數字療法在自閉癥篩查到干預的臨床研究進展與挑戰

【關鍵詞】神經發育障礙；自閉癥；數字療法；早期識別與篩查；個性化醫療；醫療健康數字化 【中圖分類號】R749.94【文獻標識碼】A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0131

Clinical Research Progressand Challenges of Digital Therapeutics from Screening to Intervention in Autism Spectrum Disorder

ZENG Yongtian CHEN Riling NONG Xueyan LIU Zhou LIANG Lizhong ZHU Zijian 1.School of Public Health，Guangdong Medical University，Zhanjiang524ooo，China 2.TheAfiliated HospitalofGuangdongMedicalUniversity，Zhanjiang524ooo，China 3.Shunde Women and Children's HospitalofGuangdong Medical University，Foshan 5280oo，China 4.Schoolof Marine and Tropical Medicine，Guangdong Medical University，Zhanjiang 524023，China 5.Institute of Medical Security，Guangdong Medical University，Zhanjiang524023，China *Corresponding author：LIANG Lizhong，Associate research fellow/Senior engineer；E-mail：lianglz@gdmu.edu

【Abstract】In children，autism spectrum disorder（ASD） is primarily characterized by social（communication） impaimentsandepetitie，stereotyedhaiorsndestrictediterests，aectingchdren'ssocialinteraction，comation abilities，andbehavioralpaterns.Inrecentyars，withtechologicaldvancements，digitaltherapeuticshasplaydasignificant role inmanagingASD.Forinstance，multimodaldataintegrationandmachinelearningalgorithmshavebeenusedfortheearly identificationofASD，whilevirtualreality，augmentedreality，andgamifiedlearningplatformshavebeenwidelyappliedto enhancethesocialskilsandcognitivefunctionsofchildrenwithASD.Althoughdigitaltherapyhasshowngreatpotentialand benefis inthefieldofautism，italsofaceschaenges，including individualdiferences intreatmentresponse，uncertaintyof long-termefectiveness，anddataprivacy protection.Overall，digital therapeuticshasopenedupanewpathforthemanagement of autism，and also points out important directions for future research and applications.

【Keywords】Neurodevelopmental disorders；Autism；Digital therapeutics；Early detection and screening； Personalized medicine；Digitalization in healthcare

孤獨癥譜系障礙（autism spectrumdisorder）簡稱孤獨癥，與自閉癥同義，是一組以社交溝通障礙、興趣或活動范圍狹窄以及重復刻板行為為主要特征的神經發育性障礙[]。目前，自閉癥的確切病因尚未明確，國際學術期刊Science將其列為125個未解之謎之一。根據WHO報告，截至2012年，全球自閉癥患病率約為 1%^[2] 。在中國，2020年的研究顯示，學齡期兒童的自閉癥診斷率約為 0.7%^[3] 。更為引人注目的是，根據 2023年3月美國疾病控制與預防中心的最新數據，自閉癥的患病率已經上升至 2.76%^[4] 。雖然ZWAIGENBAUM等［5]指出，在12＼～24個月大的嬰幼兒中，社會關注和社會溝通能力的減弱以及對物體的重復行為的增加均可以被視為自閉癥的早期跡象，但自閉癥的成因是多元和復雜的。傳統治療方法（如行為療法等）存在局限性，加之患者的多樣性和資源的不足，導致治療效率低下和個性化治療方案的難以實現。科學技術的迅猛進步助推了數字療法的崛起，為自閉癥篩查、診斷、干預提供了更優的輔助手段。值得注意的是，第二代EarliPoint系統獲得美國食品藥品監督管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）批準，證明了其在自閉癥治療中的有效性。本文旨在系統綜述數字療法在自閉癥領域中的研究進展與挑戰，以期為未來基于數字療法的自閉癥支持和干預方法提供有益的參考和啟示。

