胰腺癌靶向治療及免疫治療的研究新進展

【中圖分類號】R735.9【文獻標識碼】A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0195

【Abstract】Pancreaticcancer isa highlymalignant disease withapoor prognosis.Currntly，there isalack of efectiveearlydetectionmethods，resulting inmostpatients beingdiagnosedatanadvanced stageorwithdistantmetastasis. Furthermore，theunique tumor microenvironment poses chalenges for traditional treatment modalities such as surgery， radiotherapy，and chemotherapy.Thisarticleprovidedacomprehensivereviewof thelatestadvancementsinpancreaticcancer treatmentbothdomesticallyandinternationally.Italsosummarizedrelevantiteratureontargetedtherapyandimmunotherapyfor pancreaticcancer.Thearticle highlightedthatcontinuousdevelopments ingenesequencingandmulti-omicsresearchdeepened ourunderstandingof themolecularmechanismsandgeneexpresionprofilesasociated withpancreaticcancer.onsequently， numeroussignalingpathwaysandtargetshadbeenidentifiedalong withanarayoftargetedtherapyandimmunotherapydrugs.As aresult，the treatment approach for pancreatic cancer was graduallyshifting froma conventional \"one-size-fits-al χ^′′ strategy to morepreciseindividualizedtreatments，usheringinnewpossibilitiesforcombatingthisdisease.Thisstudyoferednovelisights that could guide further research on targeted therapy and immunotherapy for pancreatic cancer

【Key words】 Pancreatic cancer；Tumor microenvironment；Targeted therapy；Immunotherapy；Review

胰腺導管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）占胰腺癌 90% 以上，是致命的惡性腫瘤之一，也是癌癥相關死亡的主要原因之一，其5年生存率僅為 9%^[1-2] 。外科手術聯合輔助化療是目前 PDAC的主要治療手段。局限性或臨界可切除的PDAC占10%～20% ，通過手術干預，患者的5年生存率可以達到 15%～25%^[3-4] 。然而，由于缺乏早期檢測手段，80% 的患者在診斷時已處于晚期，因此無法接受根治性手術[5］。同時，由于PDAC 獨特的腫瘤微環境（tumormicroenvironment，TME），使用靶向藥物治療PDAC的多項大規模試驗均未成功［6-8］。隨著對PDAC生物學和遺傳學認識的增加，新的靶向和免疫療法可能在不久的將來用于PDAC患者的治療。因此，本綜述總結PDACTME成分、靶向治療以及免疫治療的最新進展，希望為PDAC患者的治療提供新思路。

1胰腺癌TME

PDAC的TME正受到越來越多的關注，其主要由PDAC細胞、基質細胞以及細胞外成分構成。其中，胰腺星狀細胞（pancreatic stellatecells，PSCs）、調節性T細胞（regulatoryTcells，Tregs）、髓源性抑制細胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）以及腫瘤相關巨噬細胞（tumor-associated macrophages，TAMs）等是促進PDAC進展的主要基質細胞。這些細胞和癌細胞可以分泌多種物質，如在TME中起到重要作用的細胞外基質（extracellularmatrix，ECM）、基質金屬蛋白酶（matrixmetalloproteinase，MMP）、生長因子以及轉化生長因子 β （TGF- β ）等，從而為TME提供必要支持［9-10]。PDAC TME 在 PDAC 無效治療和預后不佳方面起著重要作用。因此，越來越多的研究集中在TME的組成部分是否可以成為PDAC治療的有效目標。同時，靶向基質細胞是重編程PDACTME和潛在克服耐藥的有前景的策略。

1.1 PSCs

PSCs是一種類似于肝星狀細胞的細胞，位于胰腺外分泌區并具有肌纖維母細胞的特征。處于靜息狀態的PSCs能夠分泌多種MMP及抑制蛋白，從而促進ECM的轉換并保持正常組織結構；在PDAC中，多種因素會激活靜息狀態的PSCs，例如白介素（IL） ^-1 、IL-6、缺氧誘導因子（HIF） -1α 和TGF- β ，從而使其轉化為類似于肌成纖維細胞的表型[1-12]。PSCs 是導致胰腺癌中結締組織增生的主要細胞。許多研究顯示，PSCs能夠通過多種信號通路，如IL-6、sonichedgehog信號通路、維生素D受體通路和CXCL12/CXCR4通路等誘導結締組織形成[13-15]。TANG等[16]發現在激活的PSCs細胞中，半乳糖凝集素-1表達顯著增強，其通過誘導T細胞凋亡和促進Th2細胞因子分泌來加劇免疫抑制現象，從而影響胰腺癌的TME。此外，還有研究發現，PSCs能夠吸引其他免疫抑制細胞進入TME或者通過間接途徑誘導免疫抑制細胞的形成，如Tregs、MDSCs等，從而發揮免疫抑制作用[17-18]。雖然 PSCs與免疫逃避之間關系的探索仍處于早期階段，但未來可能將PSCs視為提高PDAC免疫治療效果的潛在靶點[19］。

