維持性血液透析患者認(rèn)知障礙情況及其影響因素：一項(xiàng)多中心橫斷面研究

【摘要】背景了解維持性血液透析（MHD）患者認(rèn)知障礙的情況及影響因素，可能對(duì)提高M(jìn)HD患者生活質(zhì)量、減輕家屬與社會(huì)負(fù)擔(dān)有較大幫助。目的調(diào)查MHD 患者的認(rèn)知障礙情況，并探究其可能的影響因素。方法采用方便抽樣法，選取2023年4月—2024年4月在石河子市3家血透中心（包括石河子大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎病內(nèi)科、石河子市人民醫(yī)院腎病內(nèi)科、朗腎血液透析中心）行MHD的患者。采集患者的人口學(xué)特征、認(rèn)知障礙程度、睡眠情況、獨(dú)立生活能力、血清 ∝ -Klotho、 β -Klotho、成纖維細(xì)胞生長因子23（FGF-23）水平及其他常見實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)。以蒙特利爾認(rèn)知量表（MoCA）評(píng)估認(rèn)知功能，阿森斯失眠量表（AIS-8）評(píng)估睡眠情況，功能活動(dòng)問卷（FAQ）評(píng)估獨(dú)立生活能力，通過ELISA法測(cè)定血清 ∝ -Klotho、β-Klotho、FGF-23水平，以單因素及多因素Logistic回歸分析篩選影響因素，通過受試者工作特征曲線（ROC曲線）驗(yàn)證影響因素對(duì)認(rèn)知障礙的預(yù)測(cè)價(jià)值，并繪制列線圖。結(jié)果共調(diào)查MHD患者276例，認(rèn)知障礙發(fā)生率為 76.4% （211/276），其中輕度認(rèn)知障礙患者145例，中度認(rèn)知障礙患者66例。存在可疑失眠（ 21.4% ）或失眠（ 25.4% ）患者較多。無獨(dú)立生活能力的患者占 14.9% （41/276）。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡（ OR=1.038 ， 95%CI=1.004～1.072 ）、睡眠障礙（ OR=1.179 ， 95%CI=1.051～1.322 ）是MHD患者發(fā)生認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素（ Plt;0.05 ）。高水平血清 ∝ -Klotho（ OR=0.996 ， 95%CI=0.994～0.998 ）、高水平血清 β -Klotho（ OR=0.750 ， 95%CI=0.661～0.852 ）、受教育年限長（ OR=0.800 ， 95%CI=0.699～0.915 ）是MHD患者發(fā)生認(rèn)知障礙的保護(hù)因素（ Plt;0.05 ）。ROC曲線下面積（AUC）顯示，年齡（ AUC=0.732 ， 95%CI=0.667～0.797 ）、睡眠障礙（ AUC=0.710 ， 95%CI=0.638～0.783 ）、 ∝ -Klotho（ AUC=0.774 ，95%CI=0.709～0.839）、 β -Klotho（ AUC=0.741 ，95%CI=0.663～0.819 ）、受教育年限（ AUC=0.718 ， 95%CI=0.647～0.789 ）對(duì)于MHD患者認(rèn)知障礙的發(fā)生均具有預(yù)測(cè)價(jià)值。年齡、睡眠障礙、血清 ∝ -Klotho、血清 β -Klotho、受教育年限聯(lián)合（ P=-0.004×α-Klotho-0.287×β-amp;～0.370× 年齡 -0.223× 受教育年限 +0.165×AIS-8 評(píng)分 +6.658 ）預(yù)測(cè)MHD患者發(fā)生認(rèn)知障礙的AUC為0.894（ 95%CI=0.851～0.937 Plt;0.001 ），靈敏度為 82.9% ，特異度為 78.5% 。結(jié)論MHD患者認(rèn)知障礙發(fā)生率較高，占 76% 左右，且年齡、睡眠障礙、受教育年限、 ∝ -Klotho、 β -Klotho水平是重要的影響因素。醫(yī)護(hù)人員及患者家屬應(yīng)提高對(duì)認(rèn)知障礙的認(rèn)識(shí)，對(duì)重點(diǎn)患者積極開展篩查和干預(yù)工作，以改善患者的生活質(zhì)量，減輕患者的家庭和社會(huì)負(fù)擔(dān)。

【關(guān)鍵詞】維持性血液透析；認(rèn)知障礙； ∝ -Klotho； β -Klotho；影響因素分析；多中心研究【中圖分類號(hào)】R459.5R741【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0425