1數字療法的概念以及分類

1.1 數字療法的概念

數字療法聯盟（Digital TherapeuticsAlliance，DTA）為數字療法提供了一個明確的定義：數字療法是一種基于軟件程序的療法，為患者提供循證治療干預以預防、管理或治療疾病[6]。在2018年的美國生物技術大會上，數字療法被明確為經過臨床驗證的、獲得FDA批準的軟件干預手段，并已在隨機臨床試驗中證實其能夠安全且有效地改善患者的健康狀況［7]。有研究指出自閉癥照護和治療應該重點關注個體化和終身策略[8]，而每個時間段的個體需求和終身策略需要數字化技術支持，數字療法則為自閉癥患兒提供了這些支持，其可以實現對自閉癥患兒進行更加個性化和持續的照護和治療。

1.2 數字療法的分類

《中國數字療法行業白皮書》[指出，數字療法按照功能分類可分為預防類、管理類和治療類：預防類產品主要針對那些尚未確診但存在一定疾病風險的人群，旨在防止疾病的發生，而管理類和治療類產品則針對已確診的疾病患者，管理類產品旨在控制病程和減輕不良反應，治療類則旨在消除疾病和恢復健康的數字化干預措施。

2數字療法相對傳統療法在自閉癥領域中的優勢

傳統的自閉癥篩查和診斷的方法主要是基于量表形式以及結合專業醫生的觀察。自閉癥的傳統早期篩查分為兩個層次：一級篩查針對的是未曾接受過任何自閉癥相關的篩查、診斷以及康復和治療的人群；而二級篩查則針對一級篩查結果陽性的群體[9］。診斷過程還應結合臨床觀察和家長報告[10]。臨床觀察不僅對醫生有專業性的要求，而且耗時較長「1]。然而，醫生與嬰幼兒的交流時間常較為短暫，難以全方位評估嬰幼兒在各種情境下的表現，尤其是多方面的異常行為[12]。此外，兒童和家庭的社會人口學因素也影響了篩查的準確性和自閉癥診斷的時間［13] 。

與傳統療法相比，數字療法為大多數自閉癥患兒提供了一個沉浸式的體驗平臺，研究表明基于虛擬現實技術（virtualreality，VR）的系統可能較依賴于青少年或父母對感覺處理意識的傳統問卷具有更高的靈敏度[14] 。此外，數字療法所運用的科學技術，例如人工智能能夠捕捉到常規觀測難以觀察和量化的自閉癥嬰幼兒的微小動作，可以有效識別異常行為或發現新的自閉癥早期風險標志［15]。

3數字療法在自閉癥中的研究進展

近年來，數字療法憑借其獨特優勢，已經成為研究者關注的焦點，WU等[16]指出，數字療法在自閉癥中的應用正在迅速發展，吸引了國際研究者的廣泛關注。與此同時，相關領域的發文量逐年上升，尤其在發達國家。下文將詳細探討數字療法在自閉癥管理的各個階段，包括篩查、診斷、干預階段的研究進展和實際應用。

3.1篩查階段

近期的研究進展揭示了采用數字療法在自閉癥早期篩查中的顯著潛力［17-22]。這些研究結合游戲化策略、交互式刺激技術、視覺生物識別技術及多模態數據融合等方法，不僅驗證了這些技術在提高自閉癥早期篩查精度上的關鍵價值，同時也凸顯了跨領域合作在研發更高效篩查工具過程中的重要性。

3.1.1游戲化策略和交互式刺激技術：DEVEAU等［17]將游戲化元素引入到自閉癥管理中，同時通過隨機森林分類器有效地區分了3＼～12歲的自閉癥兒童和神經典型（neurotypical，NT）兒童；研究結果顯示，該模型的召回率為0.76，這不僅證明了該模型的可行性，而且展示了游戲化策略在推動社區開展自閉癥篩查方面的巨大潛力。這種方法的顯著優勢在于其能夠在自然的環境中收集數據，有助于更準確地反映兒童的真實行為和反應。除此之外，PEROCHON等[18]開發了一個名為“SenseToKnow”的應用程序，通過展示能夠引發自閉癥行為特征的刺激，并利用機器學習算法對測試過程中的行為表現（如觀看屏幕時間、對不同視頻內容的關注時間和面部表情）進行量化，研究結果顯示該模型的靈敏度為 87.8% ，顯著地提升了在真實環境中篩查17＼～36個月月齡自閉癥兒童的準確性。同時，該算法在不同性別、種族和民族的子組中表現出一致的靈敏度，這一點進一步證明了數字療法作為一種客觀和可擴展的自閉癥篩查方法的潛力，為全球范圍內的自閉癥篩查提供了可能。

