40歲及以上人群同型半胱氨酸與腦卒中的關系研究

【摘要】背景同型半胱氨酸（Hcy）水平與腦卒中等血管健康問題緊密相關，早期識別與篩查高同型半胱氨酸血癥（HHcy）對預防腦卒中至關重要。而河北地區缺少 與腦卒中關系的系統性流行病學數據，且HHcy與其他風險因素的綜合作用研究不足，限制了有效防控策略的制定。目的探討河北省40歲及以上人群Hcy與腦卒中的關系，旨在為制訂精準的腦卒中防控策略提供科學依據。方法本研究在2018—2020年中國腦卒中篩查項目基礎上，采用多階段整群抽樣方法，在河北省9市49個監測點抽取40歲及以上常住人口92942人。采用非條件Logistic回歸分析的方法探討Hcy與腦卒中的相關性，并進行年齡、性別分層分析。同時，進一步研究 與其他因素結合對腦卒中影響的綜合效應。結果河北省40歲及以上人群腦卒中患病率為 4.51% （4196/92942），高Hcy發生率為 36.25% （33692/92942）。高 水平人群腦卒中患病率高于正常 水平人群（ Plt;0.05 ）；將 按照四分位數進行劃分，隨著Hcy水平的逐漸升高，腦卒中患病率呈遞增趨勢（ ， Plt;0.05 ）。分層分析結果顯示：在兩個年齡段中（40～59歲、 ?60 歲），高 水平人群腦卒中患病率高于正常Hcy水平人群（ Plt;0.05 ）；隨著Hcy水平從Q1遞增至Q4，40～59歲、 ?60 歲人群腦卒中患病率均呈遞增趨勢（ χ² 值分別為109.213、75.653， Plt;0.05 ）。不同性別人群中高Hcy水平腦卒中患病率均高于正常Hcy水平（ Plt;0.05 ）；且隨著 Hcy 水平從Q1遞增至Q4，男性和女性人群腦卒中患病率均呈遞增趨勢（ χ² 值分別為197.115、117.406， Plt;0.05 ）。高 與高血壓有正向相加交互作用（RERI=0.41， AP=0.08 ， SI=1.12 ， Plt;0.05 ）但無相乘交互作用；高 與吸煙有負向相加（ RERI=-0.30 ， AP=-0.25 SI=0.41 ， Plt;0.05 ）和負向相乘（ OR=0.77 ， 95%CI=0.64～0.92 ， Plt;0.05 ）交互作用；未發現與糖尿病、飲酒存在交互作用。結論河北省40歲及以上人群高Hcy患病率超過 36% ，且隨著 水平升高，腦卒中患病率增加，這種關聯在不同年齡和性別中均顯著。高 與高血壓共存時腦卒中風險增加；而高Hcy與吸煙存在負向交互作用，2個暴露因素同時存在時產生了拮抗作用，共同作用下腦卒中風險降低。但需要強調的是，這種降低的風險并不意味著可以忽視這2種因素單獨存在時的危害，高Hcy和吸煙仍然是腦卒中發病的重要風險因素。因此對于腦卒中高危人群應定期監測Hcy水平，并有針對性地控制血壓、改善生活方式、補充葉酸和B族維生素等，以全面降低腦卒中的風險。

【中圖分類號】R743【文獻標識碼】A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0538

050021，河北省疾病預防控制中心慢性非傳染性疾病防治所*通信作者：，主任醫師；E-mail：liuxiaoli@hebmail.gov.cn

Correlation AnalysisofHomocysteineand Stroke inPeople over 40 Years Old

LI Mei，JIANGDongsheng，ZHAO Jingjing，CAO Yajing，ZHANGFan，TANG Lijuan，LIU Xiaoli*

InstituteofChronicNon-communicableDiseases，HebeiProvinceCenterforDiseasePreventionandControl，Shijiazhuang

050021，China

Corresponding author：LIU Xiaoli，Chief physician； E -mail：liuxiaoli@hebmail.gov.cn

【Abstract】BackgroundHomocysteine（Hcy）levels are strongly associated with vascular health problems like stroke，andearlyidentificationandscreening forhyperhomocysteinemia（HHcy）iscrucialforstrokeprevention.However， lackof systematicepidemiologicaldataontherelationshipbetweenHcyandtrokein HebeiProvince，China，andinsuficient comprehensive studiesonHHcyandotherrisk factors limitthedevelopmentof efective preventionandcontrol strategies. ObjectiveTo investigatethecorelationbetweenHcyandstrokeinpeopleaged4OyearsandoverinHebeiProvince，thus providingscientificbasisforthedevelopmentofaccuratestrokepreventionandcontrolstrategies.MethodsOnthebasisof the

