中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)運(yùn)載蛋白、T細(xì)胞免疫球蛋白粘蛋白受體1、血管細(xì)胞黏附分子-1和激活素A升高在新診斷多發(fā)性骨髓瘤患者中的意義研究

【摘要】背景多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種惡性漿細(xì)胞病，近半數(shù)患者在就診時(shí)存在MM相關(guān)腎損害（KI），與患者死亡率增加有關(guān)。早期識(shí)別和治療KI，有可能逆轉(zhuǎn)腎功能，改善患者生存狀況。中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)運(yùn)載蛋白（NGAL）、T細(xì)胞免疫球蛋白粘蛋白受體1（TIM-1）、血管細(xì)胞黏附分子-1（VCAM-1）和激活素A與細(xì)胞增殖、侵襲和KI等病理過程相關(guān)。上述指標(biāo)有希望成為MM相關(guān)KI早期診斷的指標(biāo)。目的探討新型生物標(biāo)志物NGAL、TIM-1、VCAM-1和激活素A在新診斷MM（NDMM）合并KI的病情演變、分期和預(yù)后中的意義。方法選取2017年1月一2022年2月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院石景山院區(qū)血液科住院的70例NDMM患者，包括62例癥狀性MM和8例冒煙型MM（SMM）；同時(shí)納入12例意義未明單克隆丙種球蛋白血癥（MGUS）患者、7例腎臟意義的單克隆免疫球蛋白血癥（MGRS）患者及20例健康對(duì)照（HC）。收集納入者的臨床資料及MGUS、MGRS、NDMM患者骨髓穿刺活檢、M蛋白檢查、影像學(xué)檢查結(jié)果；應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)尿NGAL（uNGAL）、尿TIM-1（uTIM-1）、血清TIM-1（sTIM-1）、尿VCAM-1（uVCAM-1）、尿激活素A水平。根據(jù)疾病狀態(tài)將研究對(duì)象分為MGUS組、MGRS組、NDMM組和HC組，根據(jù)KI情況將患者分為MGUS組、MGRS組、KI組和非腎損傷（NKI）組，KI組依據(jù)動(dòng)態(tài)疾病治療狀態(tài)分為治療前MM亞組、治療后達(dá)到部分治療反應(yīng)（PR）以上（gt;PR）亞組、復(fù)發(fā)MM亞組。各指標(biāo)的相關(guān)性采用 Spearman秩相關(guān)分析，繪制受試者工作特征（ROC）曲線以分析各指標(biāo)對(duì)NDMM合并KI的診斷價(jià)值，計(jì)算最佳截?cái)嘀担灰罁?jù)各指標(biāo)的最佳截?cái)嘀捣譃楦哂谧罴呀財(cái)嘀到M及低于最佳截?cái)嘀到M，采用 Kaplan-Meier方法分析各指標(biāo)在高于最佳截?cái)嘀到M和低于最佳截?cái)嘀到M的總生存期（OS）；并采用COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析NDMM合并KI患者全因死亡的影響因素。結(jié)果NDMM組的uNGAL、uTIM-1、uVCAM-1、sTIM-1和尿激活素A水平高于MGUS 組和HC 組（ Plt;0.05 ），MGRS組的uNGAL、uTIM-1、uVCAM-1、sTIM-1和尿激活素A水平高于MGUS組（ Plt;0.05 ），KI組的uNGAL、uTIM-1、uVCAM-1、sTIM-1和尿激活素A水平高于NKI組（ Plt;0.05 ），治療前MM亞組、復(fù)發(fā)MM亞組的uNGAL、uTIM-1、uVCAM-1、 和尿激活素A水平高于 gt;PR 亞組（ Plt;0.05 ）。 、uTIM-1、uVCAM-1、sTIM-1及尿激活素A與肌酐、 β₂- 微球蛋白、R-ISS分期呈正相關(guān)（ Plt;0.05 ），與估算腎小球?yàn)V過率呈負(fù)相關(guān)（ Plt;0.05 ）。uNGAL、uTIM-1、sTIM-1、尿激活素 A 與 24h 尿輕鏈水平呈正相關(guān)（ Plt;0.05 ）， 、uTIM-1與克隆性漿細(xì)胞比例呈正相關(guān)（ Plt;0.05 ）。根據(jù)ROC曲線得出診斷MM相關(guān)KI的 、uTIM-1、uVCAM-1、尿激活素A最佳截?cái)嘀捣謩e為 、 1.978ng/mL 、 144.400ng/mL 、 33.730pg/mL Kaplan-Meier結(jié)果顯示，高于uNGAL、uTIM-1、sTIM-1、uVCAM-1、尿激活素A各自最佳截?cái)嘀档幕颊逴S更差（ Plt;0.05 ）；多因素COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析結(jié)果顯示，uNGAL、R-ISS分期是NDMM合并KI患者全因死亡的影響因素（ Plt;0.05 ）。結(jié)論uNGAL、uTIM-1、uVCAM-1、尿激活素A可能與MM病情進(jìn)展和KI有關(guān)，是腎小管損傷的早期標(biāo)志物，有利于MM合并KI患者的早期診治，且與R-ISS分期、 24h 尿輕鏈、克隆性漿細(xì)胞比例等腫瘤負(fù)荷指標(biāo)和MM患者總體生存相關(guān)。

【中圖分類號(hào)】 R 733.3 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 ADOI： 10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0748