3.1.2視覺生物識別技術：AKTER等[19]通過開發一個基于遷移學習的優化人臉識別框架，這種方法利用了預訓練的深度學習模型，可以顯著減少所需的訓練數據量，同時保持或提升模型的性能，研究結果顯示準確率為90.67% ，為早期自閉癥篩查提供了一種非侵入性且客觀的工具。同樣，MENG等[20]通過對自閉癥和12＼～60個月的正常發育（typicaldevelopment，TD）兒童進行基于卡通人物和真人視頻的眼動追蹤測試，研究使用包括參與者、事件和感興趣區域在內的三級層次結構從眼動追蹤測試中獲得數據，同時采用隨機森林作為特征選擇工具和分類器，并且將扁平化的向量和診斷信息作為特征和標簽。該研究結果顯示，該模型的曲線下面積為0.81，這一結果揭示了眼動追蹤技術與機器學習算法結合應用在篩查自閉癥方面有潛在價值?？偠灾?，視覺生物識別技術的創新應用意味著在自閉癥的篩查上邁出了關鍵一步，有助于優化患兒的發展軌跡和生活質量。

3.1.3融合多模態數據技術：廖夢怡等[21]構建了一種針對3＼～6歲自閉癥兒童的智能識別方法，這一方法融合了多模態數據，包括眼動數據、面部表情數據、認知得分數據及認知反應時數據，借助數據差異性分析篩選出關鍵特征，并依據數據來源和時間的同步性實施分層數據融合。研究結果揭示了該智能識別方法在自閉癥兒童篩查中的高效性和可靠性。同理，ZHU等［22]將多模態機器學習系統（multimodalmachinelearningsystems，MMLS）應用于基于呼名反應（response toname，RTN）的幼兒自閉癥早期篩查。通過這一系統研究，研究者可以精確計算反應評分、反應時間以及反應持續時間等關鍵指標，從而對RTN進行全面評價。研究結果顯示，該系統在評定RTN評分時的總準確率達到0.92，表明多模態機器學習系統能夠準確量化RTN過程中的行為以及有效區分自閉癥患兒和非自閉癥患兒的能力，再次證明了融合多模態數據技術在自閉癥篩查中的巨大潛力?？傊?，融合多模態數據技術提高了篩查的效率，并提供了一種全新的自閉癥篩查范式。

3.2診斷階段

機器學習和人工智能技術、眼動追蹤技術以及腦電圖和眼動追蹤相結合技術的引人為診斷自閉癥提供了新視角。通過對自閉癥的行為模式、大腦功能網絡以及社會視覺參與度進行深入的分析，這些技術極大地提升了診斷過程的速度和精確度，為早期干預和個性化治療策略的制定奠定了堅實的基礎。

3.2.1機器學習和人工智能技術：ALI等[23]利用基于深度學習和自閉癥腦成像數據庫開發的基于人工智能的模型，通過將自閉癥分解為行為組件并識別出與自閉癥相關的關鍵大腦區域，并利用這些信息進行診斷。研究結果表明，該模型的平均精度達到了0.96，顯著提升了診斷過程的準確性。同時，ALARIFI等[24]結合了多個生物標志物來捕捉自閉癥的多維性質，在每次刺激期間，記錄和分析參與者的眼球運動，提取首次注視時間和停留時間等指標。隨后，利用這些數據訓練多種機器學習分類算法，以確定這些生物標志物是否可用于診斷自閉癥。研究結果顯示，準確率達到了0.78，表明基于這些數據訓練的機器學習模型被證明可以有效診斷自閉癥。這些研究不僅展現了人工智能在理解和分析自閉癥復雜性中的潛力，也突出了機器學習在提高診斷速度和準確性方面的重要作用。