1.2 Tregs

Tregs又被稱為抑制性T細胞，是一種特定類型的T細胞。在正常情況下，其通過抑制或減少效應T細胞的誘導和增殖來保持機體對自身抗原的耐受性，并預防自身免疫性疾病的發生［20]。在PDAC 中，Tregs 能夠通過多種方式來抑制腫瘤免疫以推動PDAC的進展。例如，Tregs會釋放一些具有抑制作用的細胞因子，如IL-10和 TGF- β ，從而阻止效應T細胞的增殖；活化的Tregs通過分泌顆粒酶B和穿孔素直接誘導效應T細胞凋亡；此外，Tregs還能夠競爭獲得抗原提呈的樹突狀細胞并減少 CD8⁺T 細胞活化所需的共刺激配體的表達[21-23]。因此，普遍認為 Tregs 是一種促進腫瘤發展的細胞類型，在PDACTME中Tregs的浸潤比例較高與PDAC的發展和預后不良相關。然而隨著研究深人，Tregs細胞在PDAC中的免疫抑制作用受到了質疑。ZHANG等［24]研究發現，在PDAC 的基因工程小鼠模型中去除Tregs細胞不能阻止免疫抑制，反而加速了腫瘤進展。這項研究表明，通過去除Tregs， ∝- 平滑肌肌動蛋白（ ∝ -smooth muscle actin， ∝ -SMA）和癌癥相關成纖維細胞（cancer-associated fibroblasts，CAFs）（PDAC中產生TGF- β 的關鍵來源之一）經歷了重編程，并增加了對MDSCs的趨化因子分泌，從而促進腫瘤進展。提示Tregs重編程（而非減少）可能對PDAC治療有益。此外Tregs與CAFs之間的串擾對胰腺癌免疫治療的影響需要進一步研究。

1.3 MDSCs

在PDAC中，單核細胞和粒細胞前體向成熟髓細胞的分化被阻斷，隨之在腫瘤源性因子的刺激下分化為 MDSCs[25]。MDSCs一般可分為兩種亞型：粒細胞MDSCs（granulocytic MDSCs，G-MDSCs）或多形核MDSCs（polymorphonuclear MDSCs，PMN-MDSCs），與中性粒細胞具有表型相似性，占腫瘤相關MDSCs的 80% 以上；單核細胞MDSCs（monocytic MDSCs，M-MDSCs），在表型上類似于單核細胞［26-27]。研究表明，MDSCs主要分布于骨髓、脾臟、淋巴結、外周血和腫瘤組織中，并逐漸在 TME 中積累［27]。作為PDAC免疫抑制微環境的重要組成部分，MDSCs可通過抑制淋巴細胞活性、募集Tregs和表達免疫抑制檢查點分子，誘導自然殺傷細胞（NK細胞）、 CD4⁺ 和 CD8⁺T 細胞失活［28-29]。STROMNES等［30]在基因工程小鼠模型中靶向清除MDSCs亞群G-MDSCs，導致活化的 CD8⁺T 細胞的聚集、PDAC細胞的凋亡和腫瘤間質的重塑。此外，MDSCs通常由一系列腫瘤分泌的因子包括CXCR2配體和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（granulocyte-macrophagecolony-stimulating factor，GM-CSF）募集到腫瘤，這為新的治療方案提供了理論基礎［25]。GARGETT等［31]利用體外建模發現GM-CSF信號阻斷和化療藥物協同作用，抑制體外MDSCs的功能。由于對TME中效應淋巴細胞的抑制活性，MDSCs成為胰腺癌免疫治療的主要屏障。針對MDSCs的各種治療方法，包括免疫刺激佐劑、治療性阻斷MDSCs的動員和存活以及抗炎劑，正在臨床前和臨床研究中進行測試「30]

