轉移性結直腸癌患者味喹替尼治療相關心血管毒性發生率和風險的Meta分析

【中圖分類號】R735.34【文獻標識碼】A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0203

【Abstract】Background38.4%ofpatients withcolorectal cancerdied from non-cancerdisease，withcardiovascular disease being the most important cause，accounting for 20.3% of the total deaths. Cardiovascular toxicity associated with targeted therapyis notuncommon，mostnotably hypertension.ObjectiveThestudyaimedtodeterminetheoverallincidenceandrisk ofcardiovasculartoxicityassociatedwithfruquintinib inmetastaticcolorectal cancer.MethodsWesearchedCNKI，Wanfang Data，CBM，PubMed，Embase，WebofScienceandCochraneLibrarydatabases forsingle-armclinicaltrialsandrandomized controlledtrials（RCTs）relevanttofuquintinibtherapyinpatientswithmetastaticcolorectalcancer.Thesearchtimelimit wasfromtheestablishmentofthedatabases toMay2O24.Literaturescreening，dataextraction，andqualityevaluationwereperformed independentlybytwoinvestigators.The meta-analysis wasconductedusingR4.3.3software.ResultsEightarticles involvingsix single-armclinical trialsand threerandomizedcontroledtrialswere included.The meta-analysisresultsshowedthattheincidence rates of all-grade hypertension and hemorrhage were 35 % （95%CI=0.25-0.45） and 24% （95%CI=0.10-0.37），respectively. For high-grade events，the rates were 15% for hypertension（95%CI=0.10-0.20）， 1% for hemorrhage（95%CI=0-0.02）， （204號 3% for embolic and thrombotic events（95%CI=0.02-0.05），and 1% for cardiac diseases （95%CI=0-0.02）.Fruquintinib was associatedwithincreasedrisksforbthall-gradeandhiggradehypertension，aswellasall-gradehemorhage，withRRf3.93 （95%CI=2.95-5.24），12.33（95%CI=5.31-28.63），and1.84（95%CI=1.36-2.50）respectively，but notforhigh-grade hemorrhage（RR=1.06，95%CI=0.35-3.23），embolicandthrombotic events（RR=3.35，95%CI=0.89-12.55），orcardiac diseases（RR=0.62，95%CI=0.18-2.14）.ConclusionTheuseoffruquintinib issociated withasignificantlyincreasedrisk of developing cardiovasculartoxicity，primarilyforlower-grade events，in patients with metastaticcolorectalcancer.

【Key words】Metastatic colorectal cancer；Fruquintinib；Cardiovascular toxicity；Meta-analysis

結直腸癌是消化道最常見的惡性腫瘤，據2020年發布的全球癌癥統計數據，結直腸癌的發病率為 10% 居第三位，死亡率為 9.4% ，居第二位[1]。然而，結直腸癌的三線及后續治療有限。呋喹替尼是一種靶向血管內皮生長因子受體（VEGFR）-1、VEGFR-2和VEGFR-3的小分子酪氨酸激酶抑制劑，根據FRESCO研究的結果，呋喹替尼治療的轉移性結直腸癌患者中位無進展生存期為3.7個月，中位總生存期為9.3個月，于2018年獲國家藥品監督管理局批準用于轉移性結直腸癌的三線及后續治療「2]。但值得注意的是，呋喹替尼治療并非沒有挑戰，手足皮膚反應、高血壓、蛋白尿和肝功能障礙是常見的毒副作用[2-4]。其中，高血壓是一個重要問題，發生率為 17%～55%^[2-3] 。既往已有Meta分析表明，小分子酪氨酸激酶抑制劑與高血壓、出血、血栓栓塞、心臟疾病有關[5-6]，這可能與其會干擾心血管系統中的激酶，進而影響血管內皮細胞存活及心肌細胞能量代謝有關［7]。呋喹替尼作為小分子酪氨酸激酶抑制劑的新成員，其相關心血管毒性的發生率和風險尚不十分清楚。因此，本研究旨在探討轉移性結直腸癌患者呋喹替尼治療相關心血管毒性的發生率和風險。