【Abstract】BackgroundMultiple myeloma（MM）is a malignant plasma celldisease，nearlyhalfof patients have MM-relatedrenalimpairment（KI）atdiagnosis，whichisassociatedwithincreased mortality.Earlyrecognitionand treatment of KIhasthepotential toreverserenalfunctioand improve patient'ssurvival.Neutrophil gelatinase-associatedtransporter （NGAL），T-cellimmunoglobulin mucin receptor1（TIM-1），vascular celladhesion molecule-1（VCAM-1），and activinAareassciatedwiththepathologicalprocessssuchascellproliferation，tumorinvasion，andKI.Theabovendicators are promisingasrelevant indicatorsfortheearlydiagnosisofMMrelatedKI.ObjectiveToinvestigate thesignificanceof novel biomarkers NGAL，TIM-1，VCAM-1 and activin A inthe MMdisease evolution，stagingand prognosis of newly diagnosed MM（NDMM）with KI.MethodsAtotalof 7Opatients with MMwere screnedas theresearch subjects，theywereadmitted to the our hospital from January 2017 toFebruary 2022，including 62NDMM patients，8smoldering MM（SMM）patients， and12cases with MGUS，7cases with MGRS，and2Ohealthycontrols（HC）wereadmited tothis study，theirurine and serumsamples werestoredforanalysis.The clinical data of allsubjects werecoleted，andthebone marrowbiopsy，Mprotein examination and imaging examinationof MGUS，MGRSand NDMM patients werestatisticallyanalyzed.It was detected using ELISA method ofurinary or serum concentration of NGAL，TIM-1，VCAM-1 and activin A.According to the disease state， they weredivided intofour groups MGUS，MGRS，NDMMand HC group.According to whether there was KI，theywere divided into wo groups KIgroup of 40 cases and the non-KI（NKI） groupof 30 cases.KI group was divided into MMthre subgroups according to dynamic disease treatment status，pre-treatment MM，above partial response（PR）after treatment （ gt; PR）group （20 cases），and disease recurrence（relapsed MM）groupof11cases.Spearmancorelationanalysis was used to analyze the correlation ofeach factor，receiveroperating characteristic（ROC）curves were plotedtoanalyze thediagnostic valueof each detected factorforNDMMwithKI，andoptimalcutoffvaluesandother indicators werecalculatedanddividedintohigherthan theoptimalcutoffvalue groupandlowerthantheoptimalcutoffvalue groupaccording totheoptimalcutoffvalueofeachdetected factor，and Kaplan-Meier method was used to analyze theoverallsurvival（OS）statusof each detected factorin the higher thantheoptimalcutoffvalue groupandlowerthantheoptimalcutoffvalue group.Cox proportionalhazardsregresionwas used to analyze the influencing factors of all-cause mortality inNDMM patients with KI. ResultsThe levels of uNGAL，uTIM-1， uVCAM-1，sTIM-1，and uActivin A in the NDMM group were higher than thosein the MGUSand HC groups （ Plt;0.05 ）. The levels ofuNGAL，uTIM-1，uVCAM-1，sTIM-1，anduActivin Ainthe MGRS group were higherthanthoseinthe MGUS group （ Plt;0.05 ）.Thelevels of uNGAL，uTIM-1，uVCAM-1，sTIM-1，and uActivin A in the KIgroup were higher than those in the NKI group （ Plt;0.05 ）.The levels of uNGAL，uTIM-1，uVCAM-1，sTIM-1 and uActivin A in pre-treatment MM subgroup and relapsed MM subgroup were higher than those in gt; PR subgroup （ P lt;0.05）.The uNGAL，uTIM-1，uVCAM-1，sTIM-1， and uActivin A were positively correlated with creatinine， β₂ -microglobulin，and R-ISS stagesand negatively correlated with glomerular filtration rate（eGFR）（ P lt;0.05）.The uNGAL，uTIM-1，sTIM-1，and uActivin A were positively correlated with 24 h urinary light chain levels （ Plt;0.05 ）.The uNGAL and uTIM-1 were positively correlated with the proportion of clonal plasma cells （ Plt;0.05 ）.According to the ROC curve，the optimal cut offvalues of uNGAL，uTIM-1，uVCAM-1 and uActivin A for the diagnosis of MM related KIwere14.774 ng/mL， 1.978ng/mL ， 144.400ng/mL ，and 33.730 pg/mL respectively. KaplanMeier analysis showedthat patientsabove the respective optimal cutoffvalues of uNGAL，uTIM-1，sTIM-1，uVCAM-1， and uActivin A had worse OS （ Plt;0.05 ）. Multivariate Cox proportional hazards regression analysis showed that uNGAL and R-ISS stages were the factors influencing all-cause mortality in NDMM patients with KI（ P lt;0.05）.Conclusion The uNGAL，uTIM-1，uVCAM-1and uActivin A maybe associated with the progresionof MMand MM kidney injuried，and the early markersof ubularinjury，whichwerehelpfulfortheearlydiagnosisandtreatmentof myelomapatients withkidneyinjuried. uNGAL，uTIM-1，uVCAM-1，uActivin A were related with $＼textsf { ＼textsf { ＼beta } } _ { 2 } .$ -microglobulin，R-ISS stage，24 h urinary light chain， proportionofclonal plasmacellsandother tumorburdenindicatorsandtheoverallsurvivals（OS）ofMMpatients.Theseresults sugestthatthesefactors werenotonlyserve asanefectivesupplementtonovelbiomarkersof kidney injuryinclinicalpracticein addition to serumcreatinine，but alsoas novelanti-MMtherapeutic targets in thefuture.TheuNGAL，uTIM-1，uVCAM-1， anduActivin Amaybeassociated withMMdiseaseprogressionandKI.Theyareearly markersof tubularinjury，facilitate the earlydiagnosisandtreatmentofMMpatients withKI，andareassociatedwithtumorburdenindicatorssuchasR-ISstage，24h urinarylightchain，and clonal plasma cell ratio and overall survival of MM patients.

