胃食管反流病與慢性阻塞性肺疾病發(fā)病風(fēng)險的關(guān)系

中圖分類號：R563.9；R573.9 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1000-503X（2025）03-0402-06

DOI： 10.3881/j .issn.1000-503X.16279

Association Between Gastroesophageal Reflux Disease and the Risk of Incident Chronic Obstructive Pulmonary Disease

LIAO Ye ¹ ，ZHOU Yunfeng2，ZHOU Xiaorui1，HU Xin3，LIAO Juan4，LONGLu1

¹ DepartmentofEpidemiologyandHealthStatistics，2Deparmentsof Thoracic Surgery，WestChinaScholofPublic Healthand West China Fourth Hospital，Sichuan University，Chengdu 61OO41，China （20 ³ Shiyang Community Health Service Center，Chengdu Hi-Tech Zone，Chengdu 610041，China

（204號 ⁴ Department of Gastroenterology，West China Scholof Public Health and West China Fourth Hospital，Sichuan University， Chengdu 610041，China

Corresponding author：LONG Lu Tel：028-85501272，E-mail：longlu201609@163.com

ABSTRACT： ObjectiveTo investigate the association between gastroesophageal reflux disease （GERD） and the risk of incident chronic obstructive pulmonary disease（COPD）and explore potential effect modifiers influencing this asociation.MethodsClinical data from 476175 participants in the UK Biobank （2006-2010） were collected.A Cox proportional hazards model was used to assess the relationship between GERD and the risk of incident COPD.Subgroup analyses were conducted to examine potential modifiers of the primary findings. Results A total of 11 587（ 2.43% ）new COPD cases were diagnosed. The Cox proportional hazards model revealed that GERD was associated with an increased risk of incident COPD（ HR=1.59 ， 95% CI= 1.46 - 1.74， Plt;0.001 ）. GERD was linked to a higher risk of incident COPD in individuals aged lt;60 years（ Plt; 0.001）and non-smokers（ P=0.011 ）.No association was observed between GERD and the risk of incident

COPD in current smokers with a daily cigarette consumption lt;10 cigarettes （ P=0.261 ） . Conclusion GERD mayincrease the risk of incident COPD.

Key Words：gastroesophageal reflux disease；chronic obstructive pulmonary disease；prospective study ActaAcadMedSin，2025，47（3）：402-407

2019年全球 30～79 歲人群中慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructivepulmonary disease，COPD）的患病率約為 10.3% ，隨著人口老齡化、城市化及其相關(guān)風(fēng)險的增加，COPD逐漸成為全球死亡的主要原因[1]。合并癥可能使COPD的臨床表現(xiàn)復(fù)雜化，并影響其發(fā)病率和死亡率。胃食管反流病（gastroesophagealrefluxdisease，GERD）是一種慢性消化系統(tǒng)疾病，主要特征是胃酸和膽汁頻繁反流[2]。GERD是COPD的主要合并癥之一[3]，COPD 患者GERD 患病率為 17% ～78%^[4] 。COPD 加重也與GERD 有關(guān)[5]。這些提示GERD可能與COPD風(fēng)險增加存在關(guān)聯(lián)，其可能機(jī)制包括反流物被誤吸進(jìn)人肺部對呼吸系統(tǒng)造成直接損傷，以及迷走神經(jīng)介導(dǎo)的反射性支氣管收縮[4]。最近有學(xué)者通過孟德爾隨機(jī)化研究表明兩者存在因果關(guān)聯(lián)，然而，目前該方面相關(guān)的前瞻性研究較少。因此，本研究基于一項大型、獨(dú)立構(gòu)建的前瞻性隊列研究，驗證GERD與COPD之間的關(guān)聯(lián)，旨在為這兩種疾病的預(yù)防和治療提供科學(xué)依據(jù)。

