貝利尤單抗和阿尼魯單抗及泰它西普治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡療效和安全性的網(wǎng)狀Meta分析

【摘要】背景系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種慢性多系統(tǒng)自身免疫性疾病，目前已有3種生物制劑被批準(zhǔn)用于治療SLE，分別為貝利尤單抗、阿尼魯單抗和泰它西普，但目前尚缺乏直接比較3種藥物療效及安全性的研究。目的通過(guò)網(wǎng)狀 Meta 分析探索貝利尤單抗、阿尼魯單抗和泰它西普治療SLE的臨床療效及安全性。方法檢索PubMed、Web of Science、Cochrane Library、Embase中有關(guān)貝利尤單抗、阿尼魯單抗和泰它西普治療SLE的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2023年8月。通過(guò)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，獲取數(shù)據(jù)，采用 RevMan 5.4.1 軟件、R語(yǔ)言4.3.1和ADDIS1.16.8軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行直接或網(wǎng)狀 Meta 分析。結(jié)果經(jīng)過(guò)篩選后納入12項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共計(jì)4789例患者，其中試驗(yàn)組2721例，安慰劑組2068例。直接 Meta分析結(jié)果顯示，貝利尤單抗、阿尼魯單抗和泰它西普 SLE應(yīng)答指數(shù)4（SRI4）緩解率均高于安慰劑組（ OR=1.62 ， 95%CI=1.40～1.88 ， Plt;0.001 ; OR=2.39 ， 95%CI=1.70～3.37 ， Plt;0.001 ·OR=6.28 ， 95%CI=3.20～12.33 ， Plt;0.001 ）。貝利尤單抗、阿尼魯單抗口服皮質(zhì)類(lèi)固醇劑量減少所占比例高于安慰劑組（OR=1.48，95%CI=1.09～2.02， Plt;0.001 OR=2.45 ，95%CI=1.69～3.54， Plt;0.001 ），嚴(yán)重復(fù)發(fā)率（SF）低于安慰劑組（ OR=0.59 95%CI=0.49～0.71， Plt;0.001 ；OR=0.52，95%CI=0.39～0.69， Plt;0.001 ）。阿尼魯單抗和泰它西普總不良事件（TAEs）發(fā)生率高于安慰劑組（ OR=1.80 ， 95%CI=1.25～2.59 ， P=0.001 ： OR=2.13 ， 95%CI=1.18～3.83 ， P=0.01 ）；阿尼魯單抗嚴(yán)重不良事件（SAEs）發(fā)生率低于安慰劑組（ OR=0.67 ， 95%CI=0.46～0.97 ， ）。與安慰劑組比較，貝利尤單抗和安慰劑組TAEs發(fā)生率（ OR=0.89 ， 95%CI=0.72～1.08 ， P=0.24 ）和SAEs發(fā)生率（ OR=0.82 ，95%CI=0.59～1.12， P=0.25 ）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，3種生物制劑治療后的SRI4緩解率的概率排序?yàn)樘┧髌?gt; 阿尼魯單抗 gt; 貝利尤單抗（皮下注射） gt; 貝利尤單抗（靜脈注射）；TAEs發(fā)生率的概率排序?yàn)樘┧髌?gt; 阿尼魯單抗 gt; 貝利尤單抗（靜脈注射） gt; 貝利尤單抗（皮下注射）。結(jié)論3種藥物治療SLE皆具有良好的臨床療效，其中泰它西普療效更為顯著，阿尼魯單抗和泰它西普雖然增加了用藥后的TAEs 發(fā)生率，但降低了SAEs發(fā)生率，貝利尤單抗在安全性方面更為穩(wěn)定。

