基于陰陽(yáng)自和理論探討Treg/Th17平衡與干燥綜合征的關(guān)系

DOI：10.16424/j.cnki.cn32-1807/r.2025.04.018

[關(guān)鍵詞]干燥綜合征;陰陽(yáng)自和;調(diào)節(jié)性T細(xì)胞;輔助性T細(xì)胞17;Treg/Th17平衡[中圖分類號(hào)]R593.2 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A [文章編號(hào)] 1674-7887（2025）04-0397-04

Exploring relationship between Treg/Th17 balance and Sjogrensyndrome based on

Harmony of Yinand Yang

ZHAOHengqianl**，CHENYueyue*** （NanjingUniversityof Chinese Medicine，Jiangsu 21Oo23; 2Department of Rheumatology，NanjingHospital of Traditional Chinese Medicine）

[Abstract]HarmonyofYinandYang isahigh-levelsummaryof thetheoryofYinandYang，whichrepresentsacomprehensive conceptualizationof thebody'sautonomousregulatoryprocesesaself-healingcapacity.Sjogrensyndrome（SSisachronic inflammatoryautoimmunediseasethatmainlycauses thedeclineofexocrineglandfunction，resultingindrysymptomsofthe mouth，eyesandother mucous membranes which falsunder thecategoryof“zaobi”in TraditionalChineseMedicine.Treg/ Th17balance playsan importantrolein the pathogenesisofSS，andtherelationshipbetween SSand Treg/Th17balanceis exploredthroughYin-Yangself-hamony，whichprovidesnewtheoreticalsupportforthe microscopicmolecularbiologicalbasis of thetheoryofYin-Yangself-harmonyandalsoimprovestheclinical symptomsofSSthroughindividualizedtreatmentof traditional Chinese medicine.

[KeyWords]Sjogrensyndrome;HarmonyofYinandYang;regulatoryTcell helperTcells17; Treg/Th17balance

干燥綜合征（Sjogren syndrome，SS）是一種慢性炎癥性自身免疫性疾病，主要引起外分泌腺體功能下降，出現(xiàn)口腔、眼部和其他黏膜的干燥癥狀。隨著病情發(fā)展累及其他器官而出現(xiàn)多系統(tǒng)損害的癥狀。SS發(fā)病率逐年上升，男女比約為1：9，其中女性多 ?40 歲。SS的發(fā)病機(jī)制尚未清楚，近年的研究中，特定細(xì)胞因子（如TNF、IL等）的表達(dá)水平可能異常，這些異常細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)功能也可能參與SS的發(fā)病。其中 SS 中調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞/輔助性T細(xì)胞（regu-latoryTcells/Thelper17cells，Treg/Th17）平衡起著重要作用，而這與中醫(yī)的陰陽(yáng)理論有著一定程度的契合。SS的西醫(yī)治療手段主要通過(guò)人工淚液、唾液替代品來(lái)緩解干燥癥狀而不能根治。SS是中醫(yī)臨床的優(yōu)勢(shì)病種，中醫(yī)藥治療SS的療效溫和且穩(wěn)定。但由于疾病異質(zhì)性大，影響了中醫(yī)藥治療的推廣與應(yīng)用2。

陰陽(yáng)在正常生理狀態(tài)下處于陰平陽(yáng)秘的動(dòng)態(tài)平衡中，當(dāng)陰陽(yáng)雙方或某一方變化超過(guò)正常范圍，打破陰陽(yáng)自和的平衡，即可導(dǎo)致疾病的發(fā)生與發(fā)展。《素問(wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論篇》提出：“察色按脈，先別陰陽(yáng)”，經(jīng)1897年《醫(yī)學(xué)摘粹》提出的“八綱”一詞與后世的“辯證論治\"學(xué)術(shù)地位確立，“八綱辨證，首辨陰陽(yáng)\"的重要作用得到充分肯定，均證明了陰陽(yáng)在中醫(yī)辨證施治中綱舉自張的作用。陰陽(yáng)自和理論從人體內(nèi)外環(huán)境的動(dòng)態(tài)平衡和相互作用為切入點(diǎn)，探討通過(guò)調(diào)整陰陽(yáng)來(lái)促進(jìn)機(jī)體的自愈能力。Treg/Th17平衡的維持亦是陰陽(yáng)相互制約平衡的最終結(jié)果，通過(guò)陰陽(yáng)理論闡釋微觀環(huán)境中的細(xì)胞因子及炎癥反應(yīng)等SS的病理機(jī)制，為診療SS從陰陽(yáng)立足提供理論支持。

