空腹C肽與糖尿病病程比值與2型糖尿病發(fā)生代謝相關(guān)脂肪性肝病的相關(guān)性研究

【摘要】背景2型糖尿病（T2DM）是糖尿病中最常見的類型，T2DM患者代謝相關(guān)脂肪性肝病（MAFLD）發(fā)病率較非糖尿病患者高，因此尋找有效預(yù)測(cè) T2DM患者發(fā)生MAFLD的指標(biāo)意義重大。目的探討空腹C肽與糖尿病病程比值（FCP/DD）預(yù)測(cè)T2DM發(fā)生MAFLD的預(yù)測(cè)價(jià)值，為早期防治MAFLD提供預(yù)測(cè)指標(biāo)。方法選取2018年9月一2021年12月河北省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的T2DM患者532例，收集患者的一般資料，并抽取空腹血液檢測(cè)生化指標(biāo)，按照公式計(jì)算FCP/DD。按照T2DM患者是否發(fā)生MAFLD，將患者分為MAFLD組（ n=359 ）和無MAFLD組（ n=173 ）；根據(jù)FCP/DD的中位數(shù)，將研究對(duì)象分為低FCP/DD組（ n=266 ）和高FCP/DD組（ n=266 ）。采用Spearman秩相關(guān)及Logistic 回歸分析探討FCP/DD與T2DM患者發(fā)生MAFLD的相關(guān)性，并建立受試者工作特征（ROC）曲線及計(jì)算曲線下面積（AUC），探討FCP/DD預(yù)測(cè)T2DM患者發(fā)生MAFLD的價(jià)值。結(jié)果MAFLD組FCP/DD高于無MAFLD 組（ Plt;0.05 ）。高FCP/DD組MAFLD發(fā)生率高于低FCP/DD組（ Plt;0.05 ）。Spearman秩相關(guān)分析結(jié)果顯示，T2DM發(fā)生MAFLD患者FCP/DD與年齡、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）呈負(fù)相關(guān)，與BMI、空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（ HbA_lc ）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、血尿酸（SUA）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、三酰甘油葡萄糖指數(shù)（TyG）呈正相關(guān)（ Plt;0.05 ）。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，在校正混雜因素后，高水平FCP/DD是T2DM患者發(fā)生MAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（ Plt;0.05 ）。ROC曲線結(jié)果顯示，F(xiàn)CP/DD預(yù)測(cè)T2DM患者發(fā)生MAFLD的AUC為0.829（ 95%CI=0.791～0.867 ），F(xiàn)CP的AUC為0.758L 95%CI=0.711～0.805） ）， HbA_lc 的AUC為0.525（ 95%CI=0.471～0.578 ），TyG的AUC為0.733（ 95%CI=0.689～0.778） 。結(jié)論T2DM發(fā)生MAFLD組FCP/DD水平升高。高水平FCP/DD的T2DM患者發(fā)生MAFLD的風(fēng)險(xiǎn)更高。FCP/DD較FCP、 HbA_lc 、TyG對(duì)T2DM患者發(fā)生MAFLD有更好的預(yù)測(cè)價(jià)值。

【關(guān)鍵詞】2型糖尿病；代謝相關(guān)脂肪性肝病；空腹C肽；糖尿病病程；胰島素抵抗；三酰甘油葡萄糖指數(shù) 【中圖分類號(hào)】R587.1【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0566