【Abstract】Background Systemic lupus erythematosus（SLE）is a chronic multisystem autoimmune disease.At present，three biological agents havebeenapproved fortreating SLE，including belimumab，anifrolumab，andtelitacicept. However，adirectcomparisonoftheirefcacyandsafetyislacking.ObjectiveToanalyze theclinicalefficacyand safety of belimumab，anifrolumab，and telitaciceptonthe treatmentof SLEusing network meta-analysis.MethodsRandomized controlledtrials（RCTs）reporting belimumab，anifrolumab，andtelitacicepttotreatSLE weresearched inthedatabases of PubMed，Webof Science，Cochrane Library，and Embase fromthe establishmentofthedatabases to August 2O23.After screeningtherelevantliteraturesandobtainingdatafrom eligibleRCTsbasedontheinclusionandexclusioncriteria，director network meta-analysiswasperformed usingtheRevMan5.4.1，Rlanguage 4.3.1，and Aggegate DataDrug InformationSystem （ADDIS）1.16.8 software.ResultsAfter screning，4789 SLE patients from 12 RCTs were included，including 2721 patientsintheexperimental groupand2O68patients intheplacebo group.Thedirect meta-analysisresultsshowedthat herelief rateof SLEresponder index 4（SRI4）inSLE patients treated withbelimumab，anifrolumab，andtelitaciceptwas significantly higherintheexperimental groupcomparedwiththatof theplacebogroup（OR=1.62，95%CI=1.40-1.88，Plt;0.001；OR=2.39， 95%CI=1.70-3.37， P lt;0.001；0R=6.28，95%CI=3.20-12.33， P lt;0.001）.Compared with that of the placebo group，the proportionofSLEpatients withareducedoralcorticosteroiddosageafterbelimumabandanifrolumab treatment wassignificantly higher（OR=1.48，95%CI=1.09-2.02，Plt;0.001；OR=2.45，95%CI=1.69-3.54，Plt;0.001），andthe severe recurrence （SR）rate was significantlylower（OR=0.59，95%CI=0.49-0.71， P lt;0.001；0R=0.52，95%CI=0.39-0.69，Plt;0.001） .The incidence oftotaladverse events（TAEs）ofanifrolumabandtelitacicept wassignificantlyhigher thanthatof theplacebo group （OR=1.80，95%CI=1.25-2.59， P =0.001；OR=2.13，95%CI=1.18-3.83，P=0.01），while the incidence of serious adverse events（SAEs）of anifrolumab was significantlylower（OR=0.67，95%CI=0.46-0.97，P=0.04）.There were no significant differences in the incidence of TAEs（OR=0.89，95%CI=0.72-1.08，P=0.24）and SAEs（ OR =0.82，95%CI=0.59-1.12， P =0.25）between thebelimumab groupand placebo group.Theresultsof network meta-analysis showed that thehighest SRI4 wasdetectedfterthetreatmentoftelitacicept，folowedbyanifrolumab，subcutaneous injectionofbelimumabandintravenous injectionofbelimumab.ThehighestincidenceofTAEswasdetectedafterthetreatmentof elitacicept，followedbyanifrolumab， intravenous injectionof belimumaband subcutaneous injection of belimumab.ConclusionAelimumab，anifrolumab，and telitaciceptallexibitoodclinicaleacyontetreatmentofSLE，espeialltelitaciceptAlthoughanfrolumabndteliacicet increasetheoveralincidenceofTAEsaftertreatment，theyreduce theincidenceofSAEs.Belimumabexhibits thehighestsafety on treating SLE.

【Key words】Systemic lupus erythematosus；Belimumab； Anifrolumab； Telitacicept；Eficacy； Adverse events;Network meta-analysis

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupuserythematosus，SLE）是一種慢性多系統(tǒng)自身免疫性疾病，可導(dǎo)致人體幾乎所有主要器官受累[]。全球 SLE的患病率為（20～150）/10萬(wàn)[2-3]。近幾十年來(lái)，得益于早期診斷和治療，SLE 患者生存率顯著提高［4-6］。目前研究證明常規(guī)藥物治療 SLE有效［7-8]，包括激素、抗瘧藥和免疫抑制劑。然而，SLE患者的一些需求仍未得到滿(mǎn)足，包括對(duì)于疾病持續(xù)活躍、無(wú)法控制或反復(fù)發(fā)作的患者需要長(zhǎng)期使用類(lèi)固醇和免疫抑制劑治療，導(dǎo)致器官進(jìn)行性損傷、生活質(zhì)量差、感染率增加、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重[9-11]且長(zhǎng)期預(yù)后差，死亡率較同齡人群高2～5倍，年復(fù)發(fā)率為每例患者0.19～1.20次/年[12]。有證據(jù)表明，疾病持續(xù)活躍、類(lèi)固醇使用和進(jìn)行性器官損傷會(huì)增加SLE患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)[13-16]；傳統(tǒng)治療藥物具有廣泛的免疫抑制機(jī)制，可引起不同程度的不良反應(yīng)「7-8]，基于這些原因，研究者們?nèi)栽诓粩嘌芯块_(kāi)發(fā)新的治療策略用于治療SLE，目前生物制劑治療SLE被證明療效顯著，迄今為止，已有3種生物制劑被多個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)用于SLE 治療[17-20]，分別為貝利尤單抗、阿尼魯單抗、泰它西普。