1微觀環(huán)境中SS與Treg/Th17平衡的關(guān)系

過(guò)去，原發(fā)性干燥綜合征（primary Sjogren's syn-drome，pSS）多被認(rèn)為是Th1細(xì)胞直接作用下的自身免疫性疾病。因?yàn)榇嬖赥h1型細(xì)胞因子 IFN-γ 水平較高的現(xiàn)象，故SS被認(rèn)為是Th1優(yōu)勢(shì)、Th2受限的疾病。但隨著研究的深入，Th1/Th2免疫平衡無(wú)法很好地解釋SS發(fā)病，可能有更深層次的機(jī)制在發(fā)揮作用，Treg/Th17細(xì)胞免疫平衡成為解決這個(gè)問(wèn)題的新思路之一。

1.1Th17細(xì)胞及其細(xì)胞因子在SS中扮演的角色Treg/Th17細(xì)胞免疫平衡是目前自身免疫病、腫瘤等多個(gè)學(xué)科的研究熱點(diǎn)，SS 的發(fā)病與其密切相關(guān)。Treg細(xì)胞和Th17細(xì)胞均是CD4+細(xì)胞的一個(gè)亞群。Th17細(xì)胞是近年發(fā)現(xiàn)具有較強(qiáng)促炎作用的效應(yīng)T細(xì)胞。Th17細(xì)胞可以通過(guò)Th17/IL-17免疫途徑來(lái)誘導(dǎo)自身免疫性疾病的發(fā)病，是導(dǎo)致自身免疫性疾病的關(guān)鍵免疫應(yīng)答細(xì)胞。

Th17在SS發(fā)病中發(fā)揮關(guān)鍵作用。A.ALUNNO等@發(fā)現(xiàn)Th17細(xì)胞主要的效應(yīng)分子IL-17與pSS的疾病持續(xù)時(shí)間及腮腺腫脹呈正相關(guān)。研究表明，pSS發(fā)病的重要環(huán)節(jié)可能是Th17細(xì)胞表達(dá)異常增高。IL-17是Th17和自身免疫性疾病之間的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，Th17細(xì)胞表達(dá)特異性細(xì)胞因子IL-17不僅可以發(fā)揮較強(qiáng)的促炎作用，也能誘導(dǎo)趨化因子與促炎細(xì)胞因子，刺激基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)，導(dǎo)致急性期反應(yīng)蛋白產(chǎn)生，引起組織破壞[8]。

1.2SS中的Treg 細(xì)胞及其細(xì)胞因子Treg細(xì)胞具有減少效應(yīng)T細(xì)胞的增殖及其相關(guān)炎癥因子的分泌功能，Treg細(xì)胞減少則機(jī)體對(duì)炎癥反應(yīng)缺乏抑制，炎癥趨勢(shì)加重，該過(guò)程可能參與pSS的發(fā)生與發(fā)展。Treg 細(xì)胞基因缺陷的Scurfy小鼠因其無(wú)法產(chǎn)生Treg細(xì)胞而發(fā)生嚴(yán)重的自身免疫反應(yīng)，引入外源Treg細(xì)胞的Scurfy小鼠則不會(huì)發(fā)生系統(tǒng)性自身免疫[o，提示Treg細(xì)胞在免疫耐受中的必要性。體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)促分泌TGF-β1、IL-6、IL-10抑制活化的CD4+T細(xì)胞增殖，驗(yàn)證了IL-6及IL-10在SS發(fā)病中的作用，也間接驗(yàn)證了在SS中減少的Treg細(xì)胞及其細(xì)胞因子。Treg細(xì)胞減少則機(jī)體對(duì)炎癥反應(yīng)缺乏抑制，炎癥趨勢(shì)加重，該過(guò)程可能參與SS的發(fā)生與發(fā)展。