1.4 TAMs

TAMs是PDACTME中重要的炎性細胞。由于其高度的可塑性，TAMs能夠展現多樣化的功能和表型特征，并且由異質性細胞群體構成。根據活化機制，巨噬細胞可分為M1型和M2型。M1型巨噬細胞通過Toll樣受體4和干擾素（IFN） -γ 的激活，表達較高水平的IL-23、IL-12、MHCI類分子以及誘導型一氧化氮合酶。這使得其具備協調Th細胞抗腫瘤免疫反應的能力；而M2型由 CD4⁺T 細胞分泌的IL-4和IL-13激活，表達較高水平的IL-10、TGF- β 和精氨酸酶1，具有抗炎、促修復、促進腫瘤和抗寄生蟲的能力[32]。此外，TAMs可以通過激活PSCs來促進結締組織的增生。例如，M2型巨噬細胞可以利用 PI3K-γ 來推動PDAC纖維化、免疫抑制和轉移［33］。體外共培養實驗證明，巨噬細胞與星狀細胞之間的相互作用是PDAC中結締組織增生的重要組成部分[34]。同時，研究還發現，TAMs能夠調節PSCs的功能。例如，TAMs可以通過刺激PSCs增殖和ECM分泌來促進結締組織的生長［35］。此外，在缺氧條件下，巨噬細胞會被招募，并通過HIF-1誘導趨化因子配體2（CCL2）的分泌來激活PSCs，并加強其對促結締組織增生作用[36]。總而言之，TAMs具有多種功能，在促進PDAC發展過程中扮演著重要角色。目前，巨噬細胞靶向治療主要分為3個方向［37-39］：（1）抑制腫瘤募集巨噬細胞；（2）恢復巨噬細胞的抗腫瘤能力；（3）重編程巨噬細胞。

1.5 其他

中性粒細胞是天然免疫系統的主要參與者。在TME中，腫瘤相關中性粒細胞（tumor-associatedneutrophils，TANs）分別被TGF- β 和 IFN-α 極化成N1 和 N2兩個亞群[40]。N1型中性粒細胞具有促炎作用并刺激 CD8⁺T 細胞的募集和活化，而N2型中性粒細胞釋放腫瘤促進因子如MMP、中性粒細胞彈性蛋白酶、活性氧和活性氮等［41-43]。其中，N2 型中性粒細胞占絕大多數，通過促進腫瘤細胞增殖、血管生成、組織重塑、免疫抑制和轉移支持腫瘤進展［44]。因此，TANs 的浸潤被認為是大多數實體惡性腫瘤的不良預后因素。然而，最近有研究表明，TANs可表現出對包括PDAC在內腫瘤細胞的直接細胞毒性或抗體依賴性細胞毒性從而抑制腫瘤的生長和轉移［45］。因此，TANs在 PDAC 中的特征仍然不清楚，而針對TANs的免疫療法成為目前的研究熱點［46-47] ○

CAFs在其起源和功能方面均表現出顯著的多樣性。盡管大部分CAFs來源于腫瘤細胞周圍成纖維細胞的激活和增殖，但有研究表明其也可能來自脂肪細胞、周細胞、骨髓間充質干細胞以及內皮細胞等［48]。在 PDAC中，CAFs被認為起源于胰腺星狀細胞，具有促進和抑制 PDAC 進展的雙重作用[49-50]。ELYADA等[51]在PDAC的實驗中，通過對小鼠和人類腫瘤的單細胞RNA測序分析，確定了3個不同的CAFs亞群：表達 ∝ -SMA并產生ECM的肌纖維母細胞CAFs、表達細胞因子和趨化因子（如IL-6）的炎癥性CAFs以及一小群起源于間皮細胞的具有抗原提呈功能的CAFs。近年來，人們對CAFs在抑制和促進PDAC中的作用進行了深入的研究。雖然廣泛靶向PDAC的CAFs尚未成功，但是鑒于CAFs的雙重作用，其功能研究對于充分理解如何有效地重新編程和靶向具有十分重要的意義。

此外，PDAC細胞侵襲胰腺內神經稱為神經周圍浸潤（perineural invasion，PNI），可促進疼痛和腫瘤擴散。雖然PNI在某些腫瘤類型中較為常見，但在PDAC中PNI發生率高（ gt;80% ）［52］。最近一項對 PDAC 切除術后長期生存者進行的分析表明，無PNI是生存期超過5年的唯一有利的獨立預測因素，突顯PNI在腫瘤進展中的有害作用［53］。對PDAC 患者使用傳統神經活性藥物和神經外科干預措施的情況正在增加，通過對PDAC中腫瘤和神經系統之間的TME串擾的深入探索可以揭示延緩PDAC進展和有效緩解癥狀的新型治療策略。