雖然，目前研究表明3種新型生物制劑作為標(biāo)準(zhǔn)治療的附加療法用于治療SLE較安慰劑組有效，但目前尚缺乏直接比較3種藥物療效及安全性的研究。在沒(méi)有直接比較的試驗(yàn)的情況下，本研究采用網(wǎng)狀Meta分析方法間接比較3種藥物的有效性及安全性。

1資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索策略

通過(guò)檢索 PubMed、Web of Science、CochraneLibrary、Embase數(shù)據(jù)庫(kù)中有關(guān)貝利尤單抗、阿尼魯單抗、泰它西普治療SLE的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomizedcontrolledtrial，RCT），以主題詞 + 自由詞進(jìn)行檢索，英文檢索詞為“LupusErythematosus，Systemic”“anifrolumab”“telitacicept”“randomized controlled trial”。檢索時(shí)間為建庫(kù)至2023年8月。以PubMed檢索策略為例，見(jiàn)表1。

1.2文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

表1PubMed檢索策略 Table1 Searching strategiesin the PubMed

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究對(duì)象：符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的SLE患者。（2）干預(yù)措施： ① 貝利尤單抗 10mg/kg 靜脈注射； ② 貝利尤單抗 200mg 皮下注射； ③ 阿尼魯單抗 300mg 靜脈注射； ④ 泰它西普 160mg 皮下注射； ⑤ 安慰劑 + 標(biāo)準(zhǔn)治療（皮質(zhì)類(lèi)固醇、抗瘧藥、免疫抑制劑等）。（3）研究類(lèi)型：RCT。（4）療效及安全性結(jié)局指標(biāo)： ① SLE應(yīng)答指數(shù)4（SLE responder index 4，SRI4）； ② 嚴(yán)重復(fù)發(fā)率（severeflare，SF）； ③ 皮質(zhì)類(lèi)固醇劑量減少：基線(xiàn)時(shí)接受類(lèi)固醇劑量 gt;7.5mg/d 治療的患者在研究終點(diǎn)時(shí)減少 ?25% 且 ?7.5mg/d 的患者比例（貝利尤單抗），基線(xiàn)時(shí)接受口服類(lèi)固醇 gt;10mg/d 治療的患者劑量減少至 7.5mg/d （阿尼魯單抗）； ④ 總不良事件（totaladverseevents，TAEs）（至少出現(xiàn)1次）嚴(yán)重不良事件（seriousadverseevents，SAEs）及常見(jiàn)不良事件的發(fā)生率。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）以SLE相關(guān)疾病或并發(fā)癥為研究對(duì)象，如狼瘡性腎炎、狼瘡性腦病、妊娠期SLE、皮膚狼瘡等；（2）非RCT；（3）干預(yù)措施和結(jié)局指標(biāo)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)；（4）重復(fù)發(fā)表、數(shù)據(jù)不全、正在進(jìn)行的研究。

1.3文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Cochrane協(xié)作工具進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，包括以下7個(gè)項(xiàng)目：序列生成、分配隱藏、結(jié)果評(píng)價(jià)、不完整的結(jié)果數(shù)據(jù)、受試者和參與人員雙盲、選擇性報(bào)告和