【Abstract】BackgroundType2 diabetes melitus（T2DM）is the most common type of diabetes.The incidence ofThisstudyenroled 532 patients diagnosed with T2DMat the Departmentof Endocrinology，Hebei General Hospital from September 2O18 to December 2O21.Demographicdata were colected，and fasting blood samples wereobtained toassess biochemical parameters.The FCP/DD was computed using a predefinedformula.Participants were stratified into MAFLD（ n=359 ） and non-MAFLD （ n=173 ）groups based on the presence or absence of MAFLD.Further classfication into low FCP/DD（ n=266 ） and high FCP/DD（ n =266） groups was performed according to the median FCP/DD ratio.The relationship between the FCP/DD ratio and MAFLDincidence in T2DM patients were examinedusing Spearmanrank correlation and Logisticregresionanalyses. The predictive eficacyoftheFCP/DDratio forMAFLDwas evaluated byconstructing receiveroperating characteristic（ROC） curves and calculating thearea under thecurve（AUC）.ResultsThe FCP/DD inthe MAFLD group was higher than that in the non-MAFLD group（ Plt;0.05 ）.The incidence of MAFLD in the high FCP/DD group was higher than that in the low FCP/ DD group （ Plt;0.05 ）.The Spearman rank correlation analysis results showed that in patients with T2DM and MAFLD，F(xiàn)CP/DD was negativelycorelated withageandhigh-densitylipoprotein cholesterol（HDL-C），andpositivelycorrelated with BMI， fasting blood glucose（FBG），glycated hemoglobin（ HbA_lc ），total cholesterol（TC），triglycerides（TG），low-density lipoprotein cholesterol（LDL-C），serum uric acid（SUA），aspartate aminotransferase（AST），alanine aminotransferase （ALT），and triglyceride-glucose index（TyG）（ Plt;0.05 ）.The results of multivariate Logistic regression analysis showed thatafteradjustingforconfoundingfactors，ahighlevelofFCP/DDwasanindependentriskfactorfortheoccurrnceofMAFLD in T2DM patients （ Plt;0.05 ）. The ROC curve results showed that the AUC of FCP/DD for predicting the occurrence of MAFLD in T2DM patients was0.829（95%CI=0.791-0.867），the AUC of FCP was 0.758（95%CI=0.711-0.805），the AUC of HbA_lc （204號(hào) was 0.525（95%CI=0.471-0.578），andtheAUCofTyG was 0.733（95%CI=0.689-0.778）.ConclusionThe level of FCP/ DD was significantly increased.T2DMpatients with high levelsofFCP/DDhadahigherriskof developing MAFLD.FCP/DDratio has better predictive value than FCP， HbA_lc ，TyG for combined MAFLD in T2DM patients.

【Key words】Type 2 diabetes melitus；Metabolism-associated fatt liver disease；Fasting C-peptide；Diabetes duration；Insulin resistance；Triglyceride glucose index

2型糖尿 病（type2diabete smellitus，T2DM）是一種胰島素抵抗（insulinresitance，IR）和胰島素分泌不足或相對(duì)不足的糖代謝疾病[1]，占糖尿病的90%～95% 。最新的流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)成年人糖尿病患病率為 11.2% ，并呈逐年上升趨勢(shì)［2] ○

代謝相關(guān)脂肪性肝病（MAFLD）是慢性肝病最常見的原因。研究報(bào)道脂肪性肝病與IR引起的代謝紊亂有關(guān)，是代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)[3]。最近的一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，以IR為特征的T2DM患者M(jìn)AFLD發(fā)病率較非糖尿病患者高2倍以上[4]。因此尋找有效預(yù)測(cè)T2DM患者發(fā)生MAFLD的指標(biāo)，意義重大。

目前評(píng)估T2DM發(fā)生MAFLD的方法包括胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）與三酰甘油葡萄糖指數(shù)（TyG），這2個(gè)指標(biāo)均受到空腹血糖的影響，包括飲食、藥物、運(yùn)動(dòng)等，導(dǎo)致臨床醫(yī)生在判斷IR時(shí)產(chǎn)生誤差[5]。研究發(fā)現(xiàn)，空腹C肽（FCP）與MAFLD的發(fā)生有關(guān)[6]，糖尿病病程（DD）與MAFLD發(fā)生也有關(guān)。設(shè)想FCP與DD比值（FCP/DD）是否較單用FCP及DD與MAFLD的發(fā)生相關(guān)性更強(qiáng)，預(yù)測(cè)價(jià)值更高？因此，本研究采用比值FCP/DD建立一個(gè)新的模型來探討其與MAFLD的關(guān)系，并與TyG等指標(biāo)比較其對(duì)MAFLD的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2018年9月—2021年12月河北省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的T2DM患者532例，其中男335例（ 63.0% ），女197例（ 37.0% ），年齡20～88歲，平均年齡（ 55.1±0.5 ）歲，中位年齡55歲；359例（ 67.5% ）患者發(fā)生MAFLD。所有納人研究的T2DM患者符合1999年WHO 制定的 T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：（1）糖尿病癥狀（包括多飲、多尿、多食、不明原因的體質(zhì)量下降）加任意時(shí)間血漿葡萄糖水平（隨機(jī)血糖） ?11.1 mmol/L ；（2）空腹血糖（FBG） ?7.0mmol/L ；（3）糖耐量試驗(yàn) 2h 靜脈血糖 ≥11.1mmol/L 。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）非T2DM，包括1型糖尿病、特殊類型糖尿病和妊娠期糖尿病患者；（2）年齡 lt;18 歲患者；（3）合并糖尿病急性并發(fā)癥患者，如酮癥酸中毒、高血糖高滲綜合征和低血糖昏迷；（4）合并肝炎、肝硬化、肝癌、肝性腦病或肝臟手術(shù)史的患者；（5）合并嚴(yán)重肝腎功能不全、急性心腦血管病、急性感染、應(yīng)激狀態(tài)或惡性腫瘤的患者；（6）妊娠和哺乳期婦女。

