關系；反向分析中失眠與甲亢/甲減無顯著關聯。本研究結果表明甲亢/甲減可增加失眠的發病風險，證實觀察性研究的結果，甲亢/甲減是失眠的一個危險因素。

甲亢/甲減患者常因自主神經功能紊亂引發失眠。西醫治療甲亢以抗甲狀腺藥物（如甲巰咪唑）聯合鎮靜劑為主，但易復發；甲減則以優甲樂替代治療，但對免疫的調節效果有限。中醫強調辨證論治，從肝脾腎入手，通過疏肝健脾、化痰清火等調節整體功能，既能改善睡眠質量，又能調控甲狀腺激素水平。臨床實踐顯示酸棗仁湯、耳穴療法及艾灸等中醫手段可顯著鞏固療效，心理干預亦能提升患者生活質量。中西醫結合治療在改善遠期預后方面展現出獨特優勢^[5，9-18]。對甲減伴失眠患者，臨床上多采用補脾腎之陽方法治療，臨床效果尚佳。

本研究通過多種方法證實甲亢/甲減與失眠存在正向因果關系，首次明確甲亢/甲減是失眠發病的危險因素。相較于既往觀察性研究發現的關聯性，雙向MR分析通過嚴格排除反向因果及混雜偏倚，證實甲亢/甲減可顯著增加失眠風險及嚴重程度。提示臨床需重視甲狀腺疾病患者的睡眠監測，對伴發甲狀腺功能異常的失眠患者應同步干預，這對改善疾病預后具有重要價值。

全球有1%～5%的人群受甲亢/甲減困擾，其與失眠存在顯著臨床共病性^[19]。甲狀腺激素通過調控代謝及神經功能影響睡眠，甲亢可導致交感神經亢進引發失眠，甲減則與褪黑素分泌異常相關^[5]。現有研究雖證實甲狀腺功能異常與失眠有關，但具體機制研究較少。甲亢伴失眠的機制主要涉及下丘腦–垂體–甲狀腺軸失衡與睡眠的雙向作用。該軸通過促甲狀腺激素釋放素–促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）–三碘甲狀腺原氨酸/甲狀腺素反饋調節甲狀腺功能，其中TSH受晝夜節律調控，夜間升高至凌晨達峰后下降。睡眠質量可抑制TSH波動并增強交感神經活性，而TSH低水平促進慢波睡眠，甲狀腺激素分泌異常可直接破壞睡眠結構與時長^[20-21]。甲亢可通過增強交感神經張力引發睡眠障礙。睡眠啟動需兒茶酚胺水平下降，而失眠者夜間兒茶酚胺持續升高導致入睡困難。甲狀腺激素通過上調β1-腎上腺素受體及Gs蛋白偶聯等方式增強兒茶酚胺效應，同時激活腎素系統引發心血管亢進。甲亢的本質是交感神經興奮與迷走神經抑制失衡，故抑制交感活性藥物或可改善相關睡眠障礙^[22]。甲亢高代謝癥狀是影響睡眠的關鍵中介。甲狀腺激素介導的食欲、腸蠕動及促焦慮情緒等變化可延長入睡時間，肢體震顫亦加劇入睡困難。此外，甲亢可誘發焦慮/抑郁，形成睡眠–精神交互惡化。糾正甲亢可同步緩解代謝亢進與精神癥狀，改善睡眠障礙^[19]。甲減與失眠機制的研究較少，可能與游離三碘甲腺原氨酸、游離甲狀腺素及TSH有關。

本研究仍有一定的局限性：所得結論限于歐洲血統人群，若外推到其他種族，結果需要驗證，GWAS數據庫中的遺傳工具相對有限，無法評估甲亢/甲減與失眠之間可能存在的非線性關系。此外，本研究基于遺傳學證據揭示因果關聯，但具體分子機制及非線性關系仍需通過多族群驗證、擴大隊列及實驗研究進一步闡明。

總之，本研究提供強有力的證據，表明甲亢/甲減與失眠之間存在非雙向因果關系。甲亢/甲減可能是失眠的危險因素。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2025–04–02）

（修回日期：2025–06–11）