其他潛在偏倚來(lái)源，每個(gè)項(xiàng)目評(píng)為“低風(fēng)險(xiǎn)”“不清楚”“高風(fēng)險(xiǎn)”。

1.4文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

2名獨(dú)立的研究人員嚴(yán)格按照納人與排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)檢索的全部文獻(xiàn)進(jìn)行篩選與數(shù)據(jù)提取。結(jié)果對(duì)比有差異時(shí)，尋求第3位研究人員共同進(jìn)行決策。研究數(shù)據(jù)的提取內(nèi)容包括第一作者、出版年份、國(guó)家、干預(yù)措施、樣本量、年齡、療程、結(jié)局指標(biāo)等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用 RevMan 5.4.1 軟件進(jìn)行直接Meta分析，研究間的異質(zhì)性采用 I² 值檢驗(yàn)，若 I²?50% ，認(rèn)為同質(zhì)性良好，選擇固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)值；若 I²gt;50% ，則認(rèn)為存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)值。計(jì)數(shù)資料采用比值比（oddsratio，OR）和 95% 置信區(qū)間（confidence interval， CI ）表達(dá)效應(yīng)量， Plt;0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；繪制發(fā)表偏倚漏斗圖，評(píng)估發(fā)表偏倚；采用R4.3.1繪制證據(jù)關(guān)鍵網(wǎng)絡(luò)圖。

采用ADDIS1.16.8軟件進(jìn)行貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析，該軟件基于貝葉斯框架，使用馬爾科夫鏈蒙特卡羅（MCMC）方法完成數(shù)據(jù)處理、統(tǒng)計(jì)，設(shè)置4條馬爾科夫鏈，初始值為2.5，退火迭代20000，模擬迭代50000次，細(xì)化迭代10次。由于本研究證據(jù)關(guān)系網(wǎng)絡(luò)圖不存在閉合環(huán)，因此選用一致性模型進(jìn)行貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析及排序，收斂性采用潛在尺度縮減因子（potentialscalereducedfctor，PSRF）評(píng)價(jià)，PSRF趨向1表明收斂性較好、一致性模型分析結(jié)論穩(wěn)定，真實(shí)性較高；通過(guò)累積概率排序圖進(jìn)行藥物優(yōu)劣排序。

2結(jié)果

2.1納入文獻(xiàn)的基本特征

初檢共獲得3600篇文獻(xiàn)，排除重復(fù)文獻(xiàn)后獲得1916篇，經(jīng)閱讀題目、摘要、全文后共納入12篇文獻(xiàn)[21-32]，納入流程見(jiàn)圖1；共納入研究對(duì)象4789 例，其中試驗(yàn)組2721例，對(duì)照組2068例，納入研究的基本特征見(jiàn)表2。

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Cochrane工具評(píng)估偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)納入的研究，納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)高，見(jiàn)圖2。

2.3 直接Meta分析

2.3.1 貝利尤單抗與安慰劑

2.3.1.1有效性：有6篇研究[2-25，29-30]以52周 SRI4緩解率為結(jié)局指標(biāo)，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（ I²=0 P=0.89 ），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，貝利尤單抗組SRI4緩解率高于安慰劑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ OR=1.62 ， 95%CI=1.40～1.88 Plt;0.001 ），見(jiàn)圖3。有5篇研究[22-2530]以52周SF為結(jié)局指標(biāo)，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（ I²=0 P=0.55 ），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，貝利尤單抗組SF低于安慰劑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ OR=0.59 95%CI=0.49～0.71 ， Plt;0.001 ），見(jiàn)圖4。

有4篇研究[22-24，30]以皮質(zhì)類(lèi)固醇劑量減少所占比例為結(jié)局指標(biāo)，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（ I²=0 P=0.91 ），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，貝利尤單抗組皮質(zhì)類(lèi)固醇劑量減少所占比例高于安慰劑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ OR=1.48 ， 95%CI=1.09～2.02 Plt;0.001 ），見(jiàn)圖5。

按照給藥方式進(jìn)行亞組分析，根據(jù)試驗(yàn)組貝利尤單抗給藥方式的不同分為貝利尤單抗（靜脈注射）亞

組和貝利尤單抗（皮下注射）亞組，Meta分析結(jié)果顯示，貝利尤單抗（靜脈注射）亞組和貝利尤單抗（皮下注射）亞組的SRI4緩解率均高于安慰劑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ OR=1.59 ， 95%CI=1.35～1.89 ， Plt;0.001 ：OR=1.69 ， 95%CI=1.27～2.27 ， Plt;0.001 ），見(jiàn)圖3。貝利尤單抗（靜脈注射）亞組和貝利尤單抗（皮下注射）亞組的SF均低于安慰劑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ OR=0.60 95%CI=0.49～0.75 ， Plt;0.001 ； OR=0.53 ， 95%CI= 0.35～0.80， P=0.002 ），見(jiàn)圖4。