【Key words】Multiple myeloma；Kidney injuried；Prognosis；Neutrophil gelatinase-associated lipocalin；Tcell immunoglobulinand mucin domain1；Vascularcelladhesion molecule1；ActivinA；Immunoglobulinlight chain

多發(fā)性骨髓瘤（MM）是易發(fā)生于老年人的惡性漿細(xì)胞病，常見臨床表現(xiàn)為血鈣增高、腎損害（KI）、貧血、骨損害等，又稱為活動(dòng)性或癥狀性骨髓瘤，近半數(shù)MM患者在就診時(shí)存在 KI 大部分MM患者由意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥（MGUS）或腎意義單克隆免疫球蛋白血癥（MGRS）演變而來[1-2]。疾病終末階段或伴嚴(yán)重KI的MM患者存在較差的生存狀態(tài)[3]。MM相關(guān)KI發(fā)生機(jī)制主要與輕鏈升高相關(guān)。為保護(hù)腎功能，MGRS一旦確診即需要進(jìn)行相應(yīng)的靶向治療[2]，因此，早期識(shí)別MM相關(guān)KI十分重要。然而，對(duì)于早期診斷MM相關(guān)KI的需求尚未得到滿足，目前常用的腎功能指標(biāo)包括肌酐、尿素氮等，但不是KI的早期指標(biāo)，且易受非腎臟因素影響，因此對(duì)于尋找非侵入性診斷MM相關(guān)KI的特定分子是當(dāng)前努力的方向。查閱相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)運(yùn)載蛋白（NGAL）與細(xì)胞增殖、血管生成、細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移/急性腎損害（AKI）相關(guān)［3-4]。T細(xì)胞免疫球蛋白粘蛋白受體1（TIM-1）與T淋巴細(xì)胞激活免疫反應(yīng)和近端腎小管損傷有關(guān)[5-6]血管細(xì)胞黏附分子1（VCAM-1）是一種細(xì)胞黏附分子，有助于調(diào)節(jié)炎癥相關(guān)的血管黏附和白細(xì)胞遷移，研究表明MM相關(guān)KI患者中其表達(dá)升高[7]。激活素A是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）超家族成員，參與MM病情進(jìn)展、KI、貧血和骨病等病理過程[8]。上述指標(biāo)有希望成為MM相關(guān)KI早期診斷的指標(biāo)，但目前關(guān)于MM相關(guān)KI患者尿NGAL、TIM-1、VCAM-1、激活素A的研究較少，仍需要進(jìn)一步探索。本研究旨在通過檢測(cè)MM患者尿液中NGAL、TIM-1、VCAM-1及激活素A的水平，以研究上述指標(biāo)與MM相關(guān)KI、病情演變及預(yù)后的關(guān)系。

對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2017年1月一2022年2月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院石景山院區(qū)血液科病房收治的70例新診斷MM（NDMM）患者，包括62例癥狀性MM患者、8例冒煙型MM（SMM）患者，并收集了12例MGUS、7例MGRS患者及與上述NDMM、MGUS、MGRS患者年齡和性別匹配的20例健康對(duì)照（HC）作為研究對(duì)象。研究根據(jù)現(xiàn)行《赫爾辛基宣言》開展，所有MGUS、

MGRS和MM患者在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院確診，并簽署北京朝陽(yáng)醫(yī)院倫理委員會(huì)和醫(yī)學(xué)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的知情同意書（倫理審批號(hào)：2021-科-516-1）。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）MGUS、MGRS、SMM和NDMM診斷、分期和治療反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)遵循2014年國(guó)際骨髓瘤工作組（IMWG）或2022年美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)（NCCN）指南[9-12]。（2）KI診斷根據(jù)IMWG標(biāo)準(zhǔn)，NDMM患者的腎功能損害定義為血清肌酐高于參考上限或 gt;2mg/ dL（ 176.8μmol/L ）或估算的腎小球?yàn)V過率（eGFR）lt;60mL?min^-1 ：（ 1.73m² ）-1[13］。eGFR使用腎臟病飲食改良簡(jiǎn)化公式計(jì)算[14]。（3）修訂的國(guó)際預(yù)后（R-ISS）分期標(biāo)準(zhǔn)，R-ISSI期為ISSI期和細(xì)胞遺傳學(xué)標(biāo)危同時(shí)乳酸脫氫酶（LDH）正常，R-ISS I 期為不符合R-ISSI期和Ⅱ期的患者，R-ISSⅡ期為ISSⅢ期和細(xì)胞遺傳學(xué)高危、LDH高于參考值。其中細(xì)胞遺傳學(xué)高危因素為del（ 17p ）和/或t（4；14）和/或t（14；16），需要通過熒光原位雜交（FISH）檢測(cè)獲得以上信息。