China National StrokeScreening SurveyfromJanuary2018toDecember2020，92942permanentresidentsaged40andabove were sampled from 49 monitoring sites in9cities of Hebei Provincebymulti-stage clustersampling method.Thecorrelation between Hcyandstrokewas investigatedbyunconditionalLogisticregressionanalysis，ndtratifedanalysis wasperforedbased on age andsex.Atthe same time，the combined efects of Hcyand otherfactors on stroke werefurther studied.ResultsThe prevalence of stroke among people aged 4O years and above in Hebei Province was 4.51% （4196/92 942），and the prevalence of high Hcy was 36.25% （33 692/92942）.The prevalence of stroke in people with high Hcy levels was significantly higher than that in people with normal Hcy levels （ Plt;0.05 ）. Stratified by Hcy quartiles，the prevalence of stroke tended to increase as Hcy levels gradually increased （ =367.310， Plt;0.05 ）. The results of stratification analysis showed that in two age groups （40- 59 years old and ?60 years old），the prevalence of stroke was significantly higher in people with high Hcylevels than in people with normal Hcy levels （ Plt;0.05 ）.With the incremental increase of Hcy levels from Q1 to Q4，the prevalence of stroke in people with 40-59 and ?60 years old showed an incremental trend（the trend χ² values were 109.213，and 75.653，respectively， Plt;0.05 ）.The prevalence of stroke was significantly higher in both males andfemales withhigh Hcylevels than normal Hcylevels （ Plt;0.05 ），andthe prevalence of stroke inboth males and females showedan increasing trendasthe Hcylevelincreased from Q1 to Q4（the trend χ² values were 197.115，and 117.406，respectively， Plt;0.05 ）.There was a positive additive interaction but no multiplicative interaction between high Hcy and hypertension（RERI=O.41， AP =0.08，SI=1.12，Plt;0.05），and a negative additive（RERI=-0.30，AP=-0.25， SI =0.41， Plt;0.05 ）and negative multiplicative（OR=0.77，95%CI=0.64-0.92， Plt;0.05 ）interactions.No interaction was found with diabetes or alcohol consumption.ConclusionThe prevalenceof high Hcy exceeded 36% in people over 4O years of age in Hebei province，andthe prevalence of stroke increased with higher Hcylevels， especiallyacrossageandgender.Theriskofstrokewas increasedwhenhighHcycoexistedwithhypertension，whereastherewas anegativeinteractionbetween high Hcyandsmoking，withanantagonisticefectwhenthetwoexposurefactorscoexistedthat altogetherreducedtheriskofstroke.However，itshouldbeemphasizedthatthereducedriskdoes not meanthatthe harmsof thesetwofactorsalonecanbeignored，andthathighHcyandsmokingarestillimportantriskfctorsforstroke.Therefore，people athighriskofstrokeshouldhavetheirHcylevelsmonitoredregularly，andshouldtaketargetedmeasures tocontroltheirblood pressure，improve healthylifestyles，and takefolicacidandB vitaminssuppements toreducetheoverallriskofstroke.

【Key words】 Stroke；Homocysteine；Correlation；Combined effects； Interactions；Hebei Province

研究顯示，同型半胱氨酸（Hcy）水平與一些血管健康問題之間存在一定的關聯，如與冠狀動脈疾病、外周動脈疾病及腦卒中之間存在緊密聯系［1]，尤其是近幾年多項Meta分析及隊列研究同樣指出高同型半胱氨酸血癥（HHcy）與缺血性腦卒中的發病風險存在顯著相關性，并提示HHcy患者通過降低血液Hcy水平可減少約 9% 的首次腦卒中發生率[2]。因此，通過加強對HHcy的早期識別與篩查來預防腦卒中的發生，是一個非常重要的策略〔3］。然而，就目前河北地區而言，有關Hcy水平與腦卒中患病之間系統性的流行病學資料較少，增加了制訂相應防控策略的難度。此外，關于評估HHcy與其他已知的腦卒中危險因素之間可能存在的相關作用，目前的研究及資料也相對匱乏。因此，本研究將基于大樣本數據，重點探討河北省40歲及以上人群Hcy與腦卒中的相關性，并進一步分析Hcy水平與其他因素的聯合作用對腦卒中的影響，為河北省乃至更廣泛地區制訂精準、有效的腦卒中防控策略提供重要的科學依據。