1.3Treg/Th17 失衡與 SS文獻(xiàn)[12]報(bào)道 SS的免疫學(xué)機(jī)制中不僅有局部組織淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)引起的炎性因子效應(yīng)，還有T、B淋巴細(xì)胞活化導(dǎo)致的下游效應(yīng)[13。Th17細(xì)胞的過(guò)度活化導(dǎo)致出現(xiàn)過(guò)量的Th17細(xì)胞反應(yīng)或IL-17過(guò)表達(dá)啟動(dòng)一系列NF- σ_κB 、P38MAPK、P13K下游反應(yīng)，另外通過(guò)協(xié)同及負(fù)反饋信號(hào)傳導(dǎo)，影響IL-6、TNF- σ?α?α?α?α IL-8、環(huán)氧合酶-2等炎性因子轉(zhuǎn)錄表達(dá)4誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，并介導(dǎo)炎癥細(xì)胞在局部組織中浸潤(rùn)，協(xié)同B細(xì)胞釋放抗體，強(qiáng)化靶細(xì)胞的免疫反應(yīng)及炎癥破壞，從而參與SS的發(fā)病。Treg細(xì)胞可通過(guò)細(xì)胞直接接觸或釋放抑制性細(xì)胞因子發(fā)揮作用，直接接觸主要通過(guò)Treg細(xì)胞表面表達(dá)的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4、糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子受體相關(guān)蛋白、程序性細(xì)胞死亡蛋白1等與其他免疫細(xì)胞表面因子接觸而發(fā)揮作用，間接作用主要通過(guò)釋放TGF- ?{β 、IL-10、IL-35等細(xì)胞因子發(fā)揮免疫抑制作用。有證據(jù)[1表明，SS患者外周血及頜下腺中的Th17細(xì)胞、IL-17及mRNA水平升高，Th17細(xì)胞過(guò)度活化反應(yīng)與IL-21、IL-22的升高和Treg細(xì)胞減少均有關(guān)。關(guān)于其免疫反應(yīng)中的Treg相關(guān)因子TGF- ?{β 減少與Th17標(biāo)志性細(xì)胞因子IL-17增多，也反映了在SS中與Treg/Th17失衡的相關(guān)性。

2SS患者中存在陰陽(yáng)失和

最早論“陰陽(yáng)自和\"的內(nèi)容首見(jiàn)于東漢醫(yī)家張仲景的《傷寒雜病論》，其經(jīng)文載曰：“凡病，若發(fā)汗、若吐、若下，若亡血、亡津液，陰陽(yáng)自和者，必自愈。\"條文意指當(dāng)汗、吐、下法用之失當(dāng)，盡管損傷津血，然而機(jī)能不衰，人體陰陽(yáng)自和的功能可使疾病趨向自愈。機(jī)體發(fā)揮固有的調(diào)控機(jī)能，協(xié)調(diào)陰陽(yáng)，使人體達(dá)到有序、穩(wěn)定的“陰平陽(yáng)秘”。

SS屬祖國(guó)醫(yī)學(xué)“燥痹\"范疇，SS的病因病機(jī)較為復(fù)雜，一般來(lái)說(shuō)，燥痹以陰虛為本，燥熱為標(biāo)，多因津液生成或輸布障礙所致。當(dāng)陰陽(yáng)關(guān)系失衡、人體的陰液和陽(yáng)氣某一方虧損時(shí)，就會(huì)出現(xiàn)陰損及陽(yáng)、陽(yáng)損及陰的病變。陰液不足，無(wú)以化生陽(yáng)氣；陽(yáng)氣不足，無(wú)以化生陰液；最終致陰陽(yáng)兩虛。