排除標(biāo)準(zhǔn)：化療不足2個(gè)療程；療效評(píng)估達(dá)不到部分治療反應(yīng)（PR）以上；淀粉樣變性、漿細(xì)胞白血病、惡性腫瘤等。MM患者初始誘導(dǎo)治療主要為硼替佐米-基礎(chǔ)方案，進(jìn)行1～8個(gè)周期誘導(dǎo)化療（平均6～8個(gè)周期），評(píng)估治療反應(yīng)達(dá)到PR以上患者進(jìn)行鞏固治療或接受自體干細(xì)胞移植的患者繼續(xù)原方案鞏固治療2～4個(gè)周期；對(duì)于接受4個(gè)周期誘導(dǎo)化療評(píng)估治療反應(yīng)未達(dá)到PR以上的患者，更換方案以達(dá)到最佳緩解效果。大部分患者采用來那度胺或伊沙佐米口服維持治療［15-16] ○

1.2 研究對(duì)象分組

根據(jù)疾病狀態(tài)將研究對(duì)象分為MGUS組、MGRS組、NDMM組和HC組；根據(jù)KI情況將患者分為MGUS組、MGRS組、KI組和非腎損傷（NKI）組。KI組依據(jù)動(dòng)態(tài)疾病治療狀態(tài)分為治療前MM亞組、治療后達(dá)到PR以上（gt;PR）亞組、復(fù)發(fā)MM亞組。

1.3資料收集

收集所有研究對(duì)象的臨床資料，并對(duì)MGUS、MGRS、NDMM患者骨髓穿刺活檢及M蛋白檢查各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，指標(biāo)包括：年齡、性別、異常免疫球蛋白重鏈類型、異常免疫球蛋白輕鏈類型、克隆性漿細(xì)胞比例、血鈣、血紅蛋白、 β_2^- 微球蛋白、白蛋白、eGFR、肌酐、血清游離輕鏈（sFLC）水平、血清受累與非受累游離輕鏈比值（ sFLCk/λ ）、 24h 尿蛋白水平、24h 尿輕鏈水平等。根據(jù)影像學(xué)檢查結(jié)果（主要為X線片、CT掃描）統(tǒng)計(jì)研究對(duì)象是否存在骨質(zhì)破壞。MM患者的預(yù)后判斷依據(jù)FISH分析結(jié)果，F(xiàn)ISH應(yīng)用磁珠分選技術(shù)對(duì)骨髓標(biāo)本中 CD138⁺ 克隆性漿細(xì)胞進(jìn)行富集，探針包括D13S319、RB1、CKS1B（1q21）/CDKN2C（1p32）、P53、 IgH 、IgH/FGFR3、 IgH/MAF 、IgH/MAFB、 IgH/ CCND1探針。將 CD138⁺ 漿細(xì)胞與相應(yīng)探針雜交，經(jīng)洗片、復(fù)染后，在熒光顯微鏡下觀察熒光信號(hào)。

1.4實(shí)驗(yàn)方法

收集研究對(duì)象尿液、靜脈血各 5mL ， ^2h 內(nèi)以2000r/min 離心 10min 后分離上清液， -80^°C 冰箱凍存，避免反復(fù)凍融。尿NGAL（uNGAL）、尿TIM-1（uTIM-1）血清TIM-1（sTIM-1）、尿VCAM-1（uVCAM-1）、尿激活素A采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA法），定量試劑盒均購(gòu)自Ramp;D公司（Ramp;DSystems，Inc，Minneapolis，MN，USA），ELISAHuman Lipocalin-2/NGAL、ELISAHumanSerum TIM-1/KIM-1/HAVCR、ELISAHumanUrinaryTIM-1/KIM-1/HAVCR、ELISAHumanVCAM-1/CD1O6和ELISAHuman/Mouse/RatActivinA，檢測(cè)嚴(yán)格按ELISA試劑盒說明書操作，并計(jì)算血清與尿液中TIM-1濃度比值（RatioofTIM-1）。

1.5研究隨訪

本研究對(duì)2017年1月—2022年2月入組的首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院石景山院區(qū)血液科NDMM、MGUS、MGRS患者進(jìn)行隨訪，截止日期為2022年11月，如有患者在半年未就診或未聯(lián)系，則對(duì)其進(jìn)行信件或電話聯(lián)系，需要時(shí)要求提供死亡證明。本研究選用總生存期（OS）繪制生存曲線，OS從診斷之日計(jì)算，直至死亡或最終隨訪日期，以先發(fā)生者為準(zhǔn)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS21.0及GraphpadPrism8.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析及繪圖。 K-S 檢驗(yàn)用于評(píng)估正態(tài)性，正態(tài)分布的計(jì)量資料用 ）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以 M （QR）表示，多組間比較采用Kruskal-Wallis H 檢驗(yàn)，組間兩兩比較采用Mann-Whitney U 秩和檢驗(yàn)，并繪制小提琴圖，相關(guān)性分析采用Spearman秩相關(guān)分析；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用 χ² 檢驗(yàn)，多組間兩兩比較采用Bonferroni法；繪制受試者工作特征（ROC）曲線，計(jì)算ROC曲線下面積（AUC）、最佳截?cái)嘀怠㈧`敏度和特異度；依據(jù)各檢測(cè)因子的最佳截?cái)嘀捣譃楦哂谧罴呀財(cái)嘀到M及低于最佳截?cái)嘀到M，采用Kaplan-Meier方法分析各檢測(cè)因子在高于最佳截?cái)嘀到M及低于最佳截?cái)嘀到M的OS狀態(tài)，并繪制生存曲線；采用COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析NDMM合并KI患者全因死亡的影響因素，以 Plt;0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1MGUS組、MGRS組、NDMM組與HC組臨床特征比較