1.2 研究方法

1.2.1資料采集：內(nèi)分泌科的醫(yī)療團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)收集患者的基本信息，包括年齡、性別、DD、吸煙和飲酒習(xí)慣、既往病史等，并利用專業(yè)的測(cè)量工具對(duì)患者的身高和體質(zhì)量進(jìn)行測(cè)定。

1.2.2血液生化指標(biāo)收集：患者禁食 8～12h ，隨后在次日早晨由專業(yè)人員采集血液樣本3管， 4～5mL 管進(jìn)行檢測(cè)。檢測(cè)項(xiàng)目包括總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、FCP、FBG、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、血尿酸（SUA）、血肌酐（SCr）和白蛋白（ALB）等指標(biāo)均由本院全自動(dòng)生化分析儀器檢測(cè)，糖化血紅蛋白（ HbA_lc ）由本院內(nèi)分泌代謝病實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)醫(yī)師應(yīng)用高效液相反向陽(yáng)離子層析法測(cè)定。此外，還計(jì)算FCP/DD、BMI及TyG。具體計(jì)算方法為：FCP/DD=FCP（ μg/L ）/DD（年）， BMI=Γ 體質(zhì)量（ kg ）/身高2（ m² ）， [TG（ mg/dL ） ×FBG （ mg/dL ）/2]。

1.2.3分組方法：2020年之前的病例，MAFLD的診斷基于肝臟脂肪變性的影像學(xué)證據(jù)（如超聲、CT或MRI）以及代謝紊亂的存在（如超重、肥胖或T2DM）。2020年之后的病例，MAFLD的診斷依據(jù)2020 年代謝相關(guān)脂肪性肝病國(guó)際專家共識(shí)[8]，主要基于肝臟組織學(xué)、非侵入性生物標(biāo)志物或影像學(xué)等肝臟脂肪變性的證據(jù)，并存在超重或肥胖、T2DM或代謝紊亂的3種標(biāo)準(zhǔn)中的至少1種。將T2DM患者分為MAFLD組和無MAFLD組，并根據(jù)FCP/DD的中位數(shù)將患者分為低FCP/DD組和高FCP/DD組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

Excel用于數(shù)據(jù)的收集整理，SPSS25.0版本統(tǒng)計(jì)軟件用于數(shù)據(jù)分析。對(duì)于符合正態(tài)分布的計(jì)量資料，以 表示，并使用獨(dú)立樣本 χ_t 檢驗(yàn)或單因素方差分析進(jìn)行組間比較；對(duì)于偏態(tài)分布的計(jì)量資料，以M（ P₂₅ P₇₅ ）表示，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料的分析采用 χ² 檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用Spearman秩相關(guān)分析。采用單因素及多因素Logistic回歸分析探討FCP/DD與MAFLD患病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，并建立受試者工作特征曲線（ROC曲線）及計(jì)算曲線下面積（AUC），探討FCP/DD對(duì)T2DM患者發(fā)生MAFLD的預(yù)測(cè)價(jià)值。以 Plt;0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1MAFLD組和無MAFLD組臨床資料比較

532例T2DM患者分為MAFLD組359例、無MAFLD組173例。MAFLD組和無MAFLD組飲酒情況、 HbA_lc. 、SCr比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Pgt;0.05 ）；

MAFLD組年齡小于無MAFLD組，DD短于無MAFLD組，男性所占比例、吸煙者所占比例、BMI、FCP、FBG、SUA、TC、TG、LDL-C、ALT、AST、ALB、FCP/DD、TyG均高于無MAFLD組，HDL-C低于無MAFLD組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Plt;0.05 ），見表1。

2.2不同F(xiàn)CP/DD水平患者基線特征比較

532例患者FCP/DD水平為0.0004～332.3077，中位數(shù)為 0.332 5 。根據(jù)FCP/DD水平的中位數(shù)分為低FCP/DD組和高FCP/DD組，各266例。低FCP/DD組和高FCP/DD組性別、吸煙情況、飲酒情況、SCr比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Pgt;0.05 ）；高FCP/DD組年齡小于低FCP/DD組，DD短于低FCP/DD組，BMI、FCP、FBG、 HbA_1c 、SUA、TC、TG、LDL-C、ALT、AST、ALB、TyG、MAFLD患病率均高于低FCP/DD組，HDL-C低于低FCP/DD組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Plt;0.05 ），見表2。

