特瑞普利單抗聯合AP方案一線治療手術不可切除的局部晚期非小細胞肺癌研究

A study on toripalimab combined with AP regimen as first-line treatment for surgically unresectable locally advanced non-small cell lung cancer

DING Wenjin， HOU Jianping， ZHANG Qi， LIU Jiarong（DepartmentofOncology，General Hospital of PingmeiShenma Group，Pingdingshan 467ooo，Henan，China）

【Abstract】ObjectiveToobservetheeficacyof toripalimabcombinedwithAPregimen inthetreatmentofunresectable locallyadvanced non-smallcellung cancer （LA-NSCLC）.MethodsAtotalof 30patients with uresectable LA-NSCLC who received AP regimen chemotherapy + conventional radiotherapy from October 2022 to May 2O23 were enrolled as control group，while 32 patients who received toripalimab + AP regimen chemotherapy + conventional radiotherapy during the same period were included inobservationgroup.The treatment wascontinued for4cycles.After treatment，a2-monthobservation period wasconducted toasess theeficacyAndthen，immunefunctionsbeforeandaftertreatmentadversereactions during the treatment period，and survival statusduring 1-year follow-up were statisticallyanalyzed.ResultsObjectiveresponse rate（ORR）and disease control rate （DCR） in the observation group were 65.63 % and 93.75 % ，respectively，significantly higher than those in the control group（ 40.00% and 70.00% ）（ Plt;0.05 ）.After 4 cycles of treatment，the levelsof CD3 + ， （2號 CD4⁺ ，and the CD4 A⁺ /CD8 + ratio decreased compared to those before treatment in both groups. However， these indicators werehigherin the observation group than in the control group（ ）.There wasno statisticallysignificant difference in the incidence of adverse reactions during the treatment period between the two groups （ Pgt;0.05 ）. Median progression-free survival （PFS）and overall survival （OS）were longer in the observation group than in the control group （ Plt;0.05 ）. 1-year survivalratewasslightlyhigherintheobservationgroupthaninthecontrol group，butdiferenceinsurvivalratesbetweenthe two groups was not statistically significant （ Pgt;0. 05 ）.ConclusionToripalimab combined with AP regimen has a good overall therapeutic efectonunresectable LA-NSCLC，which can allviate immune suppresioncaused bysynchronous radiotherapyandchemotherapy.Althoughtheshort-termoverallsurvivalrateofpatients has not significantly improved，thesurvival timeis prolonged and the safety is good.

【Keywords】non-smallcellung carcinoma （NSCLC）；locally advanced stage；AP regimen；toripalimab；immune suppression；survival period

肺癌是指起源于肺、氣管及支氣管黏膜上皮的惡性腫瘤。全球癌癥調查顯示，截至2020年，肺癌死亡人數已超過180萬[1]。非小細胞肺癌（non-small celllungcarcinoma，NSCLC）占所有肺癌病例的 80% ～85% ，是肺癌的常見分型。多數患者就診時已發生局部擴散或轉移，約有 27.6% 的NSCLC患者屬于不可切除的局部晚期NSCLC（locallyadvanced NSCLC，LA-NSCLC）[2]。LA-NSCLC 是一種高度異質性疾病，常伴有較高的腫瘤負荷和復雜的臨床特征。對于未伴有驅動基因突變的不可切除LA-NSCLC患者，臨床多選擇同步放化療。LA-NSCLC初始治療的標準一線化療方案為含鉑雙藥，其中AP方案（培美曲塞 + 順鉑）作為常用化療方案，雖可實現精準治療，但患者的5年生存率仍較低，僅為 15%～25% ，且多數患者容易在1年內復發并對化療產生耐藥[3]

2022年，國家藥品監督管理局正式批準將化療與特瑞普利單抗聯合療法用于局部晚期非鱗狀NSCLC的一線治療。特瑞普利單抗是我國自主研發的程序性死亡蛋白-1（programmed death protein-1，PD-1）抑制劑，通過阻斷程序性死亡配體1（pro-grammedcelldeath1ligand1，PD-L1）/PD-1通路，可破壞腫瘤免疫耐受性，刺激淋巴細胞發揮抗腫瘤活性，從而實現持久的抗腫瘤效應[4]。魏小麗等[5]的研究證實，特瑞普利單抗在治療難治性晚期惡性實體瘤方面表現出良好的藥物耐受性和抗腫瘤活性。因此，將AP方案與特瑞普利單抗聯合用于不可切除的LA-NSCLC治療可能帶來顯著獲益，但相關研究仍較為有限。鑒于此，本研究將重點分析特瑞普利單抗聯合AP方案治療不可切除的LA-NSCLC的效果。