1對象與方法

1.1 研究對象

本研究在2018—2020年中國腦卒中篩查項目基礎之上，采用兩階段整群抽樣方法[4］：第一階段，在河北省下轄9個市內隨機抽取23個縣（市、區）；第二階段，采用隨機抽樣的方法，在抽中的縣（市、區）中至少選擇一個總人口數為4000人以上的社區或鄉鎮作為篩查點，共抽取49個篩查點，全面調查每個篩查點內40歲及以上的常住居民（在當地居住滿6個月及以上者）。將身高、體質量、性別、年齡、Hcy信息不完整者剔除，并刪去重復篩查人群，保留最近1次篩查數據后，共有92942例40歲及以上常住居民作為調查對象。本項目通過河北省疾病預防控制中心倫理委員會審核（IRBS2021-004）。所有調查對象已簽署知情同意書。

1.2 研究方法

本研究由經過統一培訓合格的社區衛生服務中心或鄉鎮衛生院醫務人員負責執行，數據收集嚴格遵循國家衛生健康委腦卒中防治工程委員會專家組針對腦卒中高危人群篩查和干預項目專門制訂的標準化調查問卷，整個流程分為兩個階段。第一階段，醫務人員通過面對面詢問、測量、采集標本等方式進行現場問卷調查、體格檢查和實驗室檢查。問卷調查內容包含受訪者的基本情況、生活方式、家族史以及既往病史。在實驗室檢查中，

Hcy檢測使用特定蛋白分析儀（石家莊禾柏生物技術股份有限公司）進行檢測。第二階段，神經內科醫師再對第一階段篩查中發現的高風險群體以及具有腦卒中病史的居民做進一步調查。這一過程主要針對腦卒中具體類型、臨床表現、確診時間、疾病復發情況、伴隨的慢性疾病史、當前采取的治療方案以及任何可能潛在影響腦卒中發病風險的其他因素進行詳細詢問與記錄。為了確保數據準確，對于有既往病史的調查對象，在現場篩查時必須攜帶二級以上醫院的診斷報告。

1.3相關診斷學標準及定義

（1）腦卒中：主要包括缺血性腦卒中（腦梗死）和出血性腦卒中（包括腦出血、蛛網膜下腔出血等）[5]。在本研究中，腦卒中包括兩部分人群，一是通過篩查對象自報經第二階段神經內科醫師復核的既往腦卒中（出具二級以上醫院診斷報告），二是由神經內科醫師依據世界衛生組織（WHO）確立的診斷標準在第二階段篩查中判定的新發腦卒中。本研究納入的腦卒中類型包含缺血性腦卒中和出血性腦卒中，而短暫性腦缺血發作（TIA）的患者則不被計入此次腦卒中病例的統計范疇5。

（2）高血壓：收縮壓 ?140mmHg （ 1mmHg=0.133kPa ）和/或舒張壓 ?90mmHg ，或具有高血壓病史。

（3）血脂異常：三酰甘油 ?2.26mmol/L ，和/或總膽固醇 ?6.22mmol/L ，和/或低密度脂蛋白膽固醇 ?4.14mmol/L ，和 1 或高密度脂蛋白膽固醇 lt;1.04mmol/L，或有既往病史。

（4）糖尿病：空腹血糖 ?7mmol/L ，或具有糖尿病病史。

（5）心房顫動或瓣膜性心臟病：具有經專業醫師診斷的心房顫動或瓣膜性心臟病病史，或心電圖顯示心房顫動。

（6）吸煙：每天吸煙 ?1 支，無論曾吸煙還是現在吸煙均歸為吸煙。

（7）飲酒：有飲酒習慣但少量飲用，以及經常大量飲酒（白酒 ?3 次/周， ?100mL 次）。

（8）肥胖： BMI?28.0kg/m² 。

（9）缺乏運動：以每周運動不少于3次、每次中等強度及以上運動不少于 30min 或從事中、重度體力勞動者視為經常有體育鍛煉。其他情況則為缺乏運動。

（10）腦卒中家族史：父母及兄弟姐妹中至少1人曾患腦卒中。

（11）血 Hcy?15μmol/L 判定為高 Hcy^[6]

1.4 統計學分析

采用SAS9.2軟件進行數據處理和統計學分析。計數資料以相對數表示，組間比較采用 χ² 檢驗；對于有序變量，采用 x² 線性趨勢檢驗分析兩變量的線性趨勢。符合正態分布的計量資料以（ ）表示，組間比較采用成組 Φ_t 檢驗；不符合正態分布的計量資料以 M （ P₂₅ ， P₇₅ ）表示，組間比較采用秩和檢驗。采用非條件Logistic回歸模型分析 與各因素間的相乘和相加交互作用，并根據ANDERSSON等制定的EXCEL表計算超額相對危險度（RERI）、歸因百分比（ AP ）及協同作用指數（ ）。RERI和 AP 的 95%CI 不包含0且 SI 的 95%CI 不包含1時判斷為交互作用具有統計學意義。各研究變量與賦值情況見表1。雙側檢驗水準α=0.05 。

