膽固醇代謝與腫瘤進程的研究進展

[摘要] 膽固醇代謝紊亂在腫瘤的發生、發展中起著至關重要的作用。膽固醇穩態及其代謝調控已被證實在腫瘤各階段扮演不同角色。膽固醇及其代謝產物27–羥基膽固醇、25–羥基膽固醇等在不同腫瘤中通過調控相關信號通路影響腫瘤細胞的增殖、侵襲、轉移等能力。靶向膽固醇代謝可為腫瘤治療提供新的途徑。

[關鍵詞] 膽固醇；增殖；侵襲；轉移；代謝重編程

[中圖分類號] R73" """"[文獻標識碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.17.022

膽固醇是機體生理和病理生理中各種生化功能所必需的重要脂質化合物，同時也是細胞膜的重要組成成分。膽固醇在真核生物中廣泛存在的基礎是其包含親水、疏水和剛性結構域的3部分結構。這種結構允許膽固醇參與從膜流動性和通透性到基因轉錄等多個細胞過程^[1]。癌癥基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas，TCGA）數據庫對腫瘤中數千個基因的RNA表達水平和DNA突變狀態進行分析，發現多個膽固醇合成基因與腫瘤患者的生存和預后相關，表明膽固醇代謝在腫瘤中起著不可或缺的作用。本文闡述現有研究中膽固醇與腫瘤的關系，綜述膽固醇及其代謝產物在不同癌癥中的作用機制及靶向膽固醇代謝的癌癥最新療法。

1" 正常膽固醇代謝

膽固醇是細胞膜的基本組分之一，也是維持細胞穩態的必需脂質，正常的膽固醇代謝對機體十分重要。生理水平下的膽固醇代謝是指膽固醇的生物合成、攝取、酯化、轉化和外排，機體通過這些途徑實現膽固醇運輸及對其含量的精確控制。膽固醇的合成主要通過甲羥戊酸途徑生成甲羥戊酸，然后通過系列酶促反應進一步轉化為法尼基焦磷酸，最終生成膽固醇。羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶（3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A reductase，HMGCR）和角鯊烯單加氧酶（squalene monooxygenase，SQLE）是膽固醇生物合成的兩種關鍵限速酶，其活性和濃度是膽固醇合成調控的主要手段，在代謝重編程中對癌癥產生一定的影響^[2]。此外，細胞內升高的膽固醇可經多種途徑進行代謝轉化，如在酰基輔酶A膽固醇酰基轉移酶（acetyl-CoA acetyltransferase 1，ACAT1）催化下轉化為膽固醇酯（cholesteryl acetate，CE），儲存在脂滴，或通過酶或非酶的氧化作用產生氧化甾醇，如25–羥基膽固醇（hydroxycholesterol，HC）、27–HC等，也可轉化為維生素D、類固醇激素等重要物質。超過需求的膽固醇還可通過ATP–結合盒轉運蛋白輸出。

動態膽固醇平衡主要由膽固醇調節元件結合蛋白（sterol-regulatory element binding proteins，SREBPs）、肝X受體（liver X receptor，LXRs）和核因子E2相關因子-1為中心的復雜蛋白質網絡調控。SREBPs在膽固醇穩態調節中發揮關鍵作用，在正常膽固醇狀態下，它們與內質網結合，在甾醇的存在下形成復合物；在低膽固醇條件下，SREBPs解離并被SREBP裂解激活蛋白護送至高爾基體進行蛋白水解加工，導致SREBP氨基末端結構域的激活和核轉位，進而誘導HMGCR、SQLE等膽固醇合成有關基因及低密度脂蛋白受體（low density lipoprotein receptor，LDLR）等膽固醇輸入相關基因的轉錄，從而導致細胞內膽固醇水平的回升。LXRs是配體調節轉錄因子的核受體超家族成員，可被氧化固醇激活，進而促進LDLR降解，使細胞恢復到正常膽固醇狀態。通過上述膽固醇的合成、輸出、攝取、轉化等調控機制，使體內細胞維持一定的膽固醇水平。在正常組織中，機體通過一系列途徑實現膽固醇的利用，但癌細胞利用膽固醇的方式卻與之截然不同，異常的膽固醇代謝參與癌癥的進展，已成為癌癥研究中的熱點。