1資料和方法

1.1 資料來源

數(shù)據(jù)來自英國生物銀行（UKBiobank，UKB）（https：//www.ukbiobank.ac.uk/），其設(shè)計方案及人群特征的詳細(xì)描述可參見此前發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)[6]UKB是一項前瞻性隊列研究，于2006至2010年期間招募超過50萬名40～69歲的研究對象。所有參與者均通過觸摸屏提供書面知情同意，并且研究獲得英國西北多中心研究倫理委員會的批準(zhǔn)。本研究利用UKB數(shù)據(jù)的申請?zhí)枮?4980。

本研究選取GERD和COPD患病信息完整的病例，排除基線時有COPD病史患者（ n=8 823 ）以及隨訪6年內(nèi)患COPD患者（ n=16477 ），最終納入476175名研究對象。

1.2方法

1.2. 1 暴露測量

GERD定義依據(jù)國際疾病分類第10版（tenthedi-tion of International Classification of Diseases，ICD-10），通過住院診斷數(shù)據(jù)記錄（字段：41270），ICD-10診斷代碼為K21（https：//biobank.ndph.ox.ac.uk/show-case/field.cgi？ id=41270 ）。

1.2.2 結(jié)局測量

COPD由基于算法定義的結(jié)果確定（字段：42016）。健康結(jié)果算法由UKB結(jié)果裁定小組與臨床專家合作開發(fā)，并通過臨床代碼列表進(jìn)行驗證和優(yōu)化（https：//biobank.ndph.ox.ac.uk/showcase/ukb/docs/alg_outcome_ main.pdf）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用R4.3.2軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。采用標(biāo)準(zhǔn)化均差（standardizedmean difference，SMD）方法比較GERD患者和非GERD患者的基線特征差異，SMD不受樣本量的影響， SMDlt;0.1 認(rèn)為組間特征差異較小[7]。連續(xù)變量以 M （ P₂₅ ， P₇₅ ）表示，分類變量以頻數(shù)和百分?jǐn)?shù)表示。采用R包survival計算累積風(fēng)險，通過Log-rank對數(shù)質(zhì)檢驗比較GERD患者與非GERD患者的COPD累積發(fā)病風(fēng)險是否存在差異，并采用survminer繪制生存曲線。采用Cox比例風(fēng)險回歸模型計算危險比（hazardratio，HR）和 95% 置信區(qū)間（confidence intervals，CI），評估GERD與COPD發(fā)病的關(guān)聯(lián)。采用Schoenfeld殘差驗證比例風(fēng)險假設(shè)。模型1未調(diào)整任何協(xié)變量；模型2調(diào)整了性別和年齡；模型3在模型2的基礎(chǔ)上進(jìn)一步調(diào)整了種族、體重指數(shù)（bodymassindex，BMI）、吸煙狀況、飲酒頻率、體育活動水平、湯森剝奪指數(shù)、糖尿病史、高血壓史等變量。剝奪指數(shù)是根據(jù)參與者的郵政編碼評估的，反映社會經(jīng)濟(jì)狀況，剝奪指數(shù)越高表示貧困程度越高。協(xié)變量的缺失比例為 0～0.57% 。對于研究人群連續(xù)變量和分類變量的缺失，分別使用性別特定的中位數(shù)和眾數(shù)進(jìn)行填補(bǔ)。由于體育活動水平的數(shù)據(jù)缺失率較高，為其創(chuàng)建了一個變量名為“缺失”的組。進(jìn)一步進(jìn)行亞組分析，以探究GERD與COPD的關(guān)系在不同亞組中的潛在差異。包括性別（男、女）、基線年齡（ lt;60 歲、?60 歲）、BMI（ lt;25kg/m² ！ ?25kg/m² ）、吸煙狀況（從不吸煙、曾經(jīng)吸煙、當(dāng)前吸煙）、飲酒頻率（非過量飲酒、過量飲酒）、體育活動水平（低、中、高）、糖尿病史（有、無）、高血壓史（有、無）。非過量飲酒被定義為每周飲酒少于1～2次，而過量飲酒被定義為每周至少飲酒1～2次[8]。雙側(cè) Plt;0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本特征