NDMM組中R-ISS分期的I、II、Ⅲ期分別為18、33、19例，F(xiàn)ISH高危基因數(shù)為0、1、2個(gè)分別為21、8、5例。MGUS組、MGRS組及NDMM組存在骨質(zhì)破壞例數(shù)分別為0、2、53例。MGUS組、MGRS組、NDMM組及HC組克隆性漿細(xì)胞比例、血鈣、血紅蛋白、 β_2^- 微球蛋白、白蛋白、eGFR、肌酐、sFLC、sFLC k/λ 、 24h 尿蛋白和 24h 尿輕鏈比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Plt;0.05 ）。兩兩比較結(jié)果顯示，MGRS組肌酐、 24h 尿蛋白高于HC組，NDMM組血鈣、 β_2^- 微球蛋白、肌酐水平高于HC組，MGRS組肌酐、 24h 尿蛋白水平高于MGUS組，MGRS組血紅蛋白、eGFR水平低于MGUS組，NDMM組血鈣、β_2^- 微球蛋白水平、eGFR、肌酐、sFLC k/λ 高于HC組，NDMM組克隆性漿細(xì)胞比例、eGFR、 24h 尿蛋白、24h 尿輕鏈水平高于MGUS、MGRS組，NDMM組 β_2^- 微球蛋白、肌酐、 sFLCk/λ 高于NDMM組和MGUS組，NDMM組白蛋白水平低于MGUS組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Plt;0.05 ），見表1。

2.2MGUS組、MGRS組、NKI組和KI組臨床特征比較

KI組R-ISS分期為I、 I 、ⅡⅢ期例數(shù)分別為2、20、18例。NKI組R-ISS分期為I、 I 、Ⅲ期例數(shù)分別為16、12、1例。MGUS、MGRS、NKI和KI組克隆性漿細(xì)胞比例、血鈣、血紅蛋白、 β_2^- 微球蛋白、白蛋白、eGFR、肌酐、sFLC、sFLC k/λ 、 24h 尿蛋白和24h 尿輕鏈水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Plt;0.05 ）。兩兩比較結(jié)果顯示，KI組和NKI組克隆性漿細(xì)胞比例高于MGUS組和MGRS組，KI組和NKI組血紅蛋白低于MGUS組和MGRS組，KI組 β₂- 微球蛋白、肌酐、sFLC、sFLC k/λ 、 24h 尿蛋白和 24h 尿輕鏈高于NKI組，KI組eGFR低于NKI組，KI組血紅蛋白、eGFR低于MGUS組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Plt;0.05 ），見表2。

2.3治療前MM亞組、 πg(shù)t;PR 亞組、復(fù)發(fā)MM亞組臨 床特征比較

NDMM組、 gt;PR 亞組、復(fù)發(fā)MM亞組克隆性漿細(xì)胞比例、血鈣、血紅蛋白、 β_2^- 微球蛋白、白蛋白、eGFR、肌酐、sFLC、sFLC k/λ 、 24h 尿蛋白、 24h 尿輕鏈水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Plt;0.05 ）。兩兩比較結(jié)果顯示， gt;PR 亞組克隆性漿細(xì)胞比例、血鈣、 β_2^- 微球蛋白、肌酐、sFLC、sFLC k/λ 、 24h 尿蛋白、 24h 尿輕鏈水平低于治療前MM亞組， gt;PR 亞組血紅蛋白、eGFR水平高于治療前MM亞組， gt;PR 亞組漿細(xì)胞比例、血鈣、 β_2^- 微球蛋白、sFLC、sFLC k/λ 、 24h 尿蛋白、24h 尿輕鏈水平低于復(fù)發(fā)MM亞組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Plt;0.05 ），見表3。

2.4HC組、MGUS組、MGRS組與NDMM組各檢測(cè)因子水平比較

HC組、MGUS組、MGRS組、NDMM組的 uNGAL 、uTIM-1水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Plt;0.05 ）。兩兩比較結(jié)果顯示，MGRS組和NDMM組uNGAL水平高于HC組，MGRS組和NDMM組uNGAL水平高于MGUS組，MGRS組和NDMM組uTIM-1水平高于HC組，NDMM組uTIM-1水平高于MGUS組，NDMM組sTIM-1、RatioofTIM-1、uVCAM-1和尿激活素A水平高于HC組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Plt;0.05 ），見表4。

2.5MGUS組、MGRS組、NKI組與KI組各檢測(cè)因 子水平比較

MGUS組、MGRS組、NKI組、KI組的uNGAL、uTIM-1水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Plt;0.05 ）。兩兩比較結(jié)果顯示，MGRS組和KI組uNGAL、uTIM-1水平高于MGUS組，MGRS組和KI組uNGAL水平高于NKI組，KI組uTIM-1水平高于NKI組（ Plt;0.05 ），KI組sTIM-1、RatioofTIM-1、uVCAM-1、尿激活素A水平高于NKI組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Plt;0.05 ），見表5。

2.6HC組、NKI組與NKI組各檢測(cè)因子水平比較

HC組、NKI組、KI組uNGAL、uTIM-1、sTIM-1、RatioofTIM-1、uVCAM-1、尿激活素A水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Plt;0.05 ）。兩兩比較結(jié)果顯示，KI組uNGAL、uTIM-1、uVCAM-1、尿激活素A水平高于NKI組和HC組，KI組sTIM-1、RatioofTIM-1水平高于NKI組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Plt;0.05 ），見圖1。