2.3.1.2安全性：共7項(xiàng)研究[21-25，29-30]報(bào)道有關(guān)貝利尤單抗治療的不良事件，報(bào)道不良事件數(shù)據(jù)完整，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（ I²=0 ， P=0.95 ），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，貝利尤單抗組和安慰劑組TAEs發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ OR=0.89 ，95%CI=0.72～1.08 ， P=0.24 ），見(jiàn)圖6。

按照給藥方式進(jìn)行亞組分析，根據(jù)試驗(yàn)組貝利尤單抗給藥方式的不同分為貝利尤單抗（靜脈注射）亞組和貝利尤單抗（皮下注射）亞組，Meta分析結(jié)果顯示，貝利尤單抗（靜脈注射）亞組和貝利尤單抗（皮下注射）亞組分別與安慰劑組TAEs發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ OR=0.93 ， 95%CI=0.73～1.18 ， P=0.55 OR=0.78 ， 95%CI=0.53～1.15 ， P=0.21 ），見(jiàn)圖6。

貝利尤單抗組和安慰劑組SAEs發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ OR=0.82 ， 95%CI=0.59～1.12 P=0.25 ）；常見(jiàn)不良反應(yīng)如上呼吸道感染、尿路感染、腹瀉、頭痛、關(guān)節(jié)痛、咳嗽、惡心、鼻咽炎、鼻竇炎發(fā)生率，貝利尤單抗組和安慰劑組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Pgt;0.05 ），見(jiàn)表3。

2.3.2 阿尼魯單抗與安慰劑

2.3.2.1有效性：有2篇研究[26，31]以52周 SRI4緩解率為結(jié)局指標(biāo)，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（ 1²=11% ，P=0.29 ），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，阿尼魯單抗組SRI4緩解率高于安慰劑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ OR=2.39 ， 95%CI=1.70～3.37 Plt;0.001 ），見(jiàn)圖7。有3篇研究[26-27，31]以52周 SF為結(jié)局指標(biāo)，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（ I²=0 ！ P=0.43 ），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，阿尼魯單抗組SF低于安慰劑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ OR=0.52 95%CI=0.39～0.69 ， Plt;0.001 ），見(jiàn)圖8。

有3篇研究[26-27，31]以52周皮質(zhì)類(lèi)固醇劑量減少所占比例為結(jié)局指標(biāo)，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（ I²=0 P=0.48 ），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，阿尼魯單抗組皮質(zhì)類(lèi)固醇劑量減少所占比例高于安慰劑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ OR=2.45 ， 95%CI=1.69～3.54， Plt;0.001 ），見(jiàn)圖9。

2.3.2.2安全性：共3項(xiàng)研究[26-27，31]報(bào)道有關(guān)阿尼魯單抗治療后的不良事件，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（ I²=0 ， P=0.50 ），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，阿尼魯單抗組TAEs發(fā)生率高于安慰劑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ OR=1.80 ， 95%CI=1.25～2.59. P=0.001 ），見(jiàn)圖10。

阿尼魯單抗組SAEs發(fā)生率（ OR=0.67 ，95%CI=0.46～0.97 ， P=0.04 ）、上呼吸道感染發(fā)生率（ OR=1.76 ， 95%CI=1.19～2.60 ， P=0.005 ）、鼻咽炎發(fā)生率（ OR=1.82 ， 95%CI=1.23～2.70 ， P=0.003 ）、支氣管炎發(fā)生率（ OR=2.31 ， 95%CI=1.35～3.94 ， P=0.002 ）、帶狀皰疹發(fā)生率（ OR=4.26 ， 95%CI=1.84～9.85 Plt;0.001 ）均高于安慰劑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組尿路感染、頭痛發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Pgt;0.05 ），見(jiàn)表4。

2.3.3泰它西普與安慰劑

2.3.3.1有效性：有2篇研究［28，32]以SRI4緩解率評(píng)價(jià)療效，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（ 1²=56% ， ），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，泰它西普組SRI4緩解率高于安慰劑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ OR=6.28 ， 95%CI=3.20～12.33 ， Plt;0.001 ），見(jiàn)圖11。

表3貝利尤單抗組與安慰劑組靜脈注射不良事件發(fā)生率的 Meta 分析結(jié)果 le 3Forest plots of incidence rate of adverse events in the intravenous belimumab group vs placebo gl