3.2.2眼動追蹤技術：JONES等[25]開發并深入測試的一種基于眼動追蹤的工具，旨在精確且客觀地衡量3歲以下自閉癥兒童的社會視覺參與度。研究結果表明，通過眼動追蹤測量的社會視覺參與度具有 81.9% 的靈敏度，表明社會視覺參與度可作為一種強有力的生物標志物。DAWSON［26］研究通過評估眼動追蹤在測量社會視覺參與與專家臨床診斷在評估自閉癥方面的表現，進一步驗證了眼動追蹤技術的有效性，研究結果顯示，眼動追蹤測量的社會視覺參與在16＼～30個月齡兒童中能夠預測專業臨床醫生的自閉癥診斷，其最高靈敏度達到78% 。這兩項研究共同強調了眼動追蹤技術在自閉癥早期診斷中的重要作用，特別是在評估兒童社會視覺參與度方面的潛力，為未來的研究方向和臨床實踐提供了寶貴的指導。

3.2.3腦電圖和眼動追蹤相結合技術：SUN等[27]的研究采用基于網絡的機器學習預測（network-basedstatisticpredict，NBS-predict）技術對2＼～4歲自閉癥患兒進行診斷，研究發現，通過評估自閉癥患者的腦電圖功能連接和眼動追蹤數據，可以發現這些指標與自閉癥診斷觀察量表第二版測量的重復性行為癥狀之間存在高度相關性，表明腦電圖功能連接的NBS預測方法為自閉癥提供了一種可靠的直接預測工具，并提高了自閉癥早期診斷的準確性。此外，HAN等［28]提出的一種針對3＼～6歲自閉癥兒童的多模態診斷框架采用了基于典型深度學習的方法，即堆疊去噪自動編碼器（stackeddenoisingautoencoder，SDAE），進行兩階段的多模態特征學習和融合。首先獨立利用2個SDAE模型來學習腦電圖和眼動追蹤數據模式的特征，接著通過第3個SDAE模型以串聯方式融合這些學習到的特征。研究結果顯示，該多模態融合方法可顯著提升診斷結果，準確率達到 95.56% 。該模型的優勢在于能夠在潛在特征空間中自動發掘行為和神經生理模態間的相關性與互補性，生成具有高度判別力和泛化能力的信息特征表示，從而有效提升識別性能。

3.3 干預階段

數字療法通過遠程訪問提供個性化問診和治療，患者可通過手機或平板電腦輕松接入服務，同時可以針對患者時間和物理空間的情況進行個性化定制[29]。下文將詳細探討數字療法在改善自閉癥兒童的社交互動與溝通能力、情緒識別和社會認知能力以及多任務處理和行為控制能力3方面的效果（表1）［30-38] 。

3.3.1社交互動與溝通能力：近年來的一系列研究中，研究者一般采用軟件和硬件相結合的方法以提高自閉癥患兒的社交互動與溝通能力，如LIU等[30]介紹的數字行為輔助工具，配合增強現實智能眼鏡系統，該系統能夠深人分析社會溝通的基線缺陷，并針對性地優化干預措施。其不僅提供了一種定量數據收集和報告的手段，而且通過實證研究支持了其在提高社會溝通技能方面的可行性、可用性和耐受性。同樣，SOLTIYEVA等［31]提出的自適應沉浸式虛擬現實訓練系統和VOSS 等［32]提出的一種由人工智能驅動的可穿戴行為干預策略，均是針對增強自閉癥兒童在社交互動和溝通技巧方面的能力進行研究。研究結果顯示，這些干預對改善自閉癥兒童的社交行為有實際效用。在這些研究中采用的硬件工具，即眼鏡，因其輕便性的性質，能夠在各種環境下使用，預示著其作為干預手段的潛力。同時也有研究探討了將數字療法與傳統治療方法相融合的實踐，如ZHAO等[33]的研究深人探討了應用虛擬現實技術干預對促進3＼～5歲自閉癥兒童認知、模仿和社交行為發展的影響。研究發現，將虛擬現實技術融入傳統的康復訓練中，有助于提升自閉癥兒童在認知和社交發展方面的表現。除此之外，部分研究還通過隨機對照試驗進一步驗證了數字療法在增強自閉癥兒童社交技能方面的有效性，如LEE等[34]對年齡在7＼～12歲的高功能自閉癥（highfunctioningautismspectrumdisorder，HFASD）男孩進行了一項開放標簽、單中心的試點平行隨機對照試驗；干預組患兒在家中完成了為期4周的基于元宇宙的社會技能訓練項目，對照組不接受任何干預。研究結果顯示該計劃提高了HFASD兒童的社交能力，并減輕了情緒和行為問題。