2.7HC組、SMM組、R-ISSI期、R-ISSII期、R-ISSⅡ期組各檢測(cè)因子水平比較

將NDMM患者分為SMM組、R-ISSI期、R-ISSII期、R-ISSII期組。HC組、SMM組、R-ISSI期、R-ISSⅡI期、R-ISSII期組的uNGAL、uTIM-1、sTIM-1、uVCAM-1、尿激活素A水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Plt;0.05 ）。兩兩比較結(jié)果顯示，SMM組sTIM-1、uVCAM-1、尿激活素A水平高于HC組，R-ISSI期組uNGAL、uTIM-1水平高于HC組，R-ISSⅢ期組 uTIM-1、sTIM-1、uVCAM-1、尿激活素A水平高于R-ISSI期和HC組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Plt;0.05 ），見圖2。

2.820例MM患者治療前MM亞組、 πg(shù)t;PR 亞組、復(fù) 發(fā)MM亞組各檢測(cè)因子結(jié)果比較

對(duì)20例MM患者進(jìn)行動(dòng)態(tài)分析，治療前MM亞組、gt;PR 亞組、復(fù)發(fā)MM亞組的uNGAL、uTIM-1水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Plt;0.05 ）。兩兩比較結(jié)果顯示，gt;PR亞組uNGAL、uTIM-1水平低于治療前MM亞組及復(fù)發(fā)MM亞組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Plt;0.05 ）；治療前MM亞組與復(fù)發(fā)MM亞組的uNGAL、uTIM-1水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Pgt;0.05 ），提示uNGAL、uTIM-1水平與MM疾病活動(dòng)狀態(tài)一致，見表6及圖3。

2.9NDMM患者各檢測(cè)因子與臨床指標(biāo)的相關(guān)性分析

uNGAL、uTIM-1、sTIM-1、uVCAM-1、尿激活素A與肌酐呈正相關(guān)（ r_s=0.498，0.281，0.530，0.605，0.301 Plt;0.001 ）， 、uTIM-1、sTIM-1、uVCAM-1、尿激活素A與eGFR呈負(fù)相關(guān)（ r_s=0.504 、0.302、0.588、0.642、0.365， Plt;0.001 ），uNGAL、uTIM-1、sTIM-1、uVCAM-1、尿激活素A與R-ISS分期呈正相關(guān)（ r_s=0.572 、0.442、0.471、0.583、0.468， Plt;0.001 ）， 、uTIM-1、sTIM-1、uVCAM-1、尿激活素A與 β₂- 微球蛋白呈正相關(guān)（ r_s=0.592 、0.584、0.389、0.702、0.393，Plt;0.001 ）。uNGAL、uTIM-1、sTIM-1、尿激活素A與24h 尿輕鏈水平呈正相關(guān)（ r_s=0.364，0.612，0.804，0.631 Plt;0.001 ）。uNGAL與uTIM-1與克隆性漿細(xì)胞比例水平呈正相關(guān)（ r_s=0.324 、0.551， Plt;0.001 ）。

表1MGUS組、MGRS組、NDMM組、HC組臨床特征比較 Table1Comparison of clinical characteristics among HC，MGUS，MGRS and NDMM group

注： HC= 健康對(duì)照，MGUS=意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥，MGRS=腎意義單克隆免疫球蛋白血癥， NDMM= 新診斷的多發(fā)性骨髓瘤，eGFR= 估算的腎小球?yàn)V過率， sFLC= 血清游離輕鏈，sFLC k/λ= 血清受累與非受累游離輕鏈比值輕鏈；‘表示與HC組比較 Plt;0.05 ，表示與MGUS組比較 Plt;0.05 ，‘表示與MGRS組比較 Plt;0.05 ；‘為 χ² 值，為 F 值，其余檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量值表示 H 值；一表示無此數(shù)據(jù)。

表2MGUS組、MGRS組、NKI組、KI組基線臨床特征比較Table2Comparison of baseline clinical characteristics among MGUS，MGRS，NKI and KI group

注： KI= 腎損害，NKI=非腎損傷；“表示與MGUS 組比較 Plt;0.05 ，表示與MGRS組比較 Plt;0.05 ，表示與NKI組比較 Plt;0.05 ；‘為 χ² 值，‘為 F 值，其余檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量值表示為 H 值。

表3治療前MM亞組、 gt;PR 亞組、復(fù)發(fā)MM亞組臨床特征比較

Table3Comparison of baseline clinical characteristics among pre-treatmnet MM、 gt;PR and relapsed MM group

注： MM= 多發(fā)性骨髓瘤， gt;PR= 治療后達(dá)到部分治療反應(yīng)以上；\"表示與治療前MM亞組比較 Plt;0.05 ，表示與 gt;PR 亞組比較 Plt;0.05 ；為 χ² 值，d為 F 值，其余檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量值表示 H 值。