2 胰腺癌靶向治療的研究進展

PDAC的發展是一個循序漸進的過程，從腫瘤前病變到 PDAC的發展以基因突變積累為特征［54]。研究表明，癌基因柯爾斯頓大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（Kirstenratsarcomaviraloncogenehomologue，KRAS）的突變激活以及抑癌基因細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑2A（cyclin-dependentkinase inhibitor 2A，CDKN2A）、TP53和SMAD家族成員4（Smadfamilymember4，SMAD4）的突變失活是PDAC 的主要驅動基因［55］

2.1 KRAS

（204號 90% 的 PDAC 病例有 KRAS 基因突變[56]。研究表明，KRAS野生型患者的預后相對好于KRAS突變型患者［57]。KRAS 非常難以直接抑制，傳統上被認為是“不可藥物化”的靶點。近年來，隨著一系列生物有機化學的突破性進展，直接或間接靶向KRAS有前景的新分子激增。KRYSTAL-1（NCT03785249）是一項多隊列 期研究，該研究正在評估將KRASG12C抑制劑阿達格拉西布單藥用于治療攜帶KRASG12C突變的PDAC和其他腫瘤患者，其中21例PDAC患者的總體反應率為 33.3% （7/21），疾病控制率為 81% （17/21），中位無進展生存期為5.4個月（ 95%CI=3.9～8.2 ），中位總生存期為8.0個月（ 95%CI=5.2～11.8 ）[58-60]。CodeBreaK100（NCT03600883）也是一項 I～I 期試驗，在既往接受過治療的局部晚期或轉移性KRASG12C突變型PDAC患者中研究了索托拉西布（KRASG12C的另一種小分子抑制劑［6]）的療效，38例攜帶KRASG12C突變的PDAC患者接受了索托拉西布治療，總生存期為6.9個月（ 95%CI=5.0～9.1 ），無進展生存期4.0個月（ 95%CI=2.8～5.6 ）[62]。KRAS G12D突變見于約1/3的PDAC患者[63]。WANG等[64]設計出非共價、選擇性KRASG12D抑制劑MRTX1133。在KRASG12D小鼠臨床前腫瘤模型中，MRTX1133可誘導腫瘤消退，減少腫瘤浸潤的MDSCs細胞，增加M1樣巨噬細胞，并增加腫瘤浸潤的細胞毒性T細胞數量[65-66］。一項I期試驗（NCT05737706）目前正在招募患者，研究MRTX1133在KRASG12D晚期實體瘤中的作用。除了口服小分子外，其他KRAS靶向途徑還包括疫苗和miRNA 療法［67-68]。此外，針對 KRAS 野生型 PDAC 患者（占所有PDAC病例的 4%～8% ）的治療靶點也有研究[69-70]。在 PDAC中，表皮生長因子受體（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）表達增高與不良預后有關。一項Ⅲ期臨床試驗（NCT02395016）［71]在92例KRAS野生型晚期PDAC患者中比較了EGFR抑制劑尼妥珠單抗聯合吉西他濱與吉西他濱單藥治療的效果，結果顯示，聯合治療組的中位總生存期和無進展生存期均顯著長于吉西他濱單藥治療組（10.9與8.5個月， P=0.025 ）。提示，在KRAS野生型PDAC患者亞群中，EGFR抑制可能改善患者預后。

2.2 CDKN2A

CDKN2A是位于染色體9p21上的顯性遺傳基因，編碼兩種蛋白：p16和p14ARF，可通過抑制CDK4和CDK6 的活性使細胞周期G1/S 期的轉變受到阻滯［72]CDK4/6 是CDKN2A 缺陷腫瘤的潛在治療靶點[73]。大約 60% 的PDAC患者攜帶CDKN2A突變基因，比值比為12.33，表明CDKN2A種系突變與PDAC的高風險相關[74]。目前，有3種CDK4/6抑制劑（帕博西尼、阿貝西利、瑞博西尼）已用于乳腺癌的治療［75］。雖然，CDK4/6抑制劑的療效已在PDAC臨床前模型中得到證實［76]，但其在PDAC 的臨床評估中卻未顯示出應有的療效。如在一項Ⅱ期試驗（NCT02981342）中，阿貝西利單獨治療或與PI3K抑制劑LY3023414聯合治療并未顯示出總生存期的顯著改善。瑞博西尼聯合mTOR抑制劑依維莫司的I期評估（NCT02985125）也沒有出現顯著的臨床效果。最近，GOODWIN等［77]進一步評估了CDK4/6作為PDAC的有效治療靶點效果，發現ERK抑制有效地增強了CDK4/6抑制劑的細胞毒性。此外，還通過CRISPR-Cas9功能喪失篩選以確定新的協同組合，進一步使胰腺癌對CDK4/6抑制敏感，但其臨床療效還需更深人的研究。