【Abstract】BackgroundUnderstanding thecondition and influencing factors ofcognitive impairment inmaintenance hemodialysis（MHD）patients could signficantlyenhancetheirqualityoflifewhile allviatingtheburdenontheirfamilies and society.ObjectiveTO investigate the statusofcognitive impairmentin MHDpatientsand explorethepossibleinfluencing factors.MethodsUsing convenience sampling，weselected MHD patients from three hemodialysis centers（including the DepartmentofNephrologyattheFirstAfiliated HospitalofShihezi University，theDepartmentofNephrologyatShiheziPeople's Hospital，andtheLangshen HemodialysisCenter）in ShiheziCitybetweenApril2023andApril2O24.Wecolecteddataon demographic characteristics，cognitive impairmentlevels，sleepquality，independentliving abilities，serum levels of α -Klotho， β -Klotho，F(xiàn)GF-23，andothercommonlaboratoryindicators.Cognitivefunctionwasassessed withthe MontrealCognitive Assessment （MoCA），sleepquality was evaluated with the Athens Insomnia Scale（AIS-8），and independentliving ability was assessed using the Functional Activities Questionnaire（FAQ）.Serum levels of α -Klotho， β -Klotho，and FGF-23 were measuredbytheELISAmethod.Univariateand multivariate Logisticregresionanalyses were peformedtoidentifyinfluencing factors，whichwerevalidatedfortheirpredictivevalueoncognitiveimpairmentusing thereceiveroperatingcharacteristic（ROC） curve.A nomogram wassubsequently ploted.ResultsA totalof 276 MHD patients were surveyed，revealingacognitive impairment incidencerateof76.4%（21/276）.Among these，145 patientshadmildcognitive impairmentand 66patients had moderate cognitive impairment.Nearly half of the patients exhibited suspected insomnia（ 21.4% ）or confirmed insomnia（ 25.4% ）. Among the patientsstudied，14.9%（41outof276）lackedtheabilitytoliveindependently.The multivariateLogisticregression analysis indicated that age（OR=1.038，95%CI=1.004-1.072）and slp disorders（OR=1.179，95%CI=1.051-1.322）were risk factors for cognitive impairment in MHD patients （ P lt;0.05）.High serum α -Klotho levels （OR=0.996， 95%CI=0.994- 0.998），high serum β -Klotho levels（OR=0.750，95%CI=0.661-0.852），and higher years of education（OR=0.800， 95%CI=0.699-0.915） were protective factors （ P lt;0.05）.The area under the ROC curve（AUC） showed that age（AUC=0.732， 95%CI=0.667-0.797），sleep disorder（AUC=0.710，95%CI=0.638-0.783）， α -Klotho（AUC=0.774，95%CI=0.709- 0.839），β-Klotho（AUC=0.741，95%CI=0.663-0.819）and years of education（AUC=0.718，95%CI=0.647-0.789） had predictive value for cognitive impairment in MHD patients.The combination of age，sleep disorder，serum α -Klotho， serum β-Klotho and years of education（P =-0.004×α -Klotho-0.287× β-Klotho+0.370 ×age-0.223 ×years of education （204號(hào) +0.165×AlS-8 score+6.658 ） predicted the occurrence of MHD.The AUC of cognitive impairment was 0.894（95%CI=0.851- 0.937，Plt;0.001），the sensitivity was 82.9%，and the specificity was 78.5% .Conclusion The prevalence of cognitive impairment among MHD patients is substantially high，estimated at approximately 76% .Age，sleep disorders，yearsof education，and levels of α -Klotho and β -Klotho are important influencing factors.Medical staff and patients' families should raiseawarenessofcognitiveimpairment，activelyscreenandinterveneinkeypatients toimprovetheirqualityoflifeadreduce the burden on their families and society.

【Key words】Maintenance hemodialysis；Cognitive impairment； ∝ -Klotho； β -Klotho；Root cause analysis; Multicenter research

慢性腎臟病（CKD）因其高發(fā)病率和高患病率，現(xiàn)已成為全球范圍內(nèi)的嚴(yán)重公共衛(wèi)生問題，第六次中國慢性病及危險(xiǎn)因素監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示，截至2023年中國CKD的患病率為 8.2% ，全國約有患者1.32億人[]需行維持性血液透析（MHD）的患者達(dá) 85.08萬人［2]因CKD起病隱蔽，估計(jì)未來MHD患者群體仍將持續(xù)增長。在CKD的早期階段，腎功能下降與認(rèn)知障礙之間聯(lián)系密切[3]，隨病情進(jìn)展，認(rèn)知障礙的患病率可達(dá) ，行 MHD的患者認(rèn)知障礙發(fā)病率顯著高于一般人群，既往研究表明，這一比例可能高達(dá)80% [5-7］。目前診斷認(rèn)知障礙主要通過病史采集和體格檢查，并結(jié)合神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試完成[8]，這一方法可靠性較高，但會(huì)受患者依從性、文化程度及對(duì)認(rèn)知障礙診斷的羞恥感等因素影響，且通常需神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師協(xié)助，短時(shí)間完成評(píng)估和診斷的難度較大。探究認(rèn)知障礙可能的影響因素，針對(duì)影響因素制訂簡(jiǎn)便易行的預(yù)測(cè)模型可對(duì)認(rèn)知障礙的快速評(píng)估和診斷提供幫助。