1資料與方法

本研究遵循PRISMA的首選報告條目進行，PROSPERO注冊編號為CRD42024512891。

1.1檢索策略

計算機檢索中國知網、萬方數據知識服務平臺、中國生物醫學文獻數據庫、WebofScience、PubMed、CochraneLibrary、Embase數據庫，檢索時限從建庫至2024年5月，采用主題詞和自由詞相結合的方式進行檢索，中文檢索詞包括“結直腸腫瘤”“結腸直腸癌”“結直腸癌”“大腸腫瘤”“結腸癌”“直腸癌”“結腸惡性腫瘤”“直腸惡性腫瘤”“呋喹替尼”；英文檢索詞包 括“Colorectal Neoplasms、Colorectal Cancers、Colorectal Tumors”“Fruquintinib”等，中文數據庫限定為核心期刊。以PubMed為例，具體檢索策略（附表1，請掃描文章首頁二維碼查看）。

1.2文獻篩選

納入標準：（1）研究類型：單臂臨床試驗或隨機對照試驗。（2）研究對象：轉移性結直腸癌患者。（3）對于隨機對照試驗，干預組措施：呋喹替尼 + 最佳支持治療（BSC）、對照組措施：安慰劑 +BSC ；對于單臂臨床試驗，干預措施：呋喹替尼單藥或聯合治療。（4）結局指標：報告高血壓、出血、血栓栓塞或心臟疾病至少一項臨床結果，并使用美國國家癌癥研究所不良事件通用術語標準（NCI-CTCAE）評估毒副作用的發生率和嚴重程度。

排除標準：（1）細胞和動物實驗；（2）給編輯的信函、會議摘要、病例報告、回顧性研究、評論或其他Meta分析。

1.3數據提取和質量評價

2名研究者根據文獻納入與排除標準獨立篩選文獻，并通過與第3名研究者討論解決分歧。提取信息包括：第一作者、發表年份、試驗階段、治療方案、暴露時間、樣本量、隨訪時間、年齡、NCI-CTCAE版本以及高血壓、出血、血栓栓塞以及心臟疾病的相關數據。對于同一人群相同數據多次發表的研究，納入提供數據最全面的文獻。如果文獻中數據缺失或不清楚，參考https：//ClinicalTrials.gov報告的詳細信息。

采用Cochrane風險偏倚工具的第2版（Rob2）評價隨機對照試驗，使用非隨機對照試驗方法學評價指標（MINORS）評價單臂臨床試驗。

1.4 統計學方法

采用R4.3.3和RStudio軟件進行所有統計分析。隨機對照試驗中計算呋喹替尼組發生相關事件的相對風險度（RR）， 95% 置信區間（CI）用于評估效應量之間的統計學差異。 I² 值用于評估納入研究的異質性。 Plt;0.05 ， I²gt;50% 表明存在顯著異質性[8]。如果I²gt;50% ，采用隨機效應模型進行Meta分析；反之則采用固定效應模型。采用逐篇剔除法進行敏感性分析，以判斷研究結果的穩定性。使用Egger's檢驗評估結局指標的發表偏倚，以 Plt;0.05 為差異有統計學意義。

表1納入研究的基本特征 Table1 Characteristics of the included studies

注： BSC= 最佳支持治療， PD-1= 程序性死亡受體1，NCI-CTCAE=美國國家癌癥研究所不良事件通用術語標準， MINORS= 非隨機對照試驗方法學評價指標；NR為未提及； ① 為全級別高血壓， ② 為高級別高血壓， ③ 為全級別出血， ④ 為高級別出血， ⑤ 為高級別血栓栓塞， ⑥ 為高級別心臟疾病。