表4阿尼魯單抗組較安慰劑組不良事件發(fā)生率森林圖結(jié)果

Table 4Forest plots of the incidence rate of adverse events in the anifrolumab group vs placebo group

2.3.3.2安全性：有2篇研究[28，32]報(bào)告泰它西普治療后TAEs發(fā)生率，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（ I²=0 P=0.74 ），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，泰它西普組TAEs發(fā)生率高于安慰劑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ OR=2.13 ， 95%CI=1.18～3.83 ， P=0.01 ），見(jiàn)圖12。一項(xiàng)Ⅱ期研究結(jié)果，泰它西普組SAEs發(fā)生率低于安慰劑組［12例（ 7.2% ）與24例（ 14.3% ）][32]，常見(jiàn)的不良事件是上呼吸道感染、血液免疫球蛋白（ Ig ））G和 IgM 降低、注射部位不良反應(yīng)和尿路感染。

2.4 間接Meta分析

2.4.1網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖：納入10項(xiàng)研究[22-26，28-32]有關(guān)SRI4 緩解率的網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖見(jiàn)圖13，納人12項(xiàng)研究[21-32]有關(guān)TAEs發(fā)生率的證據(jù)關(guān)系網(wǎng)絡(luò)圖見(jiàn)圖13；圖中的節(jié)點(diǎn)表示干預(yù)措施，節(jié)點(diǎn)大小表示納入樣本量的大小，節(jié)點(diǎn)之間的連接線(xiàn)，表示直接比較關(guān)系，實(shí)線(xiàn)的粗細(xì)表示納入研究的數(shù)量。

2.4.2一致性模型分析：由于本研究證據(jù)關(guān)系網(wǎng)絡(luò)圖不存在閉合環(huán)，因此選用一致性模型進(jìn)行貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析及排序，收斂性采用PSRF評(píng)價(jià)，PSRF為1.0O～1.01，表明收斂性較好、一致性模型分析結(jié)論穩(wěn)定，真實(shí)性較高。

2.4.3SRI4：有10篇研究[22-26，28-32]以SRI4 緩解率為結(jié)局指標(biāo)，貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組干預(yù)措施為貝利尤單抗（靜脈注射）、貝利尤單抗（皮下注射）、阿尼魯單抗、泰它西普的SRI4緩解率均高于安慰劑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Plt;0.05 ）。試驗(yàn)組干預(yù)措施為貝利尤單抗（靜脈注射）貝利尤單抗（皮下注射）阿尼魯單抗的SRI4緩解率均低于泰它西普，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Plt;0.05 ）。其他干預(yù)措施試驗(yàn)組兩兩間接比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Pgt;0.05 ），見(jiàn)表5；3種生物制劑的SRI4緩解率的概率排序?yàn)樘┧髌?gt; 阿尼魯單抗gt; 貝利尤單抗（皮下注射） gt; 貝利尤單抗（靜脈注射），見(jiàn)表6。

2.4.4TAEs：納入文獻(xiàn)中有12篇研究［21-32]以TAEs發(fā)生率為結(jié)局指標(biāo)，貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組干預(yù)措施為阿尼魯單抗、泰它西普的TAEs發(fā)生率高于安慰劑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Plt;0.05 ）；貝利尤單抗靜脈注射和皮下注射相較于安慰劑組的TAEs發(fā)生率，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Pgt;0.05 ）；不同干預(yù)措施的試驗(yàn)組患者TAEs發(fā)生率比較，阿尼魯單抗組TAEs發(fā)生率高于貝利尤單抗靜脈注射組和皮下注射組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Plt;0.05 ）；貝利尤單抗靜脈注射組和皮下注射組TAEs發(fā)生率低于泰它西普組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Plt;0.05 ）；其他干預(yù)措施試驗(yàn)組TAEs發(fā)生率兩兩間接比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Pgt;0.05 ），見(jiàn)表7；3種不同藥物及不同用藥方式TAEs發(fā)生率的概率排序?yàn)樘┧髌?gt; 阿尼魯單抗 gt; 貝利尤單抗（靜脈注射） gt; 貝利尤單（皮下注射），見(jiàn)表8。