α -Klotho與 屬于同一蛋白質(zhì)家族，均可在血液及腦脊液中被檢出， ∝ -Klotho是一種多功能蛋白質(zhì)，可參與調(diào)節(jié)磷酸鹽代謝[9]、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路[10]、預(yù)防神經(jīng)退行性疾病[1]等多種生理功能。β -Klotho的生理功能尚不明確，針對(duì)其與認(rèn)知障礙之間的相關(guān)性研究仍然較少。成纖維細(xì)胞生長因子23（FGF-23）會(huì)損傷血管內(nèi)皮及海馬區(qū)神經(jīng)元[12-13]，正常生理情況下，F(xiàn)GF-23的表達(dá)被 ∝ -Klotho所抑制[14]，但MHD患者常合并 ∝ -Klotho水平降低，因此MHD患者可能存在高水平FGF-23表達(dá)，從而影響患者認(rèn)知功能。罹患認(rèn)知障礙的患者通常會(huì)在記憶、語言、定向、視空間與執(zhí)行能力等方面遭受不同程度的損害[15］，嚴(yán)重影響日常生活獨(dú)立性和治療依從性，加之我國人口基數(shù)大，CKD患病率高，MHD患者數(shù)量呈逐年增長趨勢(shì)，故早期預(yù)防、早期診斷對(duì)于改善患者生命質(zhì)量，減緩認(rèn)知能力下降，延長壽命，減輕社會(huì)及患者家庭負(fù)擔(dān)有著重要意義。目前針對(duì)MHD患者認(rèn)知障礙的研究仍然較少，影響因素尚不明確。因此本研究將收集MHD患者的認(rèn)知障礙情況、近期睡眠情況、獨(dú)立生活能力、∝ -Klotho、β-Klotho、FGF-23及其他易獲得的臨床指標(biāo)，分析上述指標(biāo)與認(rèn)知障礙的相關(guān)性，為MHD患者認(rèn)知障礙的早期發(fā)現(xiàn)和快速評(píng)估提供新思路。

1對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

采用方便抽樣法，選取2023年4月—2024年4月在石河子市3家血透中心（包括石河子大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎病內(nèi)科、石河子市人民醫(yī)院腎病內(nèi)科、朗腎血液透析中心）行MHD的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡 ?18 歲，透析齡 ?3 個(gè)月，MHD充分性達(dá)標(biāo)［單室尿素清除指數(shù) ΔspKt/VΔ）≥1.2Δ ，可配合且愿意接受認(rèn)知功能測(cè)評(píng)的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：受教育程度為小學(xué)以下、失明等無法完成量表的患者；人選前1個(gè)月內(nèi)有手術(shù)、腦創(chuàng)傷、嚴(yán)重感染的患者；有肝性腦病、惡性腫瘤、精神疾病、腦出血、腦梗死、癡呆病史的患者。所有納入患者簽署知情同意書，自愿加入研究項(xiàng)目。本研究符合赫爾辛基宣言，已通過石河子大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（編號(hào)：KJ2023-094-01）。

1.2 方法

1.2.1一般資料：收集患者一般資料。

1.2.2認(rèn)知障礙評(píng)估：蒙特利爾認(rèn)知量表（MoCA）靈敏度較高[16]，對(duì)重度認(rèn)知障礙的總體預(yù)測(cè)能力較強(qiáng)[17]。因此本研究選用MoCA評(píng)估患者的認(rèn)知功能。MoCA中確定了多個(gè)領(lǐng)域，包括記憶、視覺空間能力、執(zhí)行功能、語言、注意力、工作記憶以及對(duì)時(shí)間和地點(diǎn)的定位。受教育年限 lt;12 年的被測(cè)對(duì)象在總分上額外加1分，MoCA總分為0～30分，分?jǐn)?shù)越低代表認(rèn)知功能越差，其中認(rèn)知正常評(píng)分為 ?26 分，輕度認(rèn)知障礙為18～25分，中度認(rèn)知障礙為10～17分，重度認(rèn)知障礙為 lt;10 分。