2.10各檢測(cè)因子對(duì)NDMM合并KI的診斷價(jià)值分析根據(jù)uNGAL、uTIM-1、sTIM-1、uVCAM-1、尿激活素A數(shù)據(jù)繪制ROC曲線，分析各檢測(cè)因子對(duì)NDMM合并KI的診斷價(jià)值。uNGAL的最佳截?cái)嘀禐?4.774ng/mL （靈敏度 =0.700 ，特異度 τ_=0.833 ），AUC=0.795，uTIM-1的最佳截?cái)嘀禐?1.978ng/mL （靈敏度=0.475 ，特異度 =0.867 ）， AUC=0.709 ，sTIM-1的最佳截?cái)嘀禐?138.360pg/mL （靈敏度0.882，特異度0.900），AUC _：=0.915 ，uVCAM-1的最佳截?cái)嘀禐?144.400ng/mL （靈敏度 =0.947 ，特異度 =0.625 ），AUC=0.915，尿激活素A的最佳截?cái)嘀禐?33.730pg/mL （靈敏度 =0.676 特異度 =0.750 ）， AUC=0.827 ，見圖4。依據(jù)各檢測(cè)因表6治療前MM亞組、gt;PR亞組、復(fù)發(fā)MM亞組uNGAL、uTIM-1水平比較［M（QR），ng/mL]

表4HC組、MGUS組、MGRS組、NDMM組患者各檢測(cè)因子水平比較 Table 4 Comparison of detective factors among HC，MGUS，MGRS and NDMM group

注：一表示無此數(shù)據(jù)； 尿中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)運(yùn)載蛋白，uTIM- ?1= 尿T細(xì)胞免疫球蛋白粘蛋白受體1， 血清T細(xì)胞免疫球蛋白粘蛋白受體1，RatioofTIM- 1= 血清與尿液中TIM-1濃度比值，uVCAM- ?1= 尿血管細(xì)胞黏附分子1；‘表示與HC組比較 Plt;0.05 ，表示與MGUS組比較 Plt;0.05 ，‘為Z值，其余檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量值表示 H 值；MGUS組及MGRS組因樣本量不足未檢測(cè)sTIM-1、uVCAM-1、尿激活素A水平，未計(jì)算Ratio of TIM-1。

表5MGUS組、MGRS組、NKI組和KI組患者各檢測(cè)因子水平比較 Table 5Comparison of detective factors among MGUS，MGRS，NKI，KI grour

注：“表示與MGUS組比較 Plt;0.05 ，b表示與MGRS組比較 Plt;0.05 ，‘表示與NKI組比較 Plt;0.05 ，為 Z 值，其余檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量值表示 H 值；MGUS 組及MGRS 組因樣本量不足未檢測(cè)sTIM-1、uVCAM-1、尿激活素A水平，未計(jì)算RatioofTIM-1；—表示無此數(shù)據(jù)。

子的最佳截?cái)嘀捣譃楦哂谧罴呀財(cái)嘀到M及低于最佳截?cái)嘀到M，Kaplan-Meier分析結(jié)果顯示，高于uNGAL、uTIM-1、sTIM-1、uVCAM-1、尿激活素A各自最佳截?cái)嘀档幕颊逴S更差（ Plt;0.05 ），見圖5。

2.11NDMM合并 δKI 患者全因死亡影響因素的COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析

根據(jù)上述統(tǒng)計(jì)結(jié)果進(jìn)行Kaplan-Meier生存分析，本研究收集長(zhǎng)達(dá)70個(gè)月的隨訪數(shù)據(jù)，中位觀察時(shí)間為23個(gè)月（12～35個(gè)月），獲得70例NDMM患者的隨訪數(shù)據(jù)。隨訪期間，18例（ 19% ）患者死亡，死亡的主要原因是MM病情進(jìn)展（14例）和感染（4例）。以全因死亡結(jié)局（賦值： 0= 否， 1= 是）為因變量，年齡（賦值：實(shí)測(cè)值）性別（賦值 0= 男， 1= 女）R-ISS分期賦值：R-ISSI期 Λ=（Λ0，0） ，R-ISS Ⅱ期 （Ω₁，Ω₀） ，R-ISSⅢ期（O，1）]、血鈣（賦值：實(shí)測(cè)值）、血紅蛋白（賦值：實(shí)測(cè)值）、β₂- 微球蛋白（賦值：實(shí)測(cè)值）、白蛋白（賦值：實(shí)測(cè)值）肌酐 gt;176.8μmol/L （賦值： 0= 否， 1= 是）、sFLC（賦值：實(shí)測(cè)值）、 sFLCk/λ （賦值：實(shí)測(cè)值）、 24h 尿蛋白（賦值：實(shí)測(cè)值）、 24h 尿輕鏈（賦值：實(shí)測(cè)值）、 （賦值：實(shí)測(cè)值）、uTIM-1（賦值：實(shí)測(cè)值）、sTIM-1（賦值：實(shí)測(cè)值）、 uVCAM-1 （賦值：實(shí)測(cè)值）、尿激活素A（賦值：實(shí)測(cè)值）進(jìn)行單因素COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析，結(jié)果顯示年齡、R-ISS分期、血紅蛋白水平減低、肌酐、uNGAL、uTIM-1、sTIM-1、uVCAM-1、尿激活素A是NDMM合并KI患者全因死亡的影響因素（ Plt;0.05 ）。采用向前步進(jìn)（似然比）法進(jìn)行多因素COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析，結(jié)果顯示 、R-ISS分期是NDMM合并KI患者全因死亡的影響因素（ Plt;0.05 ），見表7。