共納入476175名研究對象，中位隨訪時間為13.45（12.93，14.31）年。其中，GERD患者11410例 （2.40% ）。GERD和非GERD患者的年齡、性別、BMI、隨訪時長、剝奪指數(shù)、吸煙狀況、飲酒頻率、糖尿病史、高血壓史和體力活動差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（ P 均 lt;0.05 ），其中，年齡、BMI、隨訪時長、吸煙狀況、飲酒頻率、糖尿病史、高血壓史和體力活動的SMD均大于0.1，提示存在顯著差異（表1）。

2.2 GERD與COPD的相關(guān)性

在6405310人年的隨訪期間，診斷出11587例新發(fā)COPD病例。Log-rank對數(shù)質(zhì)檢驗結(jié)果顯示，與非GERD患者相比，GERD患者具有更高的COPD累積風(fēng)險（ Plt;0.001 ）（圖1）。Cox比例風(fēng)險回歸模型結(jié)果顯示：未調(diào)整任何協(xié)變量的模型1中，GERD患者COPD的發(fā)病風(fēng)險是非GERD患者的2.08倍 95%CI=1.91～2.27 ， Plt;0.001 ）；調(diào)整年齡和性別的模型2中，GERD患者COPD的發(fā)病風(fēng)險是非GERD患者的1.77倍（ 95%CI=1.62～1.93 ， Plt;0.001 ）；在校正年齡、性別、種族、 BMI 、吸煙狀況、飲酒頻率、剝奪指數(shù)、糖尿病史、高血壓史和體力活動等協(xié)變量的模型3中，GERD患者COPD的發(fā)病風(fēng)險是非GERD患者的1.59倍（ 5%CI=1.46～1.74 ， Plt;0.001 ）。

表1GERD組和非GERD組基本特征比較

注：GERD：胃食管反流病；偶爾飲酒者的定義為僅在特定場合飲酒或每月飲酒1～3次

COPD：慢性阻塞性肺疾病

2.3 亞組分析

與年齡 ?60 歲者相比，年齡 lt;60 歲的GERD患者具有更高的COPD發(fā)病風(fēng)險（ $P _ { ＼vec { ＼times } ＼vec { { ＼boldsymbol { ＼mathrm { 1 } } } } } lt; 0 . 0 0 1 ＼$ 。與曾經(jīng)或當(dāng)前吸煙者相比，從不吸煙的GERD患者具有更高的COPD發(fā)病風(fēng)險（ P_☉=0.011 ）（圖2）。此外，在吸煙人群中，當(dāng)前吸煙數(shù)量 ?10 支/d的GERD患者較非GERD患者的COPD發(fā)病風(fēng)險增加（ HR=1.41 ，95%CI=1.17～1.70 ， Plt;0.001 ），但在當(dāng)前吸煙數(shù)量 lt;10 支/d的GERD患者和非GERD患者之間COPD發(fā)病風(fēng)險無差異（ HR=1.38 ， 95% CI=0.79～2.41 ，P=0.261 ）。

3討論

本研究基于UKB數(shù)據(jù)探討了GERD與COPD之間的關(guān)聯(lián)，結(jié)果表明，GERD是COPD發(fā)病的危險因素。亞組分析結(jié)果提示，年輕、非吸煙人群患GERD與更高的COPD發(fā)病風(fēng)險有關(guān)。

越來越多的證據(jù)表明，GERD與多種呼吸系統(tǒng)疾病顯著相關(guān)，包括哮喘、慢性咳嗽、特發(fā)性肺纖維化和肺炎等[9-11]。研究發(fā)現(xiàn)GERD可導(dǎo)致COPD 的加重[12-14]丹麥哥本哈根市心臟研究結(jié)果顯示，不定期使用抑酸藥物治療的GERD患者可能與COPD加重風(fēng)險增加有關(guān)[15]。Benson等[16]也觀察到，GERD與3年內(nèi)COPD中重度加重及住院加重風(fēng)險增加 20%～60% 相關(guān)。一項來自英國全科醫(yī)學(xué)研究數(shù)據(jù)的巢氏病例對照研究結(jié)果表明，GERD可能會增加COPD的加重風(fēng)險而不增加其發(fā)病風(fēng)險[17]。但一項在美國招募超過10萬名研究對象的大型橫斷面研究表明，反流性食管炎患者患COPD 的風(fēng)險略有增加（ HR=1.22 ）[18]。同時，多項孟德爾隨機(jī)化研究結(jié)果表明，GERD與COPD發(fā)病風(fēng)險增高密切相關(guān)[1，19-20]。牛曉亞等[21]研究結(jié)果顯示，與非GERD患者相比，GERD患者發(fā)生COPD的風(fēng)險增加 75.7% 。盡管本研究提供了人群層面的前瞻性隊列證據(jù)，但未來仍需進(jìn)一步的流行病學(xué)研究和臨床試驗來確認(rèn)這一關(guān)聯(lián)。