2" 膽固醇與腫瘤

研究表明膽固醇在癌組織中的含量超過正常組織，膽固醇是動物細胞膜的重要組成成分，高度增殖的腫瘤細胞需要快速產生細胞膜，加速膽固醇合成是腫瘤細胞增殖所必須的。膽固醇及其代謝產物在不同腫瘤類型中通過不同的機制調節復雜的信號通路和抗腫瘤免疫。現將從乳腺癌、肺腺癌、前列腺癌等癌癥分別闡述其作用機制研究。

2.1" 乳腺癌

研究表明乳腺癌患病率在女性中最高，居全球癌癥死亡率第5位^[3]。膽固醇升高被確定為絕經后女性乳腺癌的獨立危險因素，在乳腺癌小鼠模型中，總膽固醇水平升高與腫瘤發病率增加有關。ApoE^-/-小鼠的乳腺腫瘤比野生型小鼠更大，肺轉移灶更多，但因ApoE^-/-小鼠的血漿膽固醇和甘油三酯水平均升高，不能明確是否是膽固醇的單獨作用。Llaverias等^[4]使用MMTV-Py MT轉基因小鼠模型證明高膽固醇飲食加速Pymt轉基因小鼠乳腺腫瘤的發生和轉移，并增加其病變范圍和組織學分級。其次，在體外實驗中膽固醇通過激活Mvt-1細胞中的AKT，可促進乳腺癌細胞的增殖和轉移，表明PI3K/AKT通路是高膽固醇血癥促腫瘤活性的途徑之一，也是治療靶點之一^[5]。P53是一種抑制腫瘤基因，在乳腺癌中TP53突變與甲羥戊酸途徑基因表達升高有關，SREBP蛋白在突變型TP53調控甲羥戊酸途徑中發揮作用，突變型TP53可通過激活SREBP促進膽固醇合成，進而促進乳腺癌發展^[6]。臨床上通過抑制甲羥戊酸途徑為延緩乳腺癌進展提供一種治療策略。

2.1.1 "27-HC與乳腺癌 "27-HC是循環系統中最常見的氧化固醇，高膽固醇血癥時可導致27-HC水平升高，同時27-HC也是選擇性雌激素受體調節劑和LXRs激動劑。細胞色素P450家族27亞家族A成員1（cytochrome P450 family 27 subfamily A member 1，CYP27A1）是催化膽固醇向27-HC轉化的關鍵酶，其表達和27-HC含量在乳腺癌中被發現均升高，CYP27A1表達水平與乳腺腫瘤分級、大小和生存率呈正相關^[7]。研究證實雌激素受體β（estrogen receptor beta，ER β）在27-HC促進腫瘤生長中的作用。還有研究表明27-HC通過激活MDM2-P53通路促進ER陽性乳腺癌的生長和轉移^[9]；且27-HC還可引起乳腺癌細胞氧化應激，導致活性氧的產生及STAT3信號通路的激活；其次，鐵死亡研究表明癌細胞長期處于高濃度27-HC中可誘導脂質過氧化物酶（glutathione peroxidase 4，GPX4）的增加，GPX4作為鐵死亡的負調控因子，抑制癌細胞鐵死亡，從而促進乳腺癌細胞生長轉移^[10]。在ER陽性的絕經后乳腺癌患者中，CYP27A1作為高度惡性行為和最終致命性疾病的預測因子，降低循環中的膽固醇水平或阻止其通過CYP27A1向27-HC轉化是降低乳腺癌風險的主要策略。

此外，除27-HC外，25-HC也可激活ER并刺激ER陽性乳腺癌細胞的增殖^[11]。但25-HC等其他氧化固醇在乳腺癌細胞中濃度較低，它們在乳腺癌發病機制中的作用仍有待確定。