2結果

2.1文獻篩選流程及結果

通過檢索，共納入8篇文獻[2-4，9-13]，涉及6項單臂臨床試驗[3，9-13]和3項隨機對照試驗[2，4.9]。文獻篩選流程見圖1。

2.2納入研究的基本特征及質量評價

納入研究的基本特征及單臂臨床實驗MINORS評分結果見表1，隨機對照試驗的質量評價結果見表2。

表2隨機對照試驗的質量評價 Table2Quality assessment of the randomized controlled trials

2.3 全級別高血壓

共8項試驗[2-4，9-13]報告全級別高血壓發生率，各研究間存在統計學異質性（ 1²=97% ， Plt;0.01 ），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，味喹替尼治療轉移性結直腸癌患者全級別高血壓發生率為 35% （ 95%CI=0.25～0.45 ）（圖2）。

3項隨機對照試驗[2，4，9]間統計學異質性較低（ I²=0 P=0.87 ），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組全級別高血壓發生風險高于對照組，差異有統計學意義（ RR=3.93 ， 95%CI=2.95～5.24 ， Plt;0.05 ）（圖3）。

2.4 高級別高血壓

9項試驗[2-4，9-13]報告高級別高血壓發生率，各研究間存在統計學異質性（ I²=88% ， Plt;0.01 ），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，呋喹替尼治療轉移性結直腸癌患者高級別高血壓發生率為 15% （ 95%CI=0.10～0.20 ）（圖4）。

3項隨機對照試驗[2，4.9]間統計學異質性較低（ I²=0 P=0.86 ），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組全級別高血壓發生風險高于對照組，差異有統計學意義（ RR=12.33 95%CI=5.31～28.63 ， Plt;0.05 ）（圖5）。

2.5 全級別出血

3項臨床試驗[2.4，10]報告全級別出血事件，各研究間存在統計學異質性（ 1²=95% ， Plt;0.01 ），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，呋喹替尼治療轉移性結直腸癌患者全級別出血發生率為 24% （ 95%CI=0.10～0.37 ），見圖 6 （20號2項隨機對照試驗[2.4間統計學異質性較低（ 1²=34% ，P=0.22 ），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組全級別出血發生風險高于對照組，差異有統計學意義（ RR=1.84 ， 95%CI=1.36～2.50 ， Plt;0.05 ），見圖7。

2.6 高級別出血

3項臨床試驗[2，4，10]報告高級別出血事件，各研究間存在統計學異質性（ 1²=55% ， P=0.11 ），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，呋喹替尼治療轉移性結直腸癌患者高級別出血發生率為 1% （ 95%CI=0～0.02 ），見圖8。

2項隨機對照試驗[2，4]間統計學異質性較低（ I²=0 P=0.83 ），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組和對照組高級別出血發生風險比較，差異無統計學意義（ RR=1.06 ， 95%CI=0.35～3.23 ！ Pgt;0.05 ），見圖9。

2.7 高級別血栓栓塞

2項隨機對照試驗[49]報告高級別血栓栓塞，各研究間統計學異質性較低（ I²=0 ， scriptstyleP=0.70 ），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，呋喹替尼治療轉移性結直腸癌患者高級別血栓栓塞發生率為 3% （ 95%CI=0.02～0.05 ），見圖10。試驗組和對照組高級別血栓栓塞發生風險比較，差異無統計學意義（ RR=3.35 95%CI=0.89～12.55 ， Pgt;0.05 ），見圖11。

2.8 高級別心臟疾病

3項臨床試驗[4.9]報告高級別心臟疾病，各研究間統計學異質性較低（ I²=0 ， P=0.41 ），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，呋喹替尼治療轉移性結直腸癌患者高級別心臟疾病發生率為 1% （ 95%CI=0～0.02 ），見圖12。

2項隨機對照試驗[4，9]間統計學異質性較低（ I²=0 P=0.37 ），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組和對照組高級別心臟疾病發生風險比較，差異無統計學意義（ RR=0.62 ， 95%CI=0.18～2.14 ， Pgt;0.05 ），見圖13。