2.5 發(fā)表偏倚

納入12篇研究將TAEs發(fā)生率作為結(jié)局指標(biāo)，繪制漏斗圖散點(diǎn)多分布于中上部，左右對(duì)稱(chēng)，提示TAEs發(fā)生率的文獻(xiàn)發(fā)表偏倚可能性小，見(jiàn)圖14。

表73種生物制劑與安慰劑治療SLE患者TAEs發(fā)生率的貝葉斯網(wǎng) 狀Meta分析結(jié)果［OR（ 95%CI ）] Table7Bayesiannetwork meta-analysis results of the incidence of TAEs ofthreebiologicalagentsand placebointhe treatment of SLE

表83種生物制劑與安慰劑TAEs發(fā)生率的概率排序

Table8ProbabilityrankingresultsoftheincidenceofTAEsofthree biologicalagentsand placebointhe treatmentofSLE

圖14TAEs發(fā)生率的發(fā)表偏倚漏斗圖

Figure14Funnel plots of the publication bias of the incidence of TAEs

3討論

對(duì)于SLE，人們?cè)絹?lái)越認(rèn)識(shí)到持續(xù)的疾病活動(dòng)性和較高的糖皮質(zhì)激素劑量是器官損傷的主要預(yù)測(cè)因素[13，33]。因此，以盡可能低的糖皮質(zhì)激素劑量實(shí)現(xiàn)疾病活動(dòng)性控制是目前重要的治療目標(biāo)「\"。本研究結(jié)果顯示，貝利尤單抗、阿尼魯單抗、泰它西普3種藥物作為標(biāo)準(zhǔn)治療的附加療法相較于安慰劑加標(biāo)準(zhǔn)治療顯示出了良好的臨床治療效果，使中至重度SLE患者SRI4緩解率明顯提升，表明3種藥物與SLE患者的疾病活動(dòng)性降低、預(yù)后改善相關(guān)，貝利尤單抗、阿尼魯單抗相較于安慰劑實(shí)現(xiàn)了減少糖皮質(zhì)激素劑量、降低疾病復(fù)發(fā)率，進(jìn)而延緩器官損害進(jìn)展、提高生活質(zhì)量等優(yōu)點(diǎn)；根據(jù)不同生物制劑改善SLE患者的SRI4緩解率的累積概率排序圖進(jìn)行排序，療效從高到低依次為泰它西普、阿尼魯單抗、貝利尤單抗（皮下注射）、貝利尤單抗（靜脈注射）。貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析顯示，泰它西普療效優(yōu)于貝利尤單抗和阿尼魯單抗，而后兩者療效差異似乎不明顯；因SLE疾病機(jī)制的復(fù)雜性，未有任何一種生物制劑對(duì)SLE顯示出百分之百的療效，因此對(duì)于SLE的治療，可能需要在一種生物制劑顯示療效不佳或疾病再次復(fù)發(fā)時(shí)，及時(shí)更換另一種不同機(jī)制的生物制劑進(jìn)行繼續(xù)治療，甚至可能需要多種不同機(jī)制的生物制劑聯(lián)合治療。本研究的3種生物制劑，對(duì)于SLE累及其他系統(tǒng)引起的疾病似乎也有療效，已有明確的證據(jù)證實(shí)貝利尤單抗在狼瘡腎炎和兒童SLE的療效，基于FURIE等［34]的結(jié)果，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)貝利尤單抗用于治療活動(dòng)性狼瘡性腎炎和兒童 SLE^[35] ；也有研究提示阿尼魯單抗和泰它西普治療狼瘡腎炎和兒童SLE有改善療效的作用，尤其是泰它西普更有可能被批準(zhǔn)；目前尚未有任何生物制劑被批準(zhǔn)用于皮膚狼瘡（CLE），但已有多個(gè)發(fā)表的病例研究和小樣本觀(guān)察研究表明，貝利尤單抗、阿尼魯單抗、泰它西普可能在治療難治性CLE成為潛在的選擇[20]。