1.2.3睡眠質(zhì)量評(píng)估：阿森斯失眠量表（AIS-8）是一項(xiàng)自評(píng)問卷，共8個(gè)條目，采用李克特4級(jí)評(píng)分法，從無到嚴(yán)重分別為0、1、2、3分。AIS-8總分為0～24分，總分 lt;4 分為無睡眠障礙，總分4～6分為可疑失眠，總

分 gt;6 分為失眠［18] 。

1.2.4獨(dú)立生活能力評(píng)估：功能活動(dòng)問卷（FAQ）是神經(jīng)退行性疾病研究中常用的功能狀態(tài)衡量方法[9]，本研究通過FAQ評(píng)估患者在社區(qū)中的獨(dú)立生活能力，F(xiàn)AQ總分為0～30分，分值越高表明障礙程度越重，正常標(biāo)準(zhǔn)為 lt;5 分， ?5 分為異常，表示該患者在家庭和社區(qū)中不能獨(dú)立。

上述量表及問卷均由經(jīng)過培訓(xùn)的醫(yī)師在患者透析當(dāng)日上機(jī)前在安靜的房間中單獨(dú)完成。

1.2.5血液樣本采集及指標(biāo)檢測(cè)：MHD患者經(jīng)禁食、水 ^10h 后，于透析當(dāng)日上機(jī)前統(tǒng)一采集靜脈血 5mL 室溫靜置 10～20min ，以 3000r/min 離心 20min ，留取上清液置于凍存管，于 -80°C 冰箱冷藏，統(tǒng)一解凍后，通過酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè) ∝ -Klotho、β -Klotho、FGF-23水平，所用試劑盒貨號(hào)依次分別為JL53590、JL33692、JL10444。試劑盒購自上海江萊生物科技有限公司，遵循說明書檢測(cè)。C反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白、白蛋白、肌酐、尿素氮、尿酸、三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、血鉀、血鈉、血氯、血鈣、血鎂、血磷、甲狀旁腺素、鐵蛋白、葉酸、維生素 B₁₂ 、血清鐵等常見臨床指標(biāo)于同時(shí)段由本院檢驗(yàn)科測(cè)定。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，使用K-S檢驗(yàn)分析變量是否服從正態(tài)分布，服從正態(tài)分布的計(jì)量資料以 ）表示，組間比較采用單因素方差分析；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以 M （ P₂₅ ， P₇₅ ）表示，組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)。分類變量以相對(duì)數(shù)表示，采用 χ² 檢驗(yàn)進(jìn)行比較。采用Spearman秩相關(guān)分析探究具有組間差異的因子與患者認(rèn)知功能的相關(guān)性，采用偏相關(guān)分析探究因子間是否互為橋梁變量。使用單因素和多因素Logistic回歸分析篩選影響因素，采用受試者工作特征曲線（ROC曲線）驗(yàn)證影響因素對(duì)認(rèn)知障礙的預(yù)測(cè)價(jià)值，并計(jì)算ROC曲線下面積（AUC）。以Plt;0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。根據(jù)多因素Logistic回歸分析結(jié)果，使用R軟件（版本4.4.0）繪制列線圖。

2結(jié)果

2.1一般情況

本研究共納人MHD患者276例，平均年齡為0 54.2±13.6 ）歲，透析齡中位數(shù)為26（12，53）個(gè)月，受教育年限中位數(shù)為9（9，12）年，平均BMI為（ 22.9± 3.5） kg/m² ，男性占 63.1% （174/276），女性占36.9% （102/276）。有 69.9% （193/276）的患者合并高血壓，收縮壓中位數(shù)為137（129，148）mmHg（ 1mmHg=0.133kPa ），舒張壓中位數(shù)為81（74，89）

mmHg 。合并糖尿病的患者占 26.4% （73/276），合并冠心病的患者占 21.4% （59/276），合并心力衰竭的患者有 8.7%（24/276 ），合并乙肝的患者占 10.9%（ 30/276） 。MHD患者認(rèn)知障礙的發(fā)生率為 76.4% （211/276），其中輕度認(rèn)知障礙145例，中度認(rèn)知障礙66例，無重度認(rèn)知障礙患者。無睡眠障礙、可疑失眠和失眠的比例分別為 53.3% （147/276） 21.4% （59/276）、 25.4% （70/276）。無獨(dú)立生活能力的患者占 14.9% （41/276）。