2.9敏感性分析和發表偏倚

所有Meta分析結果逐一排除所納入的每篇文獻后，對合并效應值無影響，表明研究結果比較可靠。Egger's檢驗結果表明，高級別高血壓發生率存在發表偏倚（ t=2.86 ， P=0.02 ），經剪補法修正后合并效應值為 8% 0 95%CI=0.02～0.15 ）。其他Meta分析結果的漏斗圖兩側基本對稱，結合Egger's檢驗（ Pgt;0.05 ）表明無明顯的發表偏倚。

3討論

已有證據表明，小分子酪氨酸激酶抑制劑瑞戈非尼會增加轉移性結直腸癌患者發生高血壓的風險[14]。此外，另外兩項研究，就常見心血管毒性如高血壓、出血、血栓栓塞、心臟疾病得出了類似的結論，表明心血管毒性與小分子酪氨酸激酶抑制劑的使用有關［5-6］。這些毒副作用不僅使治療復雜化，還可能導致治療終止，從而顯著增加死亡率[15]。因此，有必要進行Meta分析，以確定呋喹替尼治療轉移性結直腸癌常見的心血管毒性發生率和風險，為臨床實踐提供指導。

一項涉及72項隨機對照試驗的Meta分析結果表明，接受小分子酪氨酸激酶抑制劑治療的實體瘤患者，全級別高血壓發生率為 23.0% （ 95%CI=20.1%～26.0% ），高級別高血壓發生率為 4.4% （ 95%CI=3.7%～5.0% ），全級別高血壓RR為3.85（ 95%CI=3.37～4.40 ），高級別高血壓RR為4.60（ 95%CI=3.92～5.40 ）[16]。另一項網狀Meta分析發現，在美國食品藥品監督管理局（FDA）批準的9種小分子酪氨酸激酶抑制劑中，侖伐替尼引發全級別高血壓的風險最顯著，其次是凡德他尼，而瑞戈非尼和尼達尼布相對較低[17]。這9種小分子酪氨酸激酶抑制劑相關高級別高血壓風險可能相似[17]。既往 Meta分析結果表明，接受小分子酪氨酸激酶抑制劑治療的癌癥患者發生全級別出血的風險顯著增加，發生率為 9.1% 0 95%CI=6.8%～12.1% ），高級別出血、血栓栓塞、心臟疾病風險沒有顯著增加[5，18]。值得注意的是，既往的兩項Meta分析表明［5-6]，使用小分子酪氨酸激酶抑制劑的患者發生全級別心臟疾病的風險顯著增加，但發生全級別血栓栓塞的風險未見顯著變化。然而，另一項Meta分析的結果略有不同，小分子酪氨酸抑制劑未顯著增加發生全級別靜脈血栓栓塞的風險，但顯著增加了發生全級別動脈血栓栓塞的風險[19]

本研究結果表明，呋喹替尼治療與高血壓的發生率和風險顯著增加有關，且略高于其他小分子酪氨酸激酶抑制劑［10]，這可能與腫瘤類型有關。結直腸癌本身具有多個與高血壓相關的危險因素，如高BMI、久坐不動等，因此，結直腸癌患者更易發生高血壓。現已有研究表明，轉移性結直腸癌患者發生全級別高血壓事件的風險顯著增加（ RR=4.05 ， 95%CI=3.16～5.20 ）[16]。此外，另一個用于治療轉移性結直腸癌的小分子酪氨酸激酶抑制劑瑞戈非尼的高血壓發生率和風險與呋喹替尼相似［20-22]，這進一步支持上述觀點。與既往的小分子酪氨酸激酶抑制相關心血管毒性發生率和風險的Meta分析結果一致「18]，接受呋喹替尼治療的轉移性結直腸癌癥患者發生全級別出血的風險顯著增加，發生率為24% ，略高于其他小分子酪氨酸激酶抑制劑。然而，高級別出血風險并沒有顯著增加，表明相對安全。與既往研究結果類似，呋喹替尼未增加高級別血栓栓塞、心臟疾病的風險，這些毒副作用的發生率不到 5%[5] 。由于本研究納入的研究數量有限，無法全面評估呋喹替尼相關全級別血栓栓塞和心臟疾病發生率和風險。