1資料與方法

1.1一般資料收集2022年10月—2023年5月期間于本院接受AP方案化療聯合常規放療的30例不可切除的LA-NSCLC患者資料，納入對照組；收集同期接受特瑞普利單抗聯合AP方案化療及常規放療的32例不可切除的LA-NSCLC患者資料，納入觀察組。觀察組男性17例，女性15例，年齡 27～65 歲，平均（ 51.36±10.28 ）歲；病理分型顯示，中央型20例，周圍型12例；體重指數（BMI）17.35～24.21kg/m² ，平均 （22.16±1.13）kg/m² 。對照組男性10例，女性20例，年齡25～70歲，平均 ?52.79±9.51 ）歲；病理分型顯示，中央型19例，周圍型11例。BMI為 17.65～23.99kg/m² ，平均 （22.34±1.26）kg/m² 。兩組患者的一般資料比較差異無統計學意義（ Pgt; 0.05），具有可比性。

1.2納入和排除標準納入標準：（1）疾病符合《內科學》中相關診斷標準[6，并經組織病理學或細胞學確診為NSCLC；（2）年齡 ?18 歲，初次接受治療且預期生存期 ?3 個月；（3）體質狀況能夠耐受放化療；（4）體力狀態評分（easterncooperativeoncologygroup performance status，ECOG-PS）[7]為 0 ～1 分;（5）根據實體腫瘤反應評估標準（RECIST1.1版）[8]，CT或MRI檢查顯示至少存在1個陽性病灶；（6）病歷資料完整。排除標準：（1）合并肝、腎、心臟等重要臟器功能不全；（2）合并其他活動性惡性腫瘤、精神障礙性疾病或活動性肺結核等；（3）臨床活動期腦轉移；（4）受試者存在不可控或癥狀性高鈣血癥[離子鈣 gt;1.5mmol/L ，或鈣 gt;12mg/dL ，或校正血清鈣 gt; 正常值上限（upper limitofnormal，ULN）]；（5）首次給藥前14天內或研究期間需接受全身用皮質類固醇或其他免疫抑制藥物治療；（6）酗酒、吸毒或麻醉類藥物成癮。本研究已獲得醫院倫理委員會的批準。

1.3治療方法對照組接受同步放化療治療，具體方案如下。（1）放射治療：采用6MV-X射線進行三維適形放療，常規分割照射。放療靶區依據國際輻射和測定委員會標準確定，包括原發病灶、縱隔區1cm 以上的淋巴結區以及經病理證實的淋巴結。放療參數設置如下：總劑量為 60～66Gy ，每周5次，每次 200cGy ；靶區定義：脊髓受量 lt;40Gy ，雙肺Dmean lt;14～16 Gy， V20?28% V30?20% ，食管V50lt;50% ，心臟 V30lt;40% ， V40lt;30% 。（2）化療：放療結束后當天啟動化療方案，采用AP方案。具體用藥：第1天靜脈泵注注射用培美曲塞二鈉（規格：200mg ，按C20H21N5O6計；江蘇奧賽康藥業有限公司，國藥準字H20123213） 500mg/m² ;第1～3天靜脈泵注順鉑（規格： 6mL 含 30mg ；云南生物谷藥業股份有限公司，國藥準字 H20040813）25mg/m² 。每個化療周期為21天，共進行4個周期。觀察組在對照組放化療的基礎上聯用特瑞普利單抗（規格： 240mg ，蘇州眾合生物醫藥科技有限公司，國藥準字S20180015）靜脈滴注，每次 240mg ，每3周一次，與化療同步使用。每個化療周期為21天，共進行4個周期。在化療期間，常規使用降逆止嘔藥物以緩解胃腸道反應。每周需監測血常規、肝腎功能，并進行心臟彩超或腦鈉肽等檢查，以預防血液毒性的發生。當患者白細胞計數 ?3.0×10⁹/L 或血小板計數 lt;80× 10⁹/L 時，應暫時停止用藥，待患者癥狀經針對性治療緩解后，方可繼續治療。在整個治療過程中，需嚴密監測毒副反應的發生情況，并根據個體情況調整用藥。