圖1GERD組和非GERD組COPD的累積風(fēng)險圖

圖2GERD與COPD發(fā)病風(fēng)險的亞組分析

GERD導(dǎo)致COPD發(fā)病風(fēng)險增高的可能機(jī)制包括：（1）反流理論，支氣管和肺部組織長期暴露于反流物，導(dǎo)致肺部和支氣管組織發(fā)生慢性炎癥反應(yīng)，從而進(jìn)展為 COPD^[22] ；（2）反射理論，由于食管和氣管支氣管樹共享自主神經(jīng)支配，當(dāng)食管遠(yuǎn)端受到酸性刺激時，會導(dǎo)致支氣管收縮，同時促使促炎介質(zhì)釋放，加重氣道炎癥和高反應(yīng)性[23]。

本研究亞組分析結(jié)果表明，與曾經(jīng)或當(dāng)前吸煙者相比，從不吸煙的GERD患者面臨更高的COPD發(fā)病風(fēng)險。吸煙已被明確為COPD的主要危險因素之_[24]，因此在從不吸煙人群中因GERD 導(dǎo)致的COPD發(fā)病風(fēng)險增加的效應(yīng)似乎更為顯著。與年齡 ?60 歲者相比，年齡 lt;60 歲的GERD患者發(fā)生COPD的風(fēng)險更高，其原因可能是隨著年齡增長肺功能會逐漸衰退，表現(xiàn)為結(jié)構(gòu)性改變影響氣體交換，并造成免疫系統(tǒng)改變，增加感染風(fēng)險，導(dǎo)致COPD發(fā)病風(fēng)險增加[25]，因此在老年人群中由GERD引起的COPD發(fā)病風(fēng)險增加的效應(yīng)低于年輕人群。此外，在吸煙數(shù)量 lt;10 支/d的當(dāng)前吸煙者中，未觀察到GERD與COPD之間的關(guān)聯(lián)。這些結(jié)果均提示在COPD的預(yù)防和管理策略中，早期識別和治療GERD至關(guān)重要；同時，對于患有GERD的吸煙者而言，減少吸煙量是預(yù)防COPD的有效手段。

本研究存在一定的局限性。首先，由于GERD可能表現(xiàn)為無癥狀，僅使用診斷編碼ICD-10進(jìn)行定義可能會導(dǎo)致對GERD患病率的過高估計。其次，UKB研究的參與者主要為 40～69 歲的高加索人種，其研究結(jié)果可能缺乏對其他種族群體或年齡段的普適性。此外，本研究采用由UKB結(jié)果裁定小組與臨床專家共同開發(fā)的算法定義COPD，但目前沒有研究對該算法定義COPD的效果進(jìn)行評價，因此，未來的研究應(yīng)進(jìn)一步考慮對該算法驗證的COPD定義進(jìn)行獨(dú)立驗證，以確保其在不同研究中的廣泛適用性。

綜上，本研究結(jié)果表明，GERD會增加COPD的發(fā)病風(fēng)險。因此，在GERD患者中實(shí)施COPD的篩查和預(yù)防策略對未來的醫(yī)療保健管理至關(guān)重要。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明廖葉：數(shù)據(jù)分析、論文撰寫；周云峰：數(shù)據(jù)整理、論文審閱；周曉瑞、胡昕：數(shù)據(jù)整理；廖娟：論文審閱；龍璐：研究設(shè)計、論文修改和審閱

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（收稿日期：2024-07-16）