根據(jù)《干燥綜合征中醫(yī)證候?qū)＜夜沧R(shí)》，將SS大致分為陰虛津虧證、氣陰兩虛證、陰虛內(nèi)熱證、燥淤互結(jié)證和燥濕互結(jié)證。5種證型在陰陽(yáng)層面均可概括陰虛陽(yáng)盛的陰陽(yáng)失和。從陰陽(yáng)自和理論解釋燥痹各證型的病因病機(jī)：（1）陰虛津虧證多為先后天虧虛出現(xiàn)津液不足，或精血耗傷過(guò)多，導(dǎo)致津液耗傷、陰血不足而肢體關(guān)節(jié)、臟腑內(nèi)在組織失于濡養(yǎng)，而成燥痹；（2）氣為陽(yáng)，主溫煦、固攝而清輕向上；津液為陰，主濡之、潤(rùn)之而質(zhì)稠向下；氣陰兩虛證多由于氣虛不行、津血營(yíng)運(yùn)失周，津血無(wú)以為化；（3腎主一身之陰陽(yáng)，若機(jī)體陰陽(yáng)失衡，必然源自腎中陰陽(yáng)失職；腎主水，腎陰腎水充養(yǎng)五臟五液，腎陰虛衰則全身津液枯涸，腎陰虛產(chǎn)生內(nèi)熱，體內(nèi)燥熱進(jìn)一步煎灼津液出現(xiàn)陰虛陽(yáng)盛的陰陽(yáng)失和；（4）《普濟(jì)方》中提到“陰陽(yáng)虛損，血?dú)鉂瓬保瑱C(jī)體陰平陽(yáng)秘則津血生成運(yùn)行平和，若出現(xiàn)陰陽(yáng)失和，則“陽(yáng)虛血必凝，陰虛血必滯”;（5）陰陽(yáng)本互根互生，腎陰虧虛進(jìn)一步出現(xiàn)腎陽(yáng)不足，陽(yáng)衰不能蒸化化生津液，而表現(xiàn)出外燥證候；同時(shí)腎陽(yáng)虧虛，氣不行津，出現(xiàn)五竅干燥，津液不行日久生濕8，造成內(nèi)濕。

3從陰陽(yáng)自和理論闡釋Treg/Th17平衡

陰陽(yáng)概念是描述生命本質(zhì)現(xiàn)象、闡釋其生物學(xué)特征的優(yōu)良工具，在免疫相關(guān)研究中不斷得到運(yùn)用。在人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了多種表現(xiàn)為相互對(duì)立的細(xì)胞和因子，如Th1/Th2、Treg/Th17、Tfh/Tfr、效應(yīng)B 細(xì)胞/調(diào)節(jié)性B細(xì)胞細(xì)胞等，以及相關(guān)細(xì)胞因子 IFN-γ/IL-10 IL-17/IL-10等的平衡，并從免疫亢進(jìn)與免疫抑制的相互轉(zhuǎn)化等方面展開(kāi)研究，佐證了機(jī)體存在免疫的平衡，可與陰陽(yáng)學(xué)說(shuō)存在聯(lián)系。李亞帆等[發(fā)現(xiàn)Treg/Th17穩(wěn)態(tài)失衡與陰陽(yáng)失和一一對(duì)應(yīng)。本文將“陰陽(yáng)自和\"理論運(yùn)用于微環(huán)境中的Treg/Th17對(duì)SS炎癥反應(yīng)的影響。