1.4觀察指標（1）臨床療效：治療結束后隨訪2個月，通過胸部增強CT評估療效，根據RECIST1.1標準劃分療效控制結局。進展（progressivedisease，PD）：基線病灶長徑總和增加 ≥20% 或出現新病灶；穩定（stabledisease，SD）：基線病灶長徑總和縮小lt;30% ，或有所增加但未達到PD；部分緩解（partialre-sponse，PR）：維持4周以上基線病灶長徑總和縮小?30% ；完全緩解（completeresponse，CR）：持續4周以上腫瘤標志物水平正常，靶病灶完全消退[8]。疾病控制率（diseasecontrol rate， DCR）=CR 率 +PR 率+SD 率，客觀緩解率（objectiveresponse rate， ORR）= CR率 +PR 率。（2）免疫功能：統計患者免疫相關指標檢測結果，檢測時間為治療前及治療4個周期結束后。采集患者空腹外周靜脈血 4mL ，經3000r/min 離心 10min ，留取上清液并分別添加抗人CD3、CD4、CD8抗體，于 4‰ 下避光孵化 30min ，后使用流式細胞儀（型號：CytoSYS，蘇械注準20192221063）測定T淋巴細胞亞群 CD3⁺ ） CD4⁺ ）CD8⁺ 比例及 CD4⁺/CD8⁺ 比值。（3）毒副反應：統計兩組治療期間藥物相關毒副反應發生情況，包括白細胞減少、血小板減少、胃腸道反應、放射性食管炎等。（4）生存情況：治療結束后持續隨訪1年，每3個月隨訪1次，通過電話、微信或返院復查等形式完成隨訪，隨訪截止時間為2024年6月30日。記錄兩組患者的中位總生存期（overallsurvival，OS）及無進展生存期（progression-freesurvival，PFS）。OS定義為從疾病確診至最終死亡的時間；PFS定義為從疾病確診至出現任何疾病進展的時間。

1.5統計學方法數據分析采用SPSS25.0forWindows統計軟件進行。計量資料經Kolmogorov-Smirnov正態性檢驗，符合正態分布以均數 ± 標準差0 表示，組間和組內比較采用 χ_t 檢驗。計數資料以例數 （n） 和百分率 （%） 表示，采用 χ² 檢驗。等級資料采用秩和檢驗。比較不同治療方案患者的生存情況時，生存時間以中位數（四分位數）“ M（P₂₅ ，P₇₅ ）”表示，應用Kaplan-Meier生存分析法進行分析，采用Log-rank檢驗分析差異的統計學意義。檢驗水準： α=0.05 ，雙側檢驗。

2結果

2.1臨床療效比較觀察組ORR、DCR分別為65.63%.93.75% ，高于對照組的 40.00%.70.00% ，差異均有統計學意義（ （Plt;0.05） 。見表1。2.2免疫功能比較兩組治療前 T 細胞亞群水平對比差異無統計學意義（ Pgt;0.05 ）；4個周期治療結束時，兩組 cos²⁺ 、 CD4⁺ 、 CD4⁺/CD8⁺ 均有所降低，但觀察組上述指標較對照組高（ Plt;0.05 ）。見表2。

2.3化療期間毒副反應發生率治療期間兩組毒副反應發生率比較差異無統計學意義（ Pgt;0.05 ）。見表3。

2.4生存情況比較 Kaplan-Meier生存分析顯示，觀察組中位PFS及OS均長于對照組（ Plt;0.05） ，1年生存率略高于對照組，但組間生存率比較差異無統計學意義（ Pgt;0.05） 。見表4。

3討論

手術不可切除的LA-NSCLC因其高度異質性和侵襲性，顯著增加了治療難度。盡管傳統同步放化療作為標準治療方案，但由于該類患者治療窗口期較短，仍面臨預后較差、復發率高等問題，且OS及PFS 未見明顯突破[9-0]。因此，不可切除的 LA-NSCLC患者亟需更為有效的治療策略，以改善生存獲益、保障近期預后質量并延長整體生存周期。