2.2不同認(rèn)知障礙組患者臨床資料分析

根據(jù)MoCA得分將研究對(duì)象分為認(rèn)知正常組、輕度認(rèn)知障礙組、中度認(rèn)知障礙組，分別為65、145、66例。三組患者性別、透析齡、BMI、舒張壓、FGF-23、C反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白、白蛋白、肌酐、尿素氮、尿酸、總膽固醇、低密度脂蛋白、血鉀、血鈉、血氯、血鈣、血磷、甲狀旁腺激素、鐵蛋白、葉酸、維生素B12、血清鐵及高血壓、糖尿病、冠心病、心力衰竭、乙肝的患病率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Pgt;0.05 ）；三組患者年齡、受教育年限、睡眠障礙情況、獨(dú)立生活能力異常情況、收縮壓、∝ -Klotho、 β -Klotho、三酰甘油、高密度脂蛋白、血清鎂比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Plt;0.05 ），見表1。

2.3相關(guān)性分析

2.3.1Spearman秩相關(guān)分析顯示：MHD患者M(jìn)oCA得分[（ 20.88±4.97 ）分]與受教育年限及血清 ∝ -Klotho、β -Klotho、FGF-23、高密度脂蛋白、血鎂水平呈正相關(guān)（ Plt;0.05 ），與年齡、AIS-8得分、FAQ得分呈負(fù)相關(guān)（ Plt;0.05 ），與三酰甘油水平及收縮壓無相關(guān)性（ Pgt;0.05 ），見表2。

2.3.2偏相關(guān)分析顯示：控制年齡不變，患者的MoCA得分仍與受教育年限及血清 ∝ -Klotho、 β -Klotho、高密度脂蛋白、血鎂水平呈正相關(guān)（ Plt;0.05 ），與AIS-8得分、FAQ得分呈負(fù)相關(guān)（ Plt;0.05 ），與FGF-23無相關(guān)性（ Pgt;0.05 ）。控制 ∝ -Klotho不變，患者的MoCA得分與血清高密度脂蛋白水平、血鎂水平、FGF-23無相關(guān)性（ Pgt;0.05 ）。控制 β -Klotho不變，患者M(jìn)oCA得分與血鎂水平、FGF-23無相關(guān)性（ Pgt;0.05 ）。根據(jù)偏相關(guān)分析結(jié)果，考慮FGF-23、高密度脂蛋白、血鎂與患者M(jìn)oCA得分無線性相關(guān)性， ∝ -Klotho可能是3個(gè)變量的橋梁變量，見表3。

2.4Logistic回歸分析

以MHD患者是否發(fā)生認(rèn)知障礙為因變量（賦值：無認(rèn)知障礙 =0 ，有認(rèn)知障礙 ⁼¹ ），以年齡、受教育年限、AIS-8得分、FAQ得分、 ∝ -Klotho、 β -Klotho（賦值：實(shí)測(cè)值）為自變量分別進(jìn)行單因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、受教育年限、AIS-8得分、FAQ得分、 ∝ -Klotho、 β -Klotho是MHD患者認(rèn)知情況的影響因素（ Plt;0.05 ），見表4。進(jìn)一步行多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡大、AIS-8得分高是MHD患者發(fā)生認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素，受教育年限長、高水平血清 α-Klotho 和高水平血清 β -Klotho是患者發(fā)生認(rèn)知障礙的保護(hù)因素（ Plt;0.05 ），見表5。

2.5相關(guān)指標(biāo)對(duì)MHD患者發(fā)生認(rèn)知障礙的預(yù)測(cè)價(jià)值

繪制血清 ∝ -Klotho、血清 β -Klotho、年齡、受教育年限、AIS-8得分預(yù)測(cè)MHD患者認(rèn)知障礙發(fā)生情況的ROC曲線，結(jié)果顯示，血清 ∝ -Klotho預(yù)測(cè)的AUC為0.774（ 95%CI=0.709～0.839 ， Plt;0.001 ），最佳截?cái)嘀禐?659.48μg/L （靈敏度為 63.0% ，特異度為 80.0% ）；β -Klotho預(yù)測(cè)的AUC為0.741（ 95%CI=0.663～0.819 ，Plt;0.001 ），最佳截?cái)嘀禐?10.94μg/L （靈敏度為89.6% ，特異度為 53.8% ）。 ∝ -Klotho與 β -Klotho聯(lián)合預(yù)測(cè)時(shí)的AUC為0.827（ 95%CI=0.766～0.887 Plt;0.001 ），靈敏度為 77.3% ，特異度為 75.4% 。血清∝ -Klotho、血清 β -Klotho、年齡、受教育年限、AIS-8得分聯(lián)合預(yù)測(cè)的AUC為0.894（ 95%CI=0.851～0.937 Plt;0.001 ），靈敏度為 82.9% ，特異度為 78.5% ，見表6、圖1。