中醫(yī)認(rèn)為陰陽(yáng)具有普遍性，將具有溫煦、興奮、上升屬性的統(tǒng)稱為“陽(yáng)”；具有滋潤(rùn)、抑制、下降等屬性的統(tǒng)稱為\"陰”。根據(jù)陰陽(yáng)的同根同源理論，Treg、Th17細(xì)胞均來(lái)自于Th0細(xì)胞，各自在不同的細(xì)胞因子刺激下誘導(dǎo)分化。根據(jù)陰陽(yáng)的對(duì)立制約，Treg細(xì)胞可以通過(guò)釋放IL-10與IL-4來(lái)抑制Th17細(xì)胞的異常活化與表達(dá)，同時(shí)Th17細(xì)胞也可以釋放IL-17抑制Treg細(xì)胞分化。

Treg/Th17的平衡正如陰陽(yáng)的對(duì)立制約，維持人體生理狀態(tài)下的免疫平衡。若陰陽(yáng)失去平衡，Treg細(xì)胞的減少使機(jī)體對(duì)炎癥反應(yīng)缺乏抑制，Treg/Th17比值減小，炎癥趨勢(shì)加重，從而參與SS的發(fā)生與發(fā)展。Th17細(xì)胞表達(dá)增高，分泌相關(guān)促炎細(xì)胞因子，如IL-17、IL-16、IL-22 等[20]。它們可誘導(dǎo)炎癥，Treg/Th17比值減小，出現(xiàn)“陰衰陽(yáng)盛”。Treg/Th17失衡（無(wú)論是Treg細(xì)胞的減少還是Th17細(xì)胞表達(dá)的增高），不能分泌足夠的細(xì)胞因子參與免疫反應(yīng)就像陰陽(yáng)理論中的陰陽(yáng)互根“無(wú)陰則陽(yáng)無(wú)以為化，無(wú)陽(yáng)則陰無(wú)以為生”。從而無(wú)法互相協(xié)同調(diào)節(jié)和維持免疫平衡狀態(tài)導(dǎo)致機(jī)體免疫微環(huán)境出現(xiàn)\"陰陽(yáng)失和”而發(fā)病。

由此可見(jiàn)，機(jī)體陰陽(yáng)自和穩(wěn)態(tài)平衡受到破壞時(shí)，借助必要的治療手段，“調(diào)其陰陽(yáng)之所自和”，增其自和能力，隨著正勝（Treg細(xì)胞升高）邪退（Th17細(xì)胞表達(dá)水平降低），自和能力的加強(qiáng)，從而治療SS。

4展望

通過(guò)中醫(yī)陰陽(yáng)自和理論來(lái)闡釋Treg/Th17平衡在SS的作用，通過(guò)調(diào)節(jié)陰陽(yáng)來(lái)調(diào)節(jié) Treg/Th17 ，以達(dá)到機(jī)體免疫的動(dòng)態(tài)平衡，是治療SS的新思路。體內(nèi)的 Treg/Th17 平衡是陰陽(yáng)自和理論的微觀基礎(chǔ)，通過(guò)現(xiàn)代分子生物學(xué)對(duì)SS中 Treg.Th17 水平進(jìn)行分析，使其陰陽(yáng)與Treg/Th17平衡的生理、病理過(guò)程進(jìn)行對(duì)照。但本綜述仍存在以下局限：（1）缺乏全面系統(tǒng)的關(guān)于通過(guò)調(diào)整陰陽(yáng)來(lái)改善SS的臨床應(yīng)用舉例分析；（2）CD4細(xì)胞亞群不僅有Treg、Th17，其他細(xì)胞亞群之間的平衡調(diào)控，或?qū)τ赥reg、Th17的影響仍需進(jìn)行探索闡釋。Treg/Th17平衡在SS中的具體調(diào)節(jié)機(jī)制仍需大量深入的研究，這將對(duì)從陰陽(yáng)自和理論角度出發(fā)，調(diào)節(jié)陰陽(yáng)來(lái)改善治療SS也有很重要的意義。

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[收稿日期]2024-08-12