2結果

2.1基本情況

本研究共納人92942例調查對象，年齡為0 58.1±10.7 ）歲；男性39085人（ 42.05% ），女性53857人（ 57.95% ）；城市居民28043人（ 30.17% ），農村居民 64899 人（ 69.83% ）；血Hcy水平為14.77（9.00，17.00） μmol/L ，詳見表2。92942例調查對象中，有4196例腦卒中患者，腦卒中患病率為 4.51% ；有33692例患者Hcy升高，高Hcy發生率為 36.25% 。

患腦卒中與未患腦卒中人群性別、年齡、BMI、地區、受教育程度、婚姻狀況、高血壓情況、血脂異常情況、糖尿病情況、心房顫動或瓣膜性心臟病情況及吸煙、飲酒、肥胖、缺乏運動和腦卒中家族史、高Hcy情況及Hcy水平比較，差異均有統計學意義（ Plt;0.05 ），見表3。

2.2不同Hcy水平人群腦卒中患病率分析

高Hcy水平人群腦卒中患病率高于正常Hcy水平人群，差異有統計學意義（ Plt;0.05 ）；隨著Hcy水平從Q1遞增至Q4，腦卒中的患病率呈遞增趨勢（ χ² 趨勢=367.310 ， Plt;0.05 ），見表4。

2.3不同年齡、性別、Hcy水平人群腦卒中患病率分析

2.3.1年齡分層：年齡分層（40～59歲、 ?60 歲）分析結果顯示，在兩個年齡段中，高Hcy水平人群腦卒中患病率高于正常 水平人群，差異有統計學意義（ Plt;0.05 ）；隨著Hcy水平從Q1遞增至Q4，40～59歲、?60 歲人群腦卒中患病率均呈遞增趨勢，差異有統計學意義（40～59歲組： ， Plt;0.05 ： ?60 歲組： ， Plt;0.05 ），見表5。

2.3.2性別分層：年齡分層分析結果顯示，不同性別人群中高Hcy水平腦卒中患病率均高于正常Hcy水平，差異有統計學意義（ Plt;0.05 ）；且隨著Hcy水平從Q1遞增至Q4，男性和女性人群腦卒中患病率均呈遞增趨勢，差異有統計學意義（男性： 女性：X2趨勢=117.406，Plt;0.05），見表6。

2.4Hcy水平與其他因素的交互作用

以是否發生腦卒中為因變量，以Hcy、高血壓、糖尿病、吸煙、飲酒為自變量，調整性別、年齡、BMI、地區、受教育程度、婚姻狀況、高血壓、血脂異常、糖尿病、心房顫動或瓣膜性心臟病、吸煙、飲酒、超重/肥胖、缺乏運動、腦卒中家族史因素，進行非條件Logistic回歸分析，結果顯示，高Hcy無高血壓、正常Hcy高血壓、高 高血壓是40歲及以上人群發生腦卒中的影響因素，進一步分析交互作用結果顯示，高 與高血壓存在正向相加交互作用，使腦卒中發生風險額外增加41% （ RERI=0.41 ），占總風險 8% （ _AP=0.08 ），且高Hcy、高血壓共存時發生腦卒中的風險為單獨作用之和的1.12倍（ SI=1.12 ）。

高Hcy無糖尿病、正常Hcy糖尿病、高Hcy糖尿病是40歲及以上人群發生腦卒中的影響因素（ Plt;0.05 ）。研究未發現高Hcy與糖尿病。

高Hcy無吸煙、正常Hcy吸煙、高Hcy吸煙是40歲及以上人群發生腦卒中的影響因素（ Plt;0.05 ），進一步分析交互作用結果顯示，高Hcy與吸煙存在負向相加交互作用，共同作用下腦卒中發生風險降低 30% （ RERI=-0.30 ， AP=-0.25 ， SI=0.41 ）；此外，高Hcy和飲酒存在負向相乘交互作用（ OR=0.77 95%CI=0.64～0.92 ）。

高Hcy無飲酒是40歲及以上人群發生腦卒中的影響因素（ Plt;0.05 ），見表7。

3討論

河北省 ?40 歲人群高Hcy患病率為 36.25% ，與沈陽[8]同年齡段人群（ 38.4% ）調查結果接近。北京 ?55 歲人群患病率為 57.20% [9]，浙江 ?19 歲人群患病率為 31.69%^[10] ，上海 ?60 歲人群患病率為35.1%^[11] ，河北一項197例 ?40 歲人群的研究中高Hcy患病率為 45.18%^[12] 。這些研究均提示中老年人群發生高 風險較高，故應按時對中老年人群進行篩查，以降低相關疾病的發生風險。