3.3.2情緒識別和社會認知能力：數字療法與傳統治療方法相結合也被用于改善自閉癥兒童的情緒識別能力，如SOSNOWSKI等[35]通過應用行為分析技術與凝視視線眼動追蹤技術相結合，探討了基于視頻游戲的數字療法對自閉癥青少年的情緒識別能力的影響，4＼～14歲的自閉癥兒童被隨機分配完成LookwareTM和對照視頻游戲，研究結果展示了該干預方法的可行性和可接受性，為數字療法在自閉癥情感認知領域提供了一個充滿希望的新視角。此外，一些研究通過整合神經生物科學與數字療法的方法以提高自閉癥兒童的社會認知能力，如ROSENBLAU等[36]研究了神經可塑性對生態有效的、基于計算機的社會認知訓練（computerbased socialcognitivetraining，SCOTT）的反應，48名成年自閉癥患者被隨機分配到3個月的SCOTT或非社交計算機訓練。參與者在訓練前后分別完成了行為任務、功能和結構磁共振成像，研究結果發現SCOTT組在近距離和遠距離概化任務上表現出社會認知能力的提高，同時這種改善隨著功能活動的減少和前額葉皮質厚度的增加而擴大。該研究表明使用神經影像學數據可以廣泛地描述和量化數字療法治療自閉癥的相關變化。

3.3.3多任務處理和行為控制能力：在多任務處理能力方面，YERYS等［37]探討了“Evo-a”這一數字治療方案對9～15歲自閉癥兒童的可行性、接受度及初步效果。該治療方案通過游戲與對照教育治療手段共同致力于提升多任務處理能力，研究結果顯示，試驗組雖出現了無統計學意義的結果，但相比之下，對照組則顯示了整體惡化的趨勢。而在行為控制能力方面，CHU等［38]通過對比分析虛擬現實認知行為療法（virtualreality-cognitivebehavioraltherapy，VR-CBT）結合學習風格特征（learning style profile，LSP）的干預方法，進一步比較了R-CBT在輔助治療方面的功能，研究發現，VR-CBT干預組在 任務的準確率上提高了 2.93% ，干預在改善行為表現方面也顯示出有統計學意義，研究結論得出這一聯合治療策略有助于減輕3～6歲自閉癥兒童的沖動和多動行為。

4挑戰與展望

數字技術因其顯著的個性化、精確性、自動化、預測性、數據分析能力和交互性特征而受到廣泛認可[39]。盡管數字療法在自閉癥領域中展現出了諸多優勢，但同時也面臨著許多挑戰性問題，主要體現在數字療法的技術本身、醫保付費以及治療之外的融合教育。