注：AIS- ?8= 阿森斯失眠量表；模型1為 ∝ -Klotho和 β -Klotho聯(lián)合分析（ P=-0.005×α -Klotho- ?.040×β -Klotho _1+6.490 ）；模型2為 α -Klotho、 β -Klotho、年齡、受教育年限、AIS-8評(píng)分聯(lián)合分析（ P=-0.004×α -Klotho- ?0.287×AA -Klotho +0.370× 年齡 -0.223× 受教育年限 +0.165×AIS-8 評(píng)分 +6.658 ）。

圖1不同指標(biāo)預(yù)測(cè)MHD 患者發(fā)生認(rèn)知障礙的ROC曲線 Figure1ROC curves for various indicatorspredicting cognitive impairmentinpatientsundergoingmaintenancehemodialysis

2.6 列線圖預(yù)測(cè)模型

利用R軟件基于多因素Logistic回歸分析結(jié)果所得

影響因素繪制列線圖預(yù)測(cè)模型。首先對(duì)各影響因素進(jìn)行評(píng)分，分別是血清 ∝ -Klotho水平、血清 β -Klotho 水平、AIS-8評(píng)分、年齡和受教育年限，將各項(xiàng)評(píng)分相加得總分，總分所對(duì)應(yīng)的認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)值為模型預(yù)測(cè)認(rèn)知障礙發(fā)生的概率，見圖2。

表1不同認(rèn)知功能組間臨床資料比較

Table1Comparison of clinical data between different cognitive function group：

注：“表示 F 值，表示 χ² 值，余檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量值為 H 值；FGF- -23= 成纖維細(xì)胞生長因子23； 1mmHg=0.133kPa_o

表2MHD患者M(jìn)oCA得分與臨床指標(biāo)的Spearman秩相關(guān)分析 Table2 Spearman correlationanalysis ofMoCA score and clinical indicatorsinpatientsonmaintenance hemodialysis

注： AIS-8= 阿森斯失眠量表， FAQ= 功能活動(dòng)問卷。

表3MHD患者M(jìn)oCA得分與臨床指標(biāo)的偏相關(guān)性分析 Table3Partial correlation analysis of MoCA score and clinical indicators inpatientsonmaintenancehemodialysis

注：一表示無此數(shù)據(jù)。

表4MHD患者發(fā)生認(rèn)知障礙影響因素的單因素Logistic回歸分析 Table4 Univariate unconditional Logistic regression analysisofthe influencingfactorsofcognitive impairmentinmaintenancehemodialysis patients

3討論

本研究是一項(xiàng)多中心橫斷面調(diào)查，選用的MoCA原版為英語版。近年來研究指出，MoCA最初建議的截?cái)嘀禐?6/30，可能會(huì)導(dǎo)致假陽性率升高［20]。另有研究顯示，對(duì)MHD患者使用MoCA評(píng)估認(rèn)知功能時(shí)，如果選取23.5分作為截?cái)嘀担`敏度約為 99% ，特異度約

表5MHD患者發(fā)生認(rèn)知障礙影響因素的多因素Logistic回歸分析 Table5MultivariateLogistic regression analysis of influencing factors of cognitive impairmentinmaintenancehemodialysispatients

表6不同指標(biāo)對(duì)MHD患者發(fā)生認(rèn)知障礙的預(yù)測(cè)價(jià)值Table6 Thepredictivevalue of different indexesforcognitive impairment inmaintenance hemodialysis patients

注： AUC= 受試者工作特征曲線下面積；模型1為 ∝ -Klotho和（204號(hào) β -Klotho聯(lián)合分析（ P=-0.005×α -Klotho- 0.040×B -Klotho+6.490）;模型2為 ∝ -Klotho、 β -Klotho、年齡、受教育年限、AIS-8評(píng)分聯(lián)合分析（ P=-0.004×α -Klotho- ?0.287×AA -Klotho +0.370× 年齡 -0.223× 受教育年限 +0.165×AIS-8 評(píng)分 +6.658 ）；方程中 P 為患者發(fā)生認(rèn)知障礙的概率值。

圖2MHD患者認(rèn)知障礙發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的列線圖預(yù)測(cè)模型

Figure2Nomogrampredictionmodel for cognitive impairment in patients undergoing maintenance hemodialysis