全級別高血壓發生率、高級別高血壓發生率及全級別出血發生率的Meta分析結果顯示異質性較高，單藥或聯合治療、暴露時間、年齡和既往治療史可能是其影響因素。然而，結合納入文獻的基本特征和數量，未進行亞組分析。盡管Meta分析結果異質性較高，但本研究納入的文獻均為高質量的臨床試驗，且Meta分析結果與既往研究類似，因此仍具有一定的參考價值。其中，全級別高血壓發生率在不同研究中差異較大，從V期臨床試驗的最低 17% 到Ⅲ期臨床試驗的最高 51% 不等[2，4]。據相關臨床試驗的研究者分析，造成這種差異的主要原因可能是V期臨床試驗是基于真實世界的研究，毒副作用由患者自愿報告，存在無法收集研究期間發生的所有毒副作用的可能性，這也可能是造成異質性的潛在因素[4]

據最新的統計數據， 38.4% 的結直腸癌患者死于非癌癥原因，其中心血管疾病是主要原因，占總死亡人數的 20.3%^[23] 。心血管疾病相關死亡的風險在癌癥診斷后的第1年最為顯著，標準化死亡風險為3.93（ 95%CI=3.89～3.97 ）。這可能與患者在確診后不久即開始的強化治療，以及與一般人群相比，這些患者長期處于虛弱狀態有關[24]。血管內皮生長因子抑制劑（VEGFI）誘導心血管毒性的病理生理機制尚未闡明。一氧化氮（NO）是血管擴張劑，在血壓調節中起重要作用，其產生受到內皮一氧化氮合酶（NOS）的影響，而VEGFI會下調內皮 NOS_? 。此外，前列環素（PGI2）是一種重要的血管擴張劑和血小板活化抑制劑，血管內皮生長因子（VEGF）可增強PGI2的產生。因此，VEGFI可導致NO和PGI2水平降低，血管收縮和血壓升高［25］。VEGF除了在血管舒張中起作用，還可促進內皮細胞增殖和存活，并維持血管完整性。VEGFI會損害內皮細胞增殖和基質沉積，增加出血傾向，同時破壞內皮再生，導致促凝血磷脂暴露，誘導血栓栓塞發生[25]。此外，NO和PGI2合成減少，進一步抑制PI3K/Akt通路，進而誘發血栓栓塞［26]。最后，VEGFI會影響心臟后負荷和心肌細胞能量代謝[27]。由此可知，VEGFI治療從多方面影響心血管系統。

本研究也存在一定的局限性，首先，由于納入研究數據的缺乏，無法匯總全級別血栓栓塞及心臟疾病發生率和風險。其次，受納入文獻數量的限制未進行亞組分析。再者，只有FRESCO-2為跨北美、歐洲、亞洲和澳大利亞的Ⅱ期臨床試驗，其他臨床試驗人群均為中國人[4]。最后，本研究納入的均為結直腸癌患者，最近已有用于其他癌種的臨床試驗。因此，在未來的研究中有必要探究不同種族、腫瘤間差異性。

4小結

呋喹替尼與轉移性結直腸癌患者發生心血管毒性的風險相關，包括全級別、高級別高血壓及全級別出血。本研究未發現呋喹替尼與高級別出血、血栓栓塞和心臟疾病相關。對于接受呋喹替尼治療的轉移性結直腸癌患者，醫生應警惕和管理高級別心血管毒性。

作者貢獻：所有作者為本研究的構思和設計作出貢獻；王笑林進行文獻檢索、篩選、稿件撰寫；李秋月和周彥君進行數據提取和分析；張金輝和梁濤負責稿件審校。

本文無利益沖突。

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