首先，數字療法的技術本身存在的挑戰性問題，例如使用VR時一些使用者可能對虛擬環境感到不適，可能會出現一種稱為VR眩暈（cybersickness）的生理反應。根據感覺沖突理論［40]，VR眩暈的產生是由于使用者在虛擬環境中的移動引發的感官信號與大腦接收到的信息之間不一致，從而引發感覺沖突和生理上的不適感［41］。盡管當前已有研究針對此類現象的成因進行了探究，如VALORI等［42]探討了自閉癥患者在3種感官條件下（僅本體感受、僅視覺感受、視覺與本體感受結合）如何與現實世界和沉浸式虛擬現實相互作用。研究發現，在感覺運動功能上的個體差異對自閉癥患者通過感知、移動和學習以適應沉浸式虛擬現實環境的能力產生了顯著影響。同時，有研究指出智商可能是VR存在感的關鍵預測因子，焦慮可能會改變智商和存在感之間的關聯［43]，但目前僅是初步地研究，需要進一步的研究來分析這些技術的實際影響[44]，以確定其對現實世界功能結果的影響［45］。此外，雖然有研究指出機器學習技術是幫助診斷復雜疾病的可靠方法[46]，同時有證據表明貝葉斯網絡和基于自閉癥行為數據子集的邏輯回歸模型的預測準確性一致[47]。但是機器學習在處理自閉癥問題時也存在著一系列的局限性，例如模型對大規模數據集的依賴，同時需要確保數據的安全和隱私不受侵犯。此外，目前數字工具的發展還不完善，缺乏有效的協調和整合，多數研究局限于小規模試點［48]。盡管數字療法在自閉癥領域中面臨諸多挑戰，但結合虛擬現實技術、機器學習、元宇宙、大模型視頻生成以及醫院信息管理系統等多種方法，有望有效地克服單一技術的局限性，從而為自閉癥的病因探索、治療效果的評估和預后預測提供更全面和深入的研究視角。未來，醫療人員可通過綜合運用多種技術來彌補單一技術的不足，在社區廣泛開展篩查，從而早期識別自閉癥患兒。同時，通過開發更先進的人工智能算法、精準的生物標志物檢測技術和便捷的遠程診斷平臺，提升診斷的準確率并縮短診斷所需時間。此外，通過機器學習技術深人分析數據，并提供遠程視頻干預服務，可以根據患兒的特定需求和反應實時調整治療方案，跨越地理和經濟障礙，確保自閉癥患兒無論身處何地均能獲得高質量的干預服務，從而助力每位患兒更好地融入社會。

其次，在醫保付費方面，數字療法尚未構建明確的商業模型，并很少被包含在保險的報銷范疇[49-50]。目前，德國是全球唯一一個將數字療法納入醫保報銷和首個開放專門快速審批通道的國家[51]。此外，在監管方面，國內醫療器械監管機構尚未對數字療法一詞給出明確定義［52]。因此，針對自閉癥的數字療法產品，進行衛生技術評估（health technologyassessment，HTA）是至關重要的。根據美國等發達國家的醫療保險準人流程，這一評估是決定該療法是否應被納入醫療保險體系的關鍵環節。該評估綜合考慮了研究基礎、價值框架和證據整合等多個方面，這個過程涉及從策劃到管理到應用到追蹤審查，再到觸發啟動重新的HTA。總之，HTA通過其全面地評估為決策者提供了數字療法的成本效益等重要信息，這對于確保醫療資源的合理分配以及數字療法獲得醫療保險的支持具有至關重要的意義。

最后，數字療法在自閉癥領域的應用應深入到融合教育中。融合教育為自閉癥兒童增加了社交機會和鍛煉社交技能的平臺，同時也使他們有機會學習普通學校的課程，從而改善學業表現。然而，融合教育中也存在學習質量不高的問題，表現為“隨班就坐”和“隨班混讀”現象，這是特殊教育在邁向優質普惠過程中必須要解決的難題。數字療法能夠為隨班就讀的學生提供個性化的學習計劃和資源，根據他們的學習能力、興趣和需求量身定制教學內容，從而提高學習效率和質量。同時，通過利用數字平臺上的互動游戲、模擬實驗和虛擬現實技術，可以增加學生的參與度，激發他們的學習興趣，避免“隨班混讀”的現象。同時，數字療法提供的實時反饋和評估機制可以幫助教師及時了解學生的學習進度和問題，及時調整教學策略，確保每位學生能獲得有效的學習支持。

綜上所述，盡管數字療法在自閉癥領域中充滿著潛力，但目前在研究驗證和實際應用的支持方面仍顯不足。為了更深入地探索其在這一特定領域的潛力，人們迫切需要跨學科的協作，共同進行更細致的研究，這種協同合作將能夠更好地評估數字療法對自閉癥患兒的實際效用，并為其在該領域的創新應用提供堅實、有力的支撐。

作者貢獻：曾泳添負責撰寫文章和文章最終版本的修訂；陳日玲、農雪艷、劉洲負責臨床應用專業分析和文獻分析；朱子健負責表格制作與修改；梁力中負責構思和文章的質量控制及審校。

本文無利益沖突。

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（收稿日期：2024-04-10；修回日期：2024-06-10）