為 74%^[21] ，其靈敏度和特異度均高于原版截?cái)嘀礫22]。然而，本土化MoCA的最佳截?cái)嘀笛芯枯^少，因此本研究仍采用26分作為截?cái)嘀怠Ｔ诖藰?biāo)準(zhǔn)下，本研究發(fā)現(xiàn)參與調(diào)查的MHD患者認(rèn)知障礙發(fā)生率為 76.4% 。美國研究報(bào)告的最高患病率為 87%^[7] ，我國西南部的一項(xiàng)研究報(bào)告患病率為 80%^[23] ，本研究結(jié)果略低于上述研究。隨著年齡增長，各項(xiàng)身體功能會(huì)逐漸衰退，我國老年人的認(rèn)知障礙患病率為 15.5%^[24] ，在年齡 gt;55 歲的非 MHD 患者中，認(rèn)知障礙患病率為 36.2%^[25] 。因此，年齡成為患者認(rèn)知障礙的一個(gè)重要風(fēng)險(xiǎn)因素。在本研究中，納入的MHD患者平均年齡為54歲，相較上述研究納入的患者普遍年輕，但其認(rèn)知障礙患病率顯著高于一般老年人和非透析CKD老年患者。這一結(jié)果表明，MHD患者的認(rèn)知障礙發(fā)生并非單純由于衰老所致。同時(shí)，本研究也發(fā)現(xiàn)受教育年限是MHD患者發(fā)生認(rèn)知障礙的影響因素之一，這可能是由于受教育年限影響患者對(duì)于問卷內(nèi)容的理解，從而影響得分，本研究所納入患者普遍受教育程度不高，因此使用MoCA篩查MHD患者這一特定群體可能需要進(jìn)一步研究，選擇更合適的截?cái)嘀怠?/p>

MHD患者普遍存在睡眠質(zhì)量差的現(xiàn)象。參與研究的患者中， 25.4% 存在失眠， 21.4% 存在可疑失眠。這與既往研究中MHD患者高睡眠障礙患病率的結(jié)果相符[5]。睡眠障礙可能導(dǎo)致患者記憶功能和專注力下降，從而影響MoCA得分。另一項(xiàng)研究表明，睡眠障礙與全因癡呆和神經(jīng)退行性疾病相關(guān)［26]，認(rèn)知障礙患者的睡眠障礙發(fā)病率也高于一般人群「27]。因此，睡眠障礙和認(rèn)知障礙可能存在相互影響。本研究確定睡眠障礙是患者發(fā)生認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素。存在焦慮、抑郁狀態(tài)及不安腿綜合征等并發(fā)癥的患者同樣睡眠質(zhì)量較差，更易出現(xiàn)睡眠障礙。因此，關(guān)注患者情緒狀態(tài)，控制透析并發(fā)癥，并在必要時(shí)給予藥物改善睡眠，可能有助于降低認(rèn)知障礙發(fā)生率，改善遠(yuǎn)期預(yù)后。

本研究發(fā)現(xiàn)，高水平血清 ∝ -Klotho和高水平血清β -Klotho均為MHD患者認(rèn)知功能的保護(hù)因素，且兩者之間不互為橋梁變量，這表明二者是獨(dú)立的保護(hù)因素，通過不同機(jī)制保護(hù)患者的認(rèn)知功能。 α -Klotho和β -Klotho同屬于Klotho蛋白質(zhì)家族，參與多種生理功能[9-11]。 ∝ -Klotho 主要表達(dá)于腎小管，也廣泛存在于大腦脈絡(luò)叢、胰腺、血管和皮膚等部位。最近的一項(xiàng)研究表明，α-Klotho 在外周循環(huán)血細(xì)胞中也有表達(dá)［28]∝ -Klotho缺陷與多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變相關(guān)，包括髓鞘減退、突觸丟失和行為障礙，并可能最終導(dǎo)致認(rèn)知損害［29]。其表達(dá)和循環(huán)水平隨著慢性腎臟病進(jìn)展而下降［30]，這可能是MHD 患者認(rèn)知障礙患病率普遍高于非透析CKD患者的原因之一。此外， ∝ -Klotho可通過∝ -Klotho/FGF-23軸調(diào)節(jié)鈣磷代謝，并在慢性腎臟病的發(fā)展中發(fā)揮重要作用。在正常情況下，F(xiàn)GF-23的表達(dá)被 ∝ -Klotho抑制[14]，而MHD患者通常伴隨低 ∝ -Klotho表達(dá)，因此FGF-23水平較高。FGF-23會(huì)損傷血管內(nèi)皮，并對(duì)海馬區(qū)神經(jīng)元產(chǎn)生影響，最終影響記憶功能[12-13]。然而，本研究檢測(cè)了患者的FGF-23水平，發(fā)現(xiàn)其并非MHD患者認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)因素， ∝ -Klotho的保護(hù)作用可能不是通過 ∝ -Klotho/FGF-23軸介導(dǎo)的，其具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。 β -Klotho主要在肝臟表達(dá)，也存在于腎臟、腸道和脾臟中[31]，通過調(diào)控成纖維生長因子21（FGF-21）發(fā)揮一定的生理作用[32]。目前，關(guān)于 β -Klotho與CKD、MHD及認(rèn)知障礙的研究較少，尚不明確其通過何種機(jī)制影響患者的認(rèn)知功能，因此，圍繞其上下游因子與認(rèn)知障礙的相關(guān)性進(jìn)行研究可能是一個(gè)方向。

