復方積雪草通過調節腸道菌群代謝治療糖尿病腎病的臨床研究

[摘要] 目的 探討復方積雪草通過調節腸道菌群代謝治療糖尿病腎?。╠iabetic kidney disease，DKD）的效果。方法 選取2022年1月至12月就診于杭州市第九人民醫院的DKD患者60例，隨機分為試驗組和對照組，每組30例。對照組患者采用生活飲食指導的基礎治療，試驗組患者在對照組的基礎上使用復方積雪草治療；兩組患者均隨訪6個月，檢測腸道菌群代謝物水平、尿蛋白等指標。結果 治療后試驗組患者的短鏈脂肪酸（short-chain fatty acid，SCFA）水平升高，血氧化三甲胺（trimethylamine oxide，TMAO）、血硫酸吲哚酚（indophenol sulfate，IS）、尿微量白蛋白/尿肌酐（microalbuminuria/creatinine，ACR）、24h尿蛋白定量（24-hour urinary protein quantification，24hPro）水平下降；且試驗組患者治療后24hPro和ACR低于對照組。DKD患者的ACR與TMAO呈正相關、與SCFA呈負相關（Plt;0.05）。""""""" 結論 DKD患者的ACR與TMAO呈正相關、與SCFA呈負相關；復方積雪草可提高DKD患者的SCFA水平，降低TMAO、IS及ACR水平，提示復方積雪草可調節DKD患者腸道菌群代謝水平，減少蛋白尿。

[關鍵詞] 復方積雪草；糖尿病腎??；腸道菌群代謝；尿蛋白

[中圖分類號] R259；R277.5" """"[文獻標識碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.21.014

Clinical study on compound centella asiatica in treating diabetic kidney disease by regulating intestinal microflora metabolism

RAO Like， ZHOU Yina， WU Xuanzhu， WU Jianfei， YANG Daojie

Department of Traditional Chinese Medicine， Hangzhou Ninth People’s Hospital， Hangzhou 311225， Zhejiang， China

[Abstract]"Objective"To explore the effect of compound centella asiatica on diabetic kidney disease （DKD） by regulating intestinal microflora metabolism."Methods"Sixty DKD patients who visited Hangzhou Ninth People’s Hospital from January to December 2022 were randomly divided into experimental group and control group， with 30 patients in each group. Patients in control group received basic treatment guided by lifestyle and diet， while patients in experimental group received treatment with compound centella asiatica on the basis of control group. Both groups of patients were followed up for 6 months to measure gut microbiota metabolite levels， urinary protein， and other indicators."Results"After treatment， the levels of short-chain fatty acid （SCFA） in experimental group increased， while the levels of trimethylamine oxide （TMAO）， indophenol sulfate （IS）， microalbuminuria/creatinine （ACR）， and 24-hour urinary protein quantification （24hPro） decreased; 24hPro and ACR of experimental group patients were lower than those of control group. ACR in DKD patients is positively correlated with TMAO and negatively correlated with SCFA （Plt;0.05）."Conclusion"ACR in DKD patients is positively correlated with TMAO and negatively correlated with SCFA; Compound centella asiatica can increase the levels of SCFA in DKD patients， reduce the levels of TMAO， IS， and ACR， indicating that compound centella asiatica can regulate the metabolic levels of gut microbiota in DKD patients and reduce proteinuria.

[Key words]"Compound centella asiatica; Diabetic kidney disease; Metabolism of gut microbiota; Urine protein

糖尿病腎病（diabetic kidney disease，DKD）是糖尿病引起的慢性腎臟疾病，已成為中國腎病患者進入終末期腎病的主要原因，數據顯示全球約40%的糖尿病患者伴有DKD^[1]。DKD的發生發展與蛋白尿、炎癥反應、內皮細胞損傷等因素相關，如何減少蛋白尿、延緩疾病進展是臨床治療的關注點。DKD的常規治療以改善糖脂代謝、減少心腦血管意外等并發癥為主，近幾年對腸道菌群的關注越來越多。研究發現腸道菌群紊亂的現象普遍存在于DKD患者中，由此提出的“腸–腎軸”理論認為腸道菌群失調后，產生的血氧化三甲胺（trimethylamine oxide，TMAO）、血硫酸吲哚酚（indophenol sulfate，IS）等有害代謝產物增多，加重DKD患者腸道炎癥反應，破壞正常的腸道屏障結構。此外，這些代謝物與炎癥因子還通過血液循環進入腎臟，加重腎損傷，加快DKD疾病進展^[2]。因此，改善腸道菌群代謝可能是DKD治療的新方向。