此外，對于CDKN2A突變攜帶者的監測建議，目前尚未達成明確共識，但2020年國際胰腺篩查聯盟的最新指南建議，不論家族史如何，對CDKN2A突變攜帶者每年應進行超聲內鏡或磁共振成像檢查［78］

2.3 TP53

TP53基因即P53，定位于第17號染色體，是一種調節多種基因表達的轉錄因子，其生物學功能包括：通過誘導P21（與TP53共同構成細胞周期G1檢查點）表達抑制細胞增殖、通過刺激Bax表達促進腫瘤細胞凋亡、維持遺傳穩定性以及抑制腫瘤血管生成等［79]。TP53 是PDAC中最常見的失活腫瘤抑制因子，約 70% 的PDAC患者存在 TP53 基因突變[74]。TP53再激活劑包括胱抑素靶向藥物（如CP-31398和APR-246）、 Zn²⁺ 螯合劑（如COTI-2）和其他可能穩定TP53、幫助TP53折疊或抑制異常 TP53聚集的蛋白質[80]。其中，COTI-2在TP53突變的鱗狀細胞癌中表現出一定療效[81]，而COTI-2對包括PDAC在內的多種實體腫瘤的臨床試驗正在進行中（NCT02433626）。此外，上述這些再激活劑是否能改善TP53突變型PDAC患者的預后需要進一步研究來證實。

除了激活外，抑制鼠雙微體2（Murinedoubleminute2，MDM2）是靶向TP53突變型腫瘤的另一種新興策略。研究表明，P62-NRF2-MDM2軸參與腫瘤進展和編程，MDM2通過直接相互作用或泛素依賴性降解拮抗 P53^[82] 。因此，抑制 MDM2可能增加 TP53 的活性，抑制 TP53突變型腫瘤進展[83」。最近的臨床前研究已經證實了MDM2抑制劑如Nutlin、MA242、SP141和MI-319 在體外和體內的療效[84-86]。然而，目前尚缺乏MDM2抑制劑治療TP53突變型PDAC患者的臨床試驗。

2.4 SMAD4

SMAD4位于染色體18q21.1，于1996年在人類PDAC中作為抑癌基因被首次發現[87]。約 40% 的PDAC 患者攜帶SMAD4突變[74]。然而，目前有關SMAD4的缺失對PDAC的影響尚存在爭議。BIANKIN等［88]對119例PDAC患者中SMAD4表達與總生存率之間的關系進行研究，發現SMAD4表達缺失與行胰腺切除術患者中位生存率的提高顯著相關（13.6與6.4個月， P=0.025 7 ）。相反，WANG等［89］研究表明，SMAD4缺失顯著增加了PDAC細胞株和小鼠模型對放療的抵抗，這種放射敏感性的降低與活性氧的產生和自噬誘導有關。

此外，考慮SMAD4缺失情況下TGF- β 信號通路對PDAC的進展和轉移起促進作用，因此針對TGF- β 的靶向治療策略可能為PDAC患者提供一種全新的臨床治療途徑。HONG等［90]研究表明，TGF- β 信號抑制劑Vactosertib（又稱TEW-7197），聯合伊立替康脂質體和5-FU可抑制PDAC細胞的遷移和侵襲，顯著改善PDAC動物模型的生存結局。此外，合成致死性是針對SMAD4缺失的另一個潛在治療策略，因為SMAD4的缺失通常伴隨線粒體蘋果酸酶2（mitochondrialmalicenzymes2，ME2）（是與ME3一起維持線粒體中NADPH合成的管家基因）的缺失。抑制ME3可顯著減緩ME2缺失的PDAC細胞的生長和增殖，表明靶向ME3的化合物是治療SMAD4突變患者有希望的方法[9]。因此，針對SMAD4缺失在PDAC發病機制中的作用以及其有效的靶向治療策略還需要更廣泛的研究。