認(rèn)知障礙是MHD患者的常見并發(fā)癥之一，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量、知情決策和治療依從性。既往研究發(fā)現(xiàn)，認(rèn)知障礙是 MHD 患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[33]，且低 MoCA得分與自殺意念存在相關(guān)性［34]。因此，早期識(shí)別和干預(yù)對(duì)降低MHD患者認(rèn)知障礙發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)尤為重要，通過分析認(rèn)知障礙的影響因素，建立可靠的預(yù)測(cè)模型可能有助于快速評(píng)估和早期診斷。本研究根據(jù)年齡、受教育年限、AIS-8評(píng)分、血清 ∝ -Klotho水平和血清β -Klotho水平繪制了列線圖預(yù)測(cè)模型，ROC曲線結(jié)果證明上述因子對(duì)于MHD患者認(rèn)知障礙的發(fā)生具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。列線圖預(yù)測(cè)模型通常用于預(yù)測(cè)癌癥預(yù)后，應(yīng)用于預(yù)測(cè)認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)的研究較少，因此仍需大量病例驗(yàn)證預(yù)測(cè)模型的準(zhǔn)確性。此外，既往研究表明給予外源性α-Klotho可以改善小鼠和恒河猴的認(rèn)知功能［35-36]，因此通過外源性補(bǔ)充 ∝ -Klotho 和 β-Klotho 蛋白可能是一種有前景的治療方案，但當(dāng)前對(duì)此缺乏研究，其有效性和安全性尚不確定。另外，MHD聯(lián)合血液灌流可以降低患者的全因死亡率［37]，并有效清除循環(huán)中的大分子毒素[38]。因此，在制訂MHD方案時(shí)，應(yīng)結(jié)合血液濾過和血液灌流，提高透析充分性，充分清除循環(huán)毒素，以達(dá)到保護(hù)患者認(rèn)知功能的目的。

本研究的局限性：本研究為一項(xiàng)橫斷面調(diào)查，對(duì)認(rèn)知障礙的相關(guān)影響因素作因果推斷仍需要進(jìn)一步研究；本研究納入樣本量較少，統(tǒng)計(jì)結(jié)果難免產(chǎn)生偏倚。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示MHD患者認(rèn)知障礙發(fā)生率為 76.4% 。MHD患者認(rèn)知障礙的發(fā)生與年齡、睡眠障礙、受教育年限、血清 ∝ -Klotho、血清 β -Klotho水平有關(guān)，對(duì)于高齡且存在睡眠障礙的患者，應(yīng)積極進(jìn)行評(píng)估和篩查，并通過改善睡眠和營養(yǎng)干預(yù)等方法提升睡眠質(zhì)量，從而降低認(rèn)知障礙及其他并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。外源性 ∝ -Klotho和 β -Klotho蛋白的干預(yù)可能具有改善認(rèn)知功能和降低認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)的潛力，但其有效性和安全性仍需大量研究加以驗(yàn)證。

作者貢獻(xiàn)：丁梓峻提出主要研究目標(biāo)、查閱文獻(xiàn)、統(tǒng)計(jì)分析、完成論文的撰寫及修改，參與現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查和數(shù)據(jù)收集；周南男、羅星進(jìn)行數(shù)據(jù)的收集與整理，參與統(tǒng)計(jì)分析，負(fù)責(zé)圖、表的繪制與展示；羅潔羽、郝文娟參與現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查、數(shù)據(jù)收集、問卷錄入與整理；張春江、金鑫參與研究設(shè)計(jì)，技術(shù)支持；趙丹負(fù)責(zé)研究整體設(shè)計(jì)、質(zhì)量控制、調(diào)查培訓(xùn)、論文的指導(dǎo)和審校，對(duì)本文整體負(fù)責(zé)。

本文無利益沖突。

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