3討論

3.1uNGAL、uTIM-1、uVCAM-1、尿激活素升高與MM病情進(jìn)展相一致

NGAL作為一種脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，可調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶-9的降解和酶活性，與腫瘤進(jìn)展或轉(zhuǎn)移有關(guān)[3]TIM-1是關(guān)鍵免疫檢查點(diǎn)之一，在宮頸癌中過表達(dá)，通過調(diào)節(jié)信號(hào)通路促進(jìn)宮頸癌腫瘤遷移和侵襲[17]。VCAM-1和激活素A是人體多功能細(xì)胞因子，與感染、免疫、腎病、創(chuàng)傷修復(fù)和腫瘤有關(guān)[18-19]。本研究組既往研究發(fā)現(xiàn)，sTIM-1和激活素A一起參與MM病情進(jìn)展，且與腎病、貧血和骨病病理過程有關(guān)[20]。uNGAL、uTIM-1、uVCAM-1、尿激活素A水平在MGRS和MM患者中較高，

注：A為uNGAL，B為 ；ns表示 Pgt;0.05 ，“表示與治療前MM亞組比較 Plt;0.05 ，表示與復(fù)發(fā)MM亞組比較 Plt;0.05. 。

圖3治療前MM亞組、 gt;PR 亞組、復(fù)發(fā)MM亞組 和 水平變化小提琴圖Figure3ViolinplotofdynamicchangesofuNGAL anduTIM-1levelsinpre-treatment MM group， gt;PR group and relapsed MM group

圖4各檢測(cè)因子對(duì)NDMM合并KI的診斷效能分析 Figure4Diagnostic efficacy analysisof detective factorsforMMrenal impairment

表7NDMM合并KI患者全因死亡影響因素的COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析Table7Cox regression analysis of influencing factors of all-causemortalityinNDMMpatientswithKI

且R-ISSI期與Ⅲ期組存在明顯差異，R-ISSⅢ期組水平高于R-ISSI期組，提示其與MM疾病演變階段及病情進(jìn)展一致。這些檢測(cè)因子與腫瘤負(fù)荷如 β₂- 微球蛋白相關(guān)，且uNGAL、uTIM-1與單克隆性漿細(xì)胞比例水平呈正相關(guān)，表明在MM腫瘤微環(huán)境中，這些因子可能參與MM病情進(jìn)展。有研究表明，從無癥狀MM到癥狀性MM，ISS分期較晚者NGAL水平更高，與本研究結(jié)果一致[21]。此外， 、R-ISS 分期可預(yù)測(cè) MM全因死亡率，提示NGAL對(duì)于評(píng)估MM患者預(yù)后的價(jià)值。

3.2uNGAL、uTIM-1、uVCAM-1和尿激活素A升高可能與MM相關(guān)KI有關(guān)

約 50%MM 患者在病程中合并不同類型KI，此過程可能與 STAT1/HMGB1/TLR 途徑有關(guān)[22]。NGAL可以誘導(dǎo)腎小管上皮增殖和PI3K/Akt途徑激活，誘導(dǎo)腎炎癥和纖維化[23］。TIM-1等炎性細(xì)胞因子也可參與上類似 KI的病理過程[24-25]。激活素A可能與急性或慢性KI、腎纖維化發(fā)生有關(guān)[18.20]。本研究中，uNGAL、uTIM-1、sTIM-1、uVCAM-1、尿激活素A在MGRS和KI患者中升高，且均與肌酐水平呈正相關(guān)，與eGFR水平呈負(fù)相關(guān)，且uNGAL、uTIM-1、sTIM-1、尿激活素A與 24h 尿輕鏈水平呈正相關(guān)，這表明上述指標(biāo)可能參與了骨髓瘤腎病的病理過程。本研究中未發(fā)現(xiàn)上述指標(biāo)與sFLC水平、sFLC k/λ 之間的存在相關(guān)性，這可能與收集到的sFLC、sFLC k/λ 臨床數(shù)據(jù)較少有關(guān)，需要后續(xù)增加樣本量完善相關(guān)統(tǒng)計(jì)，從而進(jìn)一步驗(yàn)證。DU等[26]的研究發(fā)現(xiàn)，uNGAL可被認(rèn)為是MM相關(guān)KI的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，與本研究中的結(jié)果類似。本研究發(fā)現(xiàn)，高水平uNGAL、uTIM-1、uVCAM-1、尿激活素A與MM病情進(jìn)展有關(guān)，ROC曲線也顯示，這些生物標(biāo)志物在評(píng)估MM相關(guān)KI發(fā)生方面具有較高的靈敏度和特異度。

小結(jié)

從MGUS、MGRS到癥狀性MM，在MM腫瘤微環(huán)境中，NGAL、TIM-1、VCAM-1、激活素A可能參與了MM病情進(jìn)展和MM合并KI的發(fā)生。uNGAL、uTIM-1可能是NDMM患發(fā)生KI者，特別是腎小管損傷評(píng)估的早期標(biāo)志物，不僅能作為除血清肌酐外臨床中新型KI指標(biāo)的有效補(bǔ)充，且可能有希望成為未來新型抗MM治療靶點(diǎn)，進(jìn)一步改善MM患者生存狀態(tài)。

作者貢獻(xiàn)：陳飛、王金英負(fù)責(zé)患者選取與樣本采集，并進(jìn)行試驗(yàn)分析、總結(jié)與撰寫論文；于海搏、李新、張佳佳、申曼、詹曉凱、湯然、范斯斌、趙鳳儀、張?zhí)煊顓f(xié)助數(shù)據(jù)收集與整理、圖表繪制與展示；黃仲夏指導(dǎo)選題和設(shè)計(jì)、負(fù)責(zé)文章質(zhì)量控制，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)。

本文無利益沖突。

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