2.5 其他

Claudin18.2是一種緊密連接蛋白，在胃癌和胰腺癌中過表達。QI等[92]在37例既往接受過治療的Claudin18.2陽性胃腸道惡性腫瘤（包括PDAC）患者中，對Claudin18.2特異性嵌合抗原受體（Chimericantigenreceptor，CAR）T細胞治療開展的I期試驗（NCT03874897）的中期結果顯示，總體反應率和疾病控制率分別為 48.6% 和 73.0% 。SHITARA等［93」和SHAH等[94]在針對Claudin18.2陽性胃癌和胃食管結合部癌患者的SPOTLIGHT（NCT03504397）和GLOW（NCT03653507）Ⅱ期試驗中，唑貝妥昔單抗（靶向Claudin18.2的單克隆抗體）聯合化療已顯示出有前景的效果，觀察到總生存期和無進展生存期的改善。在Claudin18.2陽性轉移性PDAC患者中，吉西他濱 + 白蛋白結合型紫杉醇聯合或不聯合唑貝妥昔單抗的隨機Ⅱ期研究（NCT03816163）正在進行中。此外，PT886是靶向Claudin18.2和CD47的雙特異性抗體，一項I期研究（NCT05482893）正在不可切除或轉移性胃癌、胃食管結合部癌和PDAC患者中研究PT886。

神經緊張素受體1（neurotensin receptor1，NTR1）在PDAC中過表達，而在正常胰腺組織中不表達。BAUM等[95］對6例其他治療方法無效的晚期PDAC患者進行NTR1拮抗劑174Lu-3BP-227的挽救性放射性藥物治療，其中1例患者得到部分緩解。同樣，整合素 在人PDAC組織中高表達，但在健康組織中不表達[6]。一項非隨機I期研究在31例初治轉移性PDAC患者中評估了CEND-1（一種靶向 αv 整合素的腫瘤歸巢小肽）與吉西他濱 + 白蛋白結合型紫杉醇共給藥的效果，結果顯示：有效人群（ n=29 ）的總體反應率為 59% C 95%CI=0.39～0.77 ），無進展生存期為9.7個月（ 95%CI=6.2～11.6 ），中位總生存期為13.2個月（95%CI=9.7～22.5） [97] 。

3胰腺癌免疫治療的研究進展

3.1 免疫檢查點阻斷療法

免疫檢查點蛋白是調節宿主免疫應答的關鍵分子，通過釋放共刺激或抑制信號，在免疫應答中發揮重要作用，以維持免疫系統的平衡和正常功能。目前較多的研究主要集中在免疫檢查點：程序性細胞死亡蛋白質1（programmedcelldeathprotein1，PD-1）及其配體程序性細胞死亡配體1（programmedcell death ligand1，PDL-1）和負性調節T細胞功能的細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4（cytotoxic T-lymphocyteantigen-4，CTLA-4）。 30%～40% 的PDAC患者PD-L1陽性表達，并且與腫瘤浸潤淋巴細胞（尤其是 CD8⁺ 細胞）低表達和不良預后相關[98-99]

根據目前的研究，除了高度微衛星不穩定／錯配修復缺 陷（Microsatellite instability/mismatch repair，MSI-H/dMMR）分子亞型患者（約占 lt;1% 的PDAC病例[100］）和有生殖細胞系同源重組缺陷（Homologousrecombinationdeficiency，HRD）的患者之外，在未經選擇的患者中，免疫檢查點抑制劑單獨治療PDAC未顯現明確的治療效果[101]。例如，一項Ⅱ期試驗（NCT02558894）［102］在65例既往接受過治療的轉移性PDAC患者中評估了度伐利尤單抗（抗PDL-1單克隆抗體）聯用或不聯用替西木單抗（抗CTLA-4單克隆抗體），結果顯示，聯合治療的總體反應率為 3.1% （ 95%CI=0.08～16.22 ），單藥治療的總體反應率為0（ 95%CI=0～10.58 ）。另一項回顧性研究納入了12例接受伊匹木單抗（抗CTLA-4單克隆抗體）和納武利尤單抗（抗PD-1單克隆抗體）聯合治療的晚期HRD化療難治性PDAC或膽管癌患者，結果顯示，4例患者在接受雙檢查點阻斷治療后達到完全緩解，其中3例在2年后停止了治療，并且沒有疾病進展的證據[101]。此外，還有不少研究將檢查點抑制劑與其他療法聯合，使PDAC對檢查點阻斷治療敏感。例如，YANG等［103]研究表明，泛素特異性蛋白酶8抑制劑可以提高靶向PDL-1的PDAC 患者對免疫治療的敏感性。DUAN 等[104]發現靶向CAFs中的微纖維相關蛋白5通過重塑基質使PDAC 對基于PDL-1的免疫療法產生協同作用。LI等[105]發現，抗IL-8抗體在人源化PDAC小鼠模型中激活髓系細胞并增強抗PD-1抗體的抗腫瘤活性。