2.1.2 "CE與乳腺癌" 乳腺組織內的CE含量與乳腺腫瘤的惡性程度呈正相關，提高飲食中的CE含量可加速乳腺腫瘤的發生發展并促進乳腺腫瘤的轉移。腫瘤內CE蓄積的可能機制是LDLR和清道夫受體B類成員1（scavenger receptor class B member 1，SCARB1）受體過表達，導致脂質內化及ACAT1酶上調實現膽固醇酯化。SCARB1是一種細胞表面糖蛋白，介導LDL-CE 和HDL-CE 的選擇性攝取，ACAT1是一種小分子抑制劑，可抑制膽固醇酯化、提高細胞內游離膽固醇水平。腫瘤內CE積累已成為人類乳腺癌增殖的潛在指標，腫瘤內CE是乳腺切除術或腫塊切除術后具有侵襲能力的潛在生物標志物。

2.2" 肺癌

肺癌是美國癌癥患者死亡的主要原因，同時也是全球患病率最高的癌種之一。飲食中膽固醇的含量與肺癌發生風險呈正相關，這意味著飲食調整可能是預防肺癌的一個重要因素。目前體內研究將膽固醇代謝紊亂與肺癌等肺部疾病聯系起來。膽固醇對肺癌的影響主要是通過其氧化甾醇形式發揮作用。

2.2.1 "27-HC與肺癌" 本研究前期證實27-HC促進肺癌細胞的增殖、侵襲和轉移；敲低CYP27A1降低膽固醇誘導的肺腺癌細胞增殖和侵襲。CYP27A1缺失可顯著降低高膽固醇誘導的體內肺腺癌轉移，肺腺癌細胞暴露于27-HC可誘導AKT和核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）、p65的磷酸化，促進肽基脯氨酰異構酶B（peptidylprolyl isomerase B，PPIB）的表達；27-HC通過調節NF-κB 進而促進肽基脯氨酰軸及白細胞介素（interleukin，IL）-6的分泌，將高膽固醇和肺腺癌轉移聯系起來^[12]。27-HC通過抑制miR-139、分泌IL-8等破骨細胞生成刺激因子，激活STAT3 / c-Fos / NFATc1通路，加速肺腺癌骨轉移，這可能是肺腺癌死亡率高、預后差的原因之一^[13]。在表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變的肺癌中，27-HC通過激活LXRs抑制細胞活力、增殖、侵襲和遷移。

2.2.2 "25-HC與肺癌" 25-HC由25-羥化酶合成，研究發現25-HC可在不影響細胞增殖的情況下促進ADC細胞的遷移和侵襲，巧合的是25-HC同27-HC一樣均是LXR的配體，因此推斷25-HC也可以LXR依賴的方式促進肺腺癌的侵襲和轉移^[14]。

膽固醇對肺癌治療耐藥也有影響，EGFR 突變的肺腺癌細胞對EGFR酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）敏感，Chen等^[15]發現吉非替尼耐藥的非小細胞肺癌細胞系中脂筏中的膽固醇水平顯著高于吉非替尼敏感的細胞系，且降低膽固醇水平可增加吉非替尼的敏感性。因此，靶向膽固醇代謝聯合EGFR-TKIs可能是一種潛在的腫瘤治療新策略。

2.3" 前列腺癌

研究表明高血漿膽固醇水平是前列腺癌（prostate cancer，PC）發生的重要危險因素，循環膽固醇水平與高級別惡性PC發病率呈正相關。膽固醇是合成雄激素的底物，高膽固醇可引起雄激素中的睪酮比例增加。雄激素缺乏時，膽固醇可合成雄激素維持PC細胞的增殖^[16]。正常前列腺細胞中具有獨特的膽固醇代謝方式，與其他類型細胞相比，有更高的膽固醇合成活性，并隨前列腺細胞老化而升高。

PC發生、發展的關鍵信號通過脂筏傳遞，脂筏是細胞膜上富含膽固醇和鞘脂的微區，調節來自膜結合蛋白的磷酸化級聯反應。抑制膽固醇合成降低脂筏膽固醇含量可抑制AKT/PKB信號通路，誘導膜內陷素和PTEN陰性的PC細胞凋亡。腫瘤抑制因子PTEN缺失和PI3K/AKT激活導致的CE積累是PC侵襲性的基礎，導致PI3K/AKT/mTOR通路上調，進而引起SREBP和LDLR的激活^[17]。通過降低脂筏中的膽固醇含量，可顯著降低細胞外調節蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）蛋白的磷酸化狀態，引起半胱氨酸蛋白酶家族參與的線粒體凋亡通路的激活，抑制PC的發展^[18]。