中醫藥目前已廣泛應用于DKD治療中，有著多靶點治療、副作用較少等獨特優勢，本研究所用復方積雪草方根據腎臟疾病“虛、瘀、風濕”的特點創立，具有減少蛋白尿、減輕炎癥反應、保護腎功能等作用^[3-5]。本研究探討復方積雪草對DKD患者腸道菌群代謝的調節作用，為以腸道菌群為靶點的DKD臨床治療方案提供新思路。

1" 資料與方法

1.1" 一般資料

選取2022年1月至12月就診于杭州市第九人民醫院的DKD患者60例，隨機分為試驗組和對照組，每組30例。納入標準：①年齡18～80歲；②符合DKD診斷標準^[6]且未進行透析治療；③接受口服中藥治療并簽署知情同意書。排除標準：①伴有急、慢性腎小球腎炎；②伴有嚴重器質性病變；③近1個月內服用過抗生素或含有益生菌的藥物；④近1個月內出現感染、急性腎損傷等；⑤妊娠或哺乳期女性；⑥伴有其他嚴重疾病如自身免疫相關性疾病、腫瘤等；⑦伴有心理或精神疾病不能配合研究者；⑧對復方積雪草方中所用中藥有過敏史。對照組中男14例，女16例，平均年齡（52.403±12.662）歲；試驗組中男13例，女17例，平均年齡（57.334±14.653）歲。兩組患者的一般資料比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05），具有可比性。納入患者對本研究均知情同意并簽署知情同意書。本研究經杭州市第九人民醫院醫學倫理委員會批準[倫理審批號：研倫第（2022-015）]。

1.2 "治療方法

對照組患者采用飲食宣教、運動指導等基礎治療；試驗組患者在對照組的基礎上使用復方積雪草治療。復方積雪草方：黃芪30g、當歸10g、桃仁10g、制大黃3g、積雪草30g。水煎得400ml，早晚兩次溫服，連續治療6個月。

1.3 "觀察指標

①腸道菌群代謝物：于患者入組及治療6個月時抽取空腹血液樣本，采用酶聯免疫吸附試驗檢測短鏈脂肪酸（short-chain fatty acid，SCFA）、TMAO、IS水平。②腎臟相關指標：于患者入組及治療6個月時抽取空腹血液樣本并留取尿液，于本院檢驗科檢測尿微量白蛋白/尿肌酐（microalbuminuria/creatinine，ACR）、24h尿蛋白定量（24-hour urinary protein quantification，24hPro）、腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）等指標。

1.4" 統計學方法

采用SPSS 25.0統計學軟件對數據進行處理分析。符合正態分布的計量資料以均數±標準差（"）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對樣本t檢驗，指標之間的相關性采用Pearson相關分析，Plt;0.05為差異有統計學意義。

2" 結果

2.1 "兩組患者治療前后各指標的比較

治療前兩組患者的SCFA、TMAO、IS、ACR、24hPro、GFR水平比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）。治療后試驗組患者的SCFA水平升高，TMAO、IS、ACR、24hPro水平下降；且試驗組患者治療后24hPro和ACR低于對照組（Plt;0.05），見表1。

2.2" DKD患者腸道菌群代謝物水平與各指標相關性分析

DKD患者的ACR與TMAO呈正相關、與SCFA呈負相關（Plt;0.05），見表2。

3" 討論

近幾年關于DKD腸道菌群紊亂與蛋白尿、腎功能等的研究越來越多。研究發現DKD患者普遍存在腸道菌群失調，表現為厚壁菌減少、變形菌增多等菌群種群及豐度改變?！澳c–腎軸”理論認為隨著DKD疾病發展，患者腸道內有益菌群數量減少，有害菌群數量增多；有害菌群產生的代謝產物可破壞腸道的正常屏障結構，增加腸道黏膜通透性，多種有害代謝產物及炎癥因子通過血液循環進入腎臟，進而通過炎性反應、破壞足細胞、促進纖維化等作用損傷腎臟^[7]。因此，改善DKD患者腸道菌群失調、調節其腸道代謝可能是DKD預防和治療的新靶點。