因此，當前的研究重點在于闡明檢查點抑制劑治療抵抗的機制，并為提高治療效果和延長生存建立解決方案。同時，檢查點抑制劑與其他療法的聯合治療，代表了未來PDAC的一種新的治療策略。

3.2 抗腫瘤疫苗

疫苗接種是腫瘤免疫治療的選擇之一，近年來發展迅速，并取得了顯著的效果。腫瘤疫苗包括全細胞疫苗、多肽疫苗、樹突狀細胞疫苗、DNA疫苗（質粒疫苗、病毒疫苗、細菌載體疫苗和重組酵母疫苗）和mRNA 疫苗等［106]。治療性疫苗旨在釋放大量的腫瘤抗原，以誘導腫瘤特異性免疫應答。GV1001是一種來源于hTERT（一種在PDAC中過表達的酶）的多肽疫苗。MIDDLETON等［107］進行的一項ⅢI期試驗（TELOVAC）評估了吉西他濱 + 卡培他濱聯合化療方案加用GV1001對比吉西他濱 + 卡培他濱單獨化療方案的療效與安全性。該試驗納人了1062例未經治療的局部晚期或轉移性PDAC患者，結果顯示化療聯合GV1001并不能提高總生存期［107]。而JO等[108］的一項Ⅱ期試驗在嗜酸性粒細胞趨化因子升高的患者中評估了GV1001聯合化療的療效，對照組患者僅接受吉西他濱和卡培他濱治療，其結果顯示，試驗組和對照組的中位總生存期分別為11.3個月和7.5個月（ P=0.021 ）。提示血清中嗜酸粒細胞趨化因子水平較高的PDAC患者使用化療聯用GV1001可能改善其預后。

此外，近期研究表明，大多數PDAC實際上比之前預測的含有更多的新抗原[109-110]。而且，對 PDAC 長期幸存者的研究發現，新抗原可能刺激PDAC中的T細胞［1I0]。因此，遞送新抗原的策略可能會誘導新抗原特異性T細胞，從而改善患者預后。例如，ROJAS等 [110] 從手術切除的PDAC 腫瘤中實時合成了一種個性化的mRNA新抗原疫苗Autogenecevumeran（又稱BNT122），通過靜脈注射給藥，經脂質納米顆粒進行遞送，I期臨床試驗（NCT04161755）結果顯示：將BNT122與阿替利珠單抗（抗PD-L1單抗）和改良版的四藥化療方案mFOLFIRINOX（亞葉酸、氟尿嘧啶、伊立替康和奧沙利鉑）聯用，能夠誘發大量的T細胞活性，并且當中位隨訪18個月時，可評估的疫苗應答者（ n=8 ）與無應答者（ n=8 ）相比，有較長的無復發生存期（中位數分別為未達到和13.7個月， HR=0.08 ，95%CI=0.01～0.4 ， P=0.003 ）。同時，一項隨機Ⅱ期試驗（IMCODE003）（NCT05968326）正在招募手術切除后的PDAC患者，評估mFOLFIRINOX聯合或不聯合BNT122的療效。

3.3 過繼細胞治療

過繼細胞治療包括自體免疫細胞的體外擴增和回輸，通過調節并增加腫瘤患者的免疫功能，有效克服腫瘤免疫逃逸機制。如嵌合抗原受體T（CAR-T）細胞療法通過白細胞分離術從患者體內采集淋巴細胞，隨后對這些細胞進行基因修飾，使它們能夠表達針對腫瘤特異性抗原的受體，然后回輸給患者，其代表了目前最有前景的過繼細胞治療策略之一［1]。Claudin18.2在 50%～70% 的PDAC中過表達。一項I期研究（NCT03159819），共納人12例Claudin18.2陽性轉移性腺癌患者（包括胃癌7例，PDAC5例），患者首先接受了1～5個周期用或不用白蛋白結合型紫杉醇進行的淋巴細胞耗損預處理，之后接受了CAR-Claudin18.2T細胞輸注治療。其結果顯示：總體無嚴重不良反應，1例胃癌患者完全緩解，3例部分緩解（2例胃腺癌和1例PDAC），客觀有效率為 33.3% 。另一項I期實驗（NCT01897415）[112]納入6例化療難治性PDAC患者，對外周遞送一種mRNACAR-T細胞進行安全性和有效性評估，最終結果顯示：無劑量限制性毒性，3例患者的腫瘤總代謝活性體積保持穩定，1例患者腫瘤總代謝活性體積下降了 70% 。提示這種mRNACAR-T細胞具有潛在的抗腫瘤活性。然而，CAR-T細胞免疫療法在實體瘤中也面臨著一些重要的挑戰[113]，包括：缺乏獨特的腫瘤靶抗原、CAR-T細胞向腫瘤部位的轉運有限、腫瘤異質性和抗原丟失，以及嚴重的免疫抑制腫瘤微環境。因此，目前涉及CAR-T治療PDAC的臨床前研究主要集中在CAR-T細胞工程的改進和優化。利用CAR-T細胞療法治療PDAC的相關領域仍將是未來的研究熱點［114]