近年來，隨著免疫檢查點抑制劑在實體瘤治療中的廣泛應用，不可切除LA-NSCLC的治療困境得以突破。免疫治療能夠特異性識別并攻擊腫瘤細胞表面的特定抗原，從而提高個體化治療的獲益[]PD-1抑制劑是目前常用的免疫治療藥物之一，特瑞普利單抗作為一種典型的免疫檢查點抑制劑，可通過抑制腫瘤細胞表面的PD-L1和PD-L2與PD-1的結合，阻斷腫瘤的免疫逃逸機制，激活T細胞，增強機體的抗腫瘤免疫應答能力，進而間接殺傷腫瘤細胞[12]。李文娟等[13]的研究表明，特瑞普利單抗單藥或聯合化療在治療肺癌、消化系統腫瘤等多種晚期惡性腫瘤中具有確切的療效和理想的安全性，且藥物毒性可耐受。

本研究發現，觀察組的ORR和DCR均高于對照組。治療4個周期后，兩組的 CD3⁺ 、 CD4⁺ 濃度及CD4⁺/CD8⁺ 比值均較治療前降低，但觀察組仍高于對照組。這表明特瑞普利單抗聯合AP方案治療不可切除的局部LA-NSCLC患者，能夠增強整體療效，減少放化療帶來的免疫抑制，并具有一定的免疫保護作用。分析其原因，不可切除的LA-NSCLC患者在接受同步放化療時，采用AP方案與特瑞普利單抗聯合治療。AP方案中的培美曲塞通過破壞腫瘤細胞內葉酸依賴性的正常代謝過程，減少細胞復制，從而抑制腫瘤生長；順鉑是一種含鉑的金屬配合物，其鉑原子與DNA雙鏈上的鳥嘌呤和腺嘌呤堿基結合，形成交叉聯結，破壞DNA的結構和功能，阻止DNA 的復制和轉錄，最終導致癌細胞死亡[14]。在AP方案聯合同步放療的基礎上，特瑞普利單抗作為PD-1抑制劑，主要通過抑制血小板衍生生長因子受體、血管內皮細胞生長因子受體等多個受體酪氨酸激酶的活性，阻斷腫瘤血管生成和腫瘤細胞的增殖，減少腫瘤的生長和擴散，促進疾病轉歸[15]。同時，可與T淋巴細胞表面的PD-1特異性結合，阻斷PD-1/PD-L1信號通路，確保T細胞活性正常，削弱因放化療造成的免疫抑制，輔助促進T細胞對腫瘤細胞的識別和殺傷。此外，它還能減少細胞表面PD-1受體的表達，降低近膜區去磷酸酶濃度，增強T細胞的自身活化功能，促進腫瘤的持久緩解，從而達到控制病情和調節免疫的作用[16]]

由于化療藥物的應用會帶來較為嚴重的毒副作用，本研究對比了兩組患者治療全程的毒副作用發生情況。結果顯示，兩組間毒副作用發生率無顯著差異，表明特瑞普利單抗與AP方案聯合應用具有理想的安全性。本研究進一步對比了兩組患者的生存情況，發現觀察組的PFS和OS均長于對照組，且1年生存率略高于對照組。這表明聯合用藥可改善近期預后，延長患者生存時間，并提高生存質量。究其原因，AP方案同步化療能靶向作用于腫瘤病灶，而特瑞普利單抗可激活T細胞活性，阻斷腫瘤細胞的免疫逃逸，改善免疫功能。這種聯合治療不僅能有效治療腫瘤，還能減輕放化療所致的免疫損害，有助于維持患者相對正常的免疫功能，提高藥物耐受性，從而延長生存時間[17]。然而，兩組間生存率對比無顯著差異，這可能與研究納入病例較少及隨訪時間較短有關。因此未來需進一步擴大樣本量，開展前瞻性、多中心的長期觀察研究以明確這一結論。

綜上所述，特瑞普利單抗聯合AP方案治療不可切除的LA-NSCLC整體療效良好，能減輕同步放化療導致的免疫抑制。盡管患者短期總生存率無顯著提高，但生存時間延長，且安全性良好。

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（收稿日期：2024-11-05 修回日期：2025-01-06）（編輯：梁明佩）

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