SCFA是由腸道厭氧菌發酵產生的代謝物，研究發現SCFA可抑制趨化因子表達，減少白細胞介素-6、腫瘤壞死因子α等炎癥因子產生，從而減輕腸道炎癥^[8]；促進腸道上皮細胞釋放修復因子，改善腸道屏障損傷，維持腸道微環境穩定^[9]。此外，SCFA還可作為信號分子，激活G蛋白偶聯受體，調節糖脂代謝^[10]；通過磷酸腺苷激活下游相關信號通路改善線粒體代謝，從而保護腎組織^[11]。研究表明SCFA在延緩DKD疾病進展中發揮一定作用，或可成為未來治療新方向。TMAO、IS是腸道菌群失調后的有害代謝產物，研究認為TMAO與IS可促進炎癥因子產生，同時破壞腸道正常的黏膜屏障，致使有害代謝物及炎癥因子入血，加重腎臟炎癥反應^[12]。研究證明TMAO、IS可激活多種促纖維化相關信號通路，加重腎纖維化并使腎功能下降^[13]。因此，TMAO、IS或可成為腎功能下降的獨立預測因子。本研究顯示DKD患者的ACR與TMAO呈正相關、與SCFA呈負相關。分析原因可能與DKD患者腸道菌群失調后，產SCFA的菌群減少，而產TMAO的菌群增多，從而促進炎癥、氧化應激、腎纖維化等發生，加重患者蛋白尿相關。

DKD在中醫學中常被歸屬于“消渴”“腎消”等范疇，其疾病發展基于“虛、瘀、風濕”三方面。首先風濕擾腎，腎之開闔能力失司，精華物質外泄，故見蛋白尿增多；脾腎虛損，運化能力下降，導致痰濁與毒素堆積，故見腸道菌群紊亂、血糖及血脂升高、有害代謝產物增多等表現；濁毒內留日久則成瘀，表現為腎纖維化、小血管堵塞等微觀病理變化。其病機總結為氣陰虧虛為本，瘀毒內留為標，故治療應同時兼顧補氣養陰與瀉濁行瘀。本研究所用復方積雪草方中黃芪補中益氣、當歸養血活血、制大黃瀉濁、桃仁行瘀、積雪草消瘕。結果顯示治療后試驗組患者的SCFA水平升高，TMAO、IS、ACR、24hPro水平下降；試驗組患者治療后24hPro和ACR低于對照組，表明復方積雪草可促進腸道內有益菌群繁殖，減少有害菌群數量，提高SCFA水平，降低TMAO、IS水平，減少炎癥因子產生，改善DKD蛋白尿，保護腎功能。徐卓等^[14]采用丹參莖葉總酚酸改善DKD小鼠腸道菌群紊亂、提高SCFA水平的研究結果與本研究結果一致，提示中醫藥改善腸道菌群代謝治療DKD的可能。本研究中兩組患者治療前后的GFR水平未見明顯變化，可能與實驗時間較短，且兩組患者均接受控制飲食等基礎治療相關。

綜上，本研究發現DKD腸道菌群代謝產物與ACR水平相關，復方積雪草可提高DKD患者的SCFA水平，降低TMAO、IS水平并減少蛋白尿，表明中醫藥在調節DKD腸道菌群代謝和減少蛋白尿方面有一定作用，腸道菌群代謝或可成為DKD治療的新靶點。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻]

[1]"" LI S， XIE H， SHI Y， et al. Prevalence of diabetic nephropathy in the diabetes mellitus population： A protocol for systematic review and Meta-analysis[J]. Medicine（Baltimore）， 2022， 101（42）： e31232.

[2]"" WANG S， LV D， JIANG S， et al. Quantitative reduction in short?chain fatty acids， especially butyrate， contributes to the progression of chronic kidney disease[J]. Clin Sci（Lond）， 2019， 133（17）： 1857–1870.

[3]"" 孫赟. 復方積雪草合劑治療早期糖尿病腎病臨床療效觀察[J]. 中國實用內科雜志， 2017， 37（5）： 467–468.

[4]"" 柴珂， 陳洪宇， 曾佳麗. 復方積雪草2號組方治療Ⅲ～Ⅳ期糖尿病腎病的臨床療效分析[J]. 中國現代醫生， 2021， 59（13）： 139–143.