蘋果酸法米替尼膠囊獲批上市，為復發或轉移性宮頸癌患者帶來新希望

2025年5月29日，國家藥品監督管理局官方網站發布通知：“附條件批準1類創新藥蘋果酸法米替尼膠囊上市。”其適應證為：“聯合注射用卡瑞利珠單抗用于既往接受含鉑化療治療失敗但未接受過貝伐珠單抗治療的復發或轉移性宮頸癌患者。”

一、復發或轉移性宮頸癌及關注人群

宮頸癌是發生在子宮頸的惡性腫瘤，發病率僅次于乳腺癌、結直腸癌和肺癌，位居全球女性癌癥發病率第四位。確診患者經初始治療后，約 30%～50% 會出現復發或轉移，5年生存率僅為 17% 。目前，復發或轉移性宮頸癌是婦科惡性腫瘤治療的難點，也是提高患者生存率的關鍵點和臨床研究熱點。

宮頸癌的發病年齡多在45～65歲，近些年有年輕化趨勢。2022年，我國宮頸癌新發病例增至15.1萬例，發病率為13.8/10萬，居女性癌癥發病率第五位；死亡病例5.6萬例，死亡率為4.5/10萬，居女性癌癥死亡率第六位。

宮頸癌被稱為“最可能被人類征服的癌癥”。它是少數病因明確的惡性腫瘤，多與人乳頭瘤病毒（HPV）的持續感染相關。HPV是一種嗜上皮性病毒，可在宮頸上皮損傷時入侵。多個性伴侶、過早性生活、過早生育等均與宮頸癌發生密切相關。不過，感染HPV并導致宮頸癌尚屬小概率事件，且通過篩查、及時治療可有效預防宮頸癌發生。2009年6月24日，我國衛生部和全國婦聯印發《農村婦女“兩癌”檢查項目管理方案》，決定從2009年開始實施農村婦女“兩癌”檢查項目（“兩癌”即宮頸癌和乳腺癌）。我國采取的“早發現、早診斷、早治療”措施，有效提高了宮頸癌患者的生存率和生活質量，同時降低了治療費用，減輕了家庭和社會的經濟負擔。《中國婦女發展綱要（2021一2030年）》也對兩癌篩查工作提出了明確要求。

二、復發或轉移性宮頸癌的藥物治療

自前，宮頸癌患者的主要治療手段包括手術、放療和化療。其中，化療是控制淋巴結轉移和遠處轉移的重要手段。以鉑類藥物為基礎的聯合化療方案，在反應率及無進展生存期（PFS）方面均優于順鉑單藥，是復發或轉移性宮頸癌的標準方案，如順鉑聯合紫杉醇、卡鉑聯合紫杉醇等。其中，順鉑和紫杉醇有效率高，血小板減少及貧血等不良反應發生率低。但總體而言，化療對復發或轉移性宮頸癌患者的治療效果并不理想。

近年來，抗血管生成藥物、抗體藥物偶聯物等靶向藥和免疫檢查點抑制劑開啟了晚期、復發或轉移性宮頸癌治療的新時代。抗血管生成藥物包括大分子單克隆抗體（如貝伐珠單抗）和小分子靶向藥（如安羅替尼、阿帕替尼、蘋果酸法米替尼等）。免疫檢查點抑制劑（如帕博利珠單抗、納武利尤單抗、替雷利珠單抗及卡度尼利單抗）在不同類型的宮頸癌患者中也顯示出一定療效，為患者提供了更多治療選擇。

未來，免疫治療和（或）靶向治療聯合傳統治療方案，有望成為復發或轉移性宮頸癌患者的主要治療手段之一。但如何篩選潛在獲益人群、制定最優治療策略、逆轉耐藥等問題，仍需進一步探索。

三、法米替尼的臨床療效及安全性

受體酪氨酸激酶是一類跨細胞膜的受體蛋白，其失調會促進腫瘤發生、增殖、生存和進展。因此，受體酪氨酸激酶是抗癌治療藥物的主要靶點，許多小分子酪氨酸激酶抑制劑已被成功應用于多種癌癥的臨床治療。

蘋果酸法米替尼膠囊是一種小分子多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑，通過抑制多種受體酪氨酸激酶，覆蓋腫瘤生存依賴的信號網絡。其作用機制包括：通過抑制血管內皮生長因子受體，切斷腫瘤血管生成的信號傳導，抑制血管生成，減少腫瘤的營養和氧氣供應，從而抑制腫瘤生長和轉移；干擾腫瘤微環境中基質細胞與腫瘤細胞的相互作用，抑制腫瘤細胞生長和擴散。法米替尼與卡瑞利珠單抗聯合使用時，可重塑腫瘤血管和免疫微環境，增強免疫系統對腫瘤細胞的識別和殺傷能力，發揮協同增效的抗腫瘤作用。

法米替尼的獲批基于一項2020年啟動的關鍵性隨機、開放、對照、多中心Ⅱ期臨床研究（試驗編號：SHR-1210-I-217，NCT04680988）。該研究對比了卡瑞利珠單抗聯合法米替尼、卡瑞利珠單抗單藥、化療治療復發或轉移性宮頸癌患者的療效及安全性。截至2023年4月21日，卡瑞利珠單抗聯合法米替尼組中位PFS為8.1個月，卡瑞利珠單抗單藥組中位PFS為4.1個月，化療組中位PFS為2.9個月。截至2023年9月25日，三組中位總生存期（OS）分別為20.6個月、14.9個月和13.9個月。與卡瑞利珠單抗單藥組或研究者選擇的化療組相比，卡瑞利珠單抗聯合法米替尼組顯示出明顯獲益。

安全性方面，三個治療組中，3級及以上治療相關不良事件發生率分別為 84.8% / 15.1% 和 60.0% ，嚴重不良事件發生率分別為 38.1% 、 15.1% 和 16.7% 。法米替尼常見的3級及以上不良事件包括：中性粒細胞計數降低1 23.8% ）、高血壓（ 22.9% 、白細胞計數降低（ 20.0% ）和貧血（ 20.0% ）等。用藥調整方面， 68.2% 的患者暫停法米替尼治療， 47.7% 的患者降低劑量，主要原因包括血小板計數降低、手足皮膚感覺異常綜合征、蛋白尿、疲勞和食欲不振； 6.8% 的患者因治療相關不良事件（包括急性腦梗死、蛋白尿和上消化道出血）而永久停用法米替尼。

蘋果酸法米替尼膠囊的附條件獲批，為既往接受含鉑化療失敗且未用過貝伐珠單抗的復發或轉移性宮頸癌患者帶來了新的治療選擇。其與卡瑞利珠單抗的聯合方案展現出顯著的生存獲益，雖存在一定不良反應，但為宮頸癌治療領域提供了重要的臨床依據，也為后續研究奠定了基礎。