本研究結果表明，高Hcy人群腦卒中患病率明顯高于正常Hcy人群。進一步將Hcy水平以四分位數分組，結果顯示，隨著Hcy水平的逐漸升高，腦卒中的患病率呈現顯著的遞增趨勢。按年齡和性別分層分析后，腦卒中患病率也均顯著遞增，這進一步支持了高Hcy與腦卒中患病風險之間的正相關關系。這與郭灶耿等[13]的研究結果一致。其潛在的發生機制可能包含以下幾方面原因：（1）Hcy通過氧化應激引發內皮細胞的功能，這種功能障礙進而又促進了動脈粥樣硬化的形成[14]。（2）Hcy可能作為刺激因素，促進血管平滑肌細胞的異常增殖，從而導致動脈粥樣硬化改變[14]。（3）Hcy增強血小板的黏附與聚集能力，這一效應進一步加速了血栓的形成[15］。（4）硫代內酯型Hcy干擾脂肪代謝，加劇斑塊形成［16-17] 。

有研究表明Hcy水平升高與高血壓、糖尿病等慢性病顯著相關「18]，不良生活習慣如吸煙、飲酒也會導致 Hcy水平升高[19]。高血壓、糖尿病、吸煙、飲酒也是腦卒中的危險因素［20]。本研究針對高 Hcy水平與這些危險因素的交互作用進行研究，發現高Hcy與高血壓存在正向相加交互作用，使腦卒中風險額外增加 41% 占總風險的 8% ，且兩者同時存在時，發生腦卒中的風險是單獨存在時風險之和的1.12倍。既往研究也指出高血壓患者的Hcy水平增高與腦卒中風險增加有關21]，這提示臨床在預防和治療腦卒中時，應充分考慮

注：“表示超額相對危險度（RERI）（ 95%CI ），表示歸因百分比 （AP ）（ 95%CI ），‘表示協同作用指數（ SI ）（ 95%CI ）；調整性別、年齡、BMI、地區、受教育程度、婚姻狀況、高血壓、血脂異常、糖尿病、心房顫動或瓣膜性心臟病、吸煙、飲酒、超重/肥胖、缺乏運動、腦卒中家族史等因素。

這兩個因素的交互作用。對于同時患有高Hcy和高血壓的患者，應采取更加積極的干預措施，如控制血壓、改善生活方式、補充葉酸和B族維生素等營養素以降低Hcy 水平[17]等。而高 與吸煙存在負向交互作用，2個暴露因素同時存在時產生了拮抗作用，共同作用下腦卒中風險降低。但需要強調的是，這種降低的風險并不意味著可以忽視這2種因素單獨存在時的危害，因為即使存在負向交互作用，高Hcy和吸煙仍然是腦卒中發病的重要風險因素。目前國內外未見高Hcy與糖尿病、吸煙、飲酒等因素之間協同作用的研究，因此，仍需進一步深入探索這一領域，以更全面地了解這些因素間的相互作用及其對腦卒中的影響。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究僅針對河北省40歲及以上的特定人群，因此在將結果外推至整個河北省乃至更廣泛群體時，應保持謹慎。其次作為橫斷面研究，本研究難以明確判斷因果關系，因此不能確定高Hcy是腦卒中的前兆還是結果。此外研究未能區分腦卒中的不同類型，而不同類型腦卒中與高Hcy的關系可能存在差異。這些局限性為后續研究提供了重要方向。

綜上所述，河北40歲及以上人群高Hcy患病率高，且隨著Hcy水平升高，腦卒中患病率顯著增加，這種關聯在不同年齡和性別中均顯著。高Hcy與高血壓共存時腦卒中風險顯著增加，而與吸煙共存時腦卒中風險降低。因此對于腦卒中高危人群應定期監測Hcy水平，并有針對性地控制血壓、改善生活方式、補充葉酸和B族維生素等，以全面降低腦卒中的風險。

作者貢獻：李玫提出主要研究目標，負責研究的構思與設計，研究的實施，撰寫論文；蔣東升負責數據的收集；趙晶晶、曹亞景進行數據的整理，統計學處理；張帆、唐麗娟負責論文的修訂；劉曉麗負責文章的質量控制與審查，對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。

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（收稿日期：2024-10-10；修回日期：2024-12-24）