PC細胞通過雄激素受體（androgen receptor，AR）的作用對雄激素做出反應。AR是一種核受體，在PC的發生發展中起重要作用，通過調節下游基因的表達，促進PC的進展和轉移。雄激素受體信號通路的失調仍是PC發生發展中最重要和最典型的決定因素，也是當代流行的治療干預措施，PC的一線治療是雄激素剝奪治療。

2.3.1 "27-HC與PC" 27-HC在PC中的作用仍存在爭議。27-HC可與ERs結合并作為選擇性ER調節劑，通過激活ER，特別是ERβ，促進PC細胞增殖。但在人類PC表達失調的基因中，下調最顯著的一個基因就是CYP27A1。體外研究發現CYP27A1的酶促產物27-HC處理PC細胞，通過抑制SREBP2的激活和下調LDLR的表達，降低PC細胞中的膽固醇含量，進而抑制PC細胞的生長^[19]。Dambal等^[20]研究表明27-HC通過導致膽固醇快速耗竭，進而導致脂筏信號的破壞并特異性抑制IL6-JAK-STAT3信號軸；在高級別和致死PC亞型中，IL6-JAK-STAT3通路的激活與CYP27A1的表達高度相關，表明27-HC通過破壞脂筏和抑制STAT3活性抑制PC。

2.4" 婦科腫瘤

宮頸癌（cervical cancer，CC）、卵巢癌（ovarian cancer，OC）和子宮內膜癌（endometrial carcinoma，EC）是婦科最常見惡性腫瘤。膽固醇代謝在婦科腫瘤領域的相關研究也取得顯著成果。脂肪酸合成酶可調節膽固醇重編程，進而激活脂筏相關的c-Src/AKT/FAK信號通路，增強細胞的遷移和侵襲能力，促進CC患者的淋巴結轉移^[21]。EC也是發達國家女性中第4常見的癌癥，肥胖是增加EC風險的因素。研究表明長期暴露于27-HC可促進EC上皮細胞的增殖，27-HC激活EC細胞中LXR和ER依賴的轉錄，并改變EC細胞的增殖，LXR可作為晚期疾病治療中潛在的治療靶點^[22]。SREBPs是膽固醇穩態的關鍵調節因子，SREBP-1在EC中發揮癌基因的作用，SREBP-1在EC中的表達水平與癌癥進展呈正相關，通過藥物干預阻斷SREBP調控的代謝通路是治療EC的一種新途徑^[23]。膽固醇在OC細胞的增殖、轉移和化療耐藥中具有獨特作用。膽固醇合成基因SREBP2敲低可顯著抑制OC的增殖，高膽固醇可激活轉運蛋白ACAT1，或抑制PTEN，進而激活PI3K/mTOR通路誘導OC細胞增殖^[24]。27-HC在OC細胞增殖過程中也起到重要作用。敲除27-HC合成酶CYP27A1可顯著抑制OC的發展^[24]。膽固醇水平的升高與OC細胞對順鉑和紫杉醇的化療耐藥有關，SREBP2和 LDLR 的表達在順鉑耐藥的細胞中顯著上調，27-HC的上調也與OC細胞對卡鉑的耐藥性有關。靶向SREBP2可提高藥物敏感性，降低OC的復發率。

3" 小結

膽固醇代謝與癌癥之間的復雜相互作用涉及多種因素和途徑，膽固醇代謝異常是癌癥進展的一個重要因素。本文充分闡述膽固醇對乳腺癌、肺癌、PC、婦科腫瘤的影響，并闡明其調節細胞增殖、轉移和耐藥性的機制。對各種靶點通路的了解將為降低膽固醇藥物的研究奠定基礎，并為減緩各種癌癥的進展提供關鍵的治療方法。靶向膽固醇代謝的藥物不僅有助于治療腫瘤，還可能減少現有療法的毒性。期待本綜述能為膽固醇代謝與腫瘤發生發展提供新的研究方向，為臨床上腫瘤治療提供新的藥物治療途徑。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2025–02–25）

（修回日期：2025–05–16）

基金項目：國家自然科學基金項目（81972177）

通信作者：林彥良，電子信箱：yanlianglin@aliyun.com