本研究直接Meta分析顯示，使用貝利尤單抗靜脈注射或皮下注射與安慰劑組的TAEs發(fā)生率相似，貝利尤單抗靜脈注射組相較于安慰劑組SAEs發(fā)生率并無(wú)差異，且常見(jiàn)不良反應(yīng)如上呼吸道感染、尿路感染、腹瀉、頭痛、關(guān)節(jié)痛、咳嗽、惡心、鼻咽炎、鼻竇炎發(fā)生率相較于安慰劑組也并未顯示明顯差異；使用阿尼魯單抗或泰它西普治療組的TAEs發(fā)生率略高于安慰劑組，雖然阿尼魯單抗相較于安慰劑可降低SAEs發(fā)生率，但也增加了一些常見(jiàn)不良反應(yīng)發(fā)生率，如上呼吸道感染、鼻咽炎、支氣管炎、帶狀皰疹，其中以帶狀皰疹發(fā)生率增加最為顯著；其他常見(jiàn)不良反應(yīng)發(fā)生率，如尿路感染、頭痛發(fā)生率并未有差異；雖然僅有1篇納入研究報(bào)告了

SAEs發(fā)生率，但結(jié)果顯示泰它西普似乎可以降低SAEs發(fā)生率，并且使用泰它西普的患者出現(xiàn)常見(jiàn)的不良事件是上呼吸道感染、血液IgG和 IgM 降低、注射部位不良反應(yīng)和尿路感染[32]。貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析顯示，根據(jù)不同生物制劑治療SLE出現(xiàn)的TAEs發(fā)生率的累積概率排序圖進(jìn)行排序，從高到低依次為泰它西普、阿尼魯單抗、貝利尤單抗（靜脈注射）、貝利尤單抗（皮下注射）；直接Meta分析與間接Meta分析結(jié)果一致。雖然使用泰它西普和阿尼魯單抗的不良事件發(fā)生率高于貝利尤單抗，但對(duì)于降低SAEs發(fā)生率前兩種藥似乎更有優(yōu)勢(shì)。既往研究表明，長(zhǎng)期使用貝利尤單抗或阿尼魯單抗依然有持續(xù)穩(wěn)定的安全性［36-38]，在一項(xiàng)研究貝利尤單抗治療的 SLE 患者長(zhǎng)達(dá)8年的安全性研究中顯示［36]，每年常見(jiàn)不良事件、SAEs發(fā)生率保持穩(wěn)定甚至下降。另一項(xiàng)為期3年的阿尼魯單抗治療SLE患者的研究，表明阿尼魯單抗具有可接受的長(zhǎng)期安全性。

本研究局限性：（1）雖然本研究嚴(yán)格執(zhí)行網(wǎng)狀Meta分析步驟，但目前尚無(wú)直接比較3種藥物的療效及安全性的研究，因此本研究的結(jié)論尚有待進(jìn)一步的證實(shí)；（2）本研究納人文獻(xiàn)并未提及泰它西普治療后關(guān)于皮質(zhì)醇激素減量方面的數(shù)據(jù)，因此不能間接表明3種藥物關(guān)于該方面的結(jié)論；（3）因研究阿尼魯單抗與貝利尤單抗關(guān)于皮質(zhì)醇激素減量、嚴(yán)重復(fù)發(fā)評(píng)價(jià)指標(biāo)有所差異，為避免結(jié)果偏倚，未進(jìn)行貝葉斯Meta分析。

綜上所述，貝利尤單抗、阿尼魯單抗、泰它西普治療中重度SLE患者均有明顯的療效，其中泰它西普的療效最為顯著；貝利尤單抗和阿尼魯單抗的應(yīng)用可降低口服激素劑量、減少疾病復(fù)發(fā)可能，從而減少激素的不良反應(yīng)，提高患者生活質(zhì)量，泰它西普似乎也有類(lèi)似的優(yōu)點(diǎn)，但仍需進(jìn)一步的數(shù)據(jù)支持。使用泰它西普、阿尼魯單抗的患者在臨床緩解率和SAEs發(fā)生率方面可能優(yōu)于貝利尤單抗，但貝利尤單抗并未增加不良事件發(fā)生率。

作者貢獻(xiàn)：李浩負(fù)責(zé)文章的選題、研究設(shè)計(jì)、文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取、統(tǒng)計(jì)分析、圖表繪制、撰寫(xiě)文章；李江濤負(fù)責(zé)選題指導(dǎo)、文章的質(zhì)量控制，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；劉丹負(fù)責(zé)文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取；王建軍負(fù)責(zé)文獻(xiàn)篩選時(shí)有歧異進(jìn)行討論及統(tǒng)計(jì)分析。

本文無(wú)利益沖突。

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