3.4其他

溶瘤病毒指在各種惡性腫瘤中作為治療劑的天然或經基因修飾的病毒，這些病毒可以直接作用導致癌細胞溶解，也可以間接改變TME促進癌癥消退［15］如，LIU等[116]將鼠OX40L（T細胞共刺激受體配體）插人單純皰疹病毒1型（herpessimplexvirus-1，HSV-1）中，設計了一種基于HSV-1表達OX40L的小鼠溶瘤病毒（murine OX4OL-expressing oncolytic virus，OV-mOX40L），后續研究發現， 0V-mOX40L 可以將免疫抑制的腫瘤免疫微環境轉化為更激活的狀態，重塑基質，增強T細胞應答，最終延長了PDAC小鼠的生存期。NELSON等［117]基于PDAC小鼠模型的研究表明，自然殺傷性T細胞免疫療法聯合表達IL-15的溶瘤病毒療法和PD-1阻斷介導了腫瘤消退。

此外，人們越來越關注微生物組在調節PDAC化療療效和免疫TME中的作用。NEJMAN等[118]對來自7種腫瘤類型（包括PDAC）的1010個腫瘤樣本的腫瘤微生物組進行的特征分析表明，腫瘤內細菌主要位于細胞內，并且存在于癌癥組織和免疫細胞中。RIQUELME等[119]在手術切除的PDAC 患者中比較了短期生存者（生存不到5年）和長期生存者（生存超過5年）的腫瘤微生物組。與短期生存者相比，從長期生存者切除的PDAC腫瘤具有更高的微生物多樣性和 CD8⁺T 細胞密度。

此外，研究者從有可能短期生存的PDAC患者、接受PDAC切除術后生存期超過5年的患者以及健康對照者三組人群中獲取糞便樣本，并通過灌胃的方式將糞便樣本轉入之前接受過抗生素治療的小鼠體內，在糞便菌群移植后，小鼠接受原位移植PDAC細胞系。后續研究顯示，與接受來自健康對照（ P=0.02 ）和有可能短期生存的PDAC患者（ Plt;0.001 ）的糞便菌群移植組相比，接受來自PDAC長期生存者的糞便菌群移植組的腫瘤生長顯著減少，且 CD8⁺T 細胞數量增高。總之，這些臨床前研究結果提示，調節PDAC中的瘤內細菌可能增強化療療效和抗腫瘤免疫應答。

4小結

PDAC患者具有診斷晚、治療反應差、預后差等特點。傳統的治療方法如手術、化療、放療僅能獲得有限的療效。雖然靶向治療和免疫治療正在成為各種其他實體腫瘤的主要治療手段，但目前在PDAC中還沒有一線的非化療選擇［120]。眾多研究表明，PDAC 難治性的主要原因在于其TME的低免疫細胞浸潤、強免疫抑制、高異質性和高基質密度特征，使得PDAC對大多數靶向治療和免疫治療的反應不佳，而被定義為“冷腫瘤”。因此，將“冷腫瘤”轉化為可靶向的“熱腫瘤”是目前PDAC免疫治療的重要努力方向之一。然而，這一過程需要足夠的靶點，如免疫檢查點分子和高質量的腫瘤抗原。此外，靶向TME內的免疫抑制性細胞是開發新的PDAC免疫治療方法的活躍研究領域。同時，聯合靶向治療及免疫治療的策略在針對PDAC的多項臨床前或早期臨床研究中取得良好的效果。所以，對PDACTME更深人的研究以及聯合治療策略的不斷探索，必將為PDAC患者的有效治療和獲得更好的預后帶來希望。

作者貢獻：阮萬百負責文章構思與設計，并查閱文獻、起草和撰寫文章；李俊峰、尹艷梅、彭磊修訂論文格式、文章結構及文章重要論點；朱克祥予以指導性意見并對最終文稿的內容進行審閱。

本文無利益沖突。

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