2.3 相關(guān)性分析

Spearman秩相關(guān)分析結(jié)果顯示，T2DM發(fā)生MAFLD患者的FCP/DD與年齡（ r_s=-0.336 ， Plt;0.001 ）、HDL-C（ r_s=-0.107 ， P=0.043 ）呈負(fù)相關(guān)，與BMI（ r_s=0.178 ，Plt;0.001 ）、FBG（ r_s=0.194 ， Plt;0.001 ）、 HbA_lc （ r_s=0.227 Plt;0.001 ）、TC（ r_s=0.115 ， P=0.029 ）、TG（ r_s=0.130 ，P=0.014 ）、LDL-C（ r_s=0.137 ， P=0.009 ）、SUA（ r_s=0.105 ， P=0.048 ）、AST（ r_s=0.281 ， Plt;0.001 ）、ALT（ r_s=0.339 ， Plt;0.001 ）、TyG（ r_s=0.187 ， Plt;0.001 ）呈正相關(guān)，與ALB（ r_s=0.608 ， P=0.200 ）、SCr（ r_s= -0.088 ， P=0.095 ）無相關(guān)性。在T2DM未發(fā)生MAFLD患者中，F(xiàn)CP/DD與HDL-C（ r_s=-0.158 ， P=0.037 ）呈負(fù)相關(guān)，與TC（ r_s=0.159 ， P=0.037 ）、TG（ r_s=0.217 ，P=0.004 ）、LDL-C（ r_s=0.206 ， ）、ALB（ r_s=0.201 P=0.008 ）、TyG（ r_s=0.209 ， P=0.006 ）呈正相關(guān)，與年齡（ r_s=-0.131 ， P=0.087 ）、BMI（ r_s=-0.003 ，P=0.967 ）、 HbA_lc （ r_s=-0.069 ， P=0.366 ）、SUA（ r_s=0.054 P=0.484 ）、 SCr （ r_s=0.065 ， P=0.394 ）、ALT（ r_s=-0.020 P=0.790 ）、AST（ r_s=-0.117 ， P=0.125 ）無相關(guān)性。

2.4單因素Logistic回歸分析

以T2DM患者是否發(fā)生MAFLD（賦值：是 ⁼¹ ，否 =0 ）為因變量，以年齡、性別（賦值：男 ⁼¹ ，女⁼² ）、DD、吸煙狀況（賦值：有 ⁼¹ ，無 =0 ）、飲酒狀況（賦值：有 ⁼¹ ，無 =0 ）、FBG、 HbA_lc 、FCP、TC、TG、LDL-C、HDL-C、SUA、 SCr 、AST、ALT、ALB、TyG、FCP/DD（賦值均為實(shí)測(cè)值）為自變量，進(jìn)行單因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、性別、DD、吸煙狀況、FBG、FCP、TC、TG、LDL-C、HDL-C、SUA、SCr、AST、ALT、ALB、TyG、FCP/DD是T2DM患者發(fā)生MAFLD的影響因素（ Plt;0.05 ），見表3。

2.5多因素Logistic回歸分析

表1MAFLD組和無MAFLD組臨床資料比較 Table1Comparison of clinical indicators between the MAFLD and no MAFLD groups

注：MAFLD ? 代謝相關(guān)脂肪性肝病， DD= 糖尿病病程， TC= 總膽固醇， TG= 三酰甘油，HDL- C= 高密度脂蛋白膽固醇，LDL- .C= 低密度脂蛋白膽固醇， FBG= 空腹血糖， HbA_lc= 糖化血紅蛋白， AST= 天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶， ALT= 丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶， SUA= 血尿酸， SCr= 血肌酐， ALB= 白蛋白， FCP= 空腹C肽，TyG=三酰甘油葡萄糖指數(shù)；‘為 χ² 值。

表2低FCP/DD組與高FCP/DD組臨床資料比較

Table2 Comparison of indicators between the low-FCP/DD and high-FCP/DD groups

注：“為 χ² 值。

在多因素Logistic回歸分析中，建立4個(gè)模型來評(píng)估FCP/DD對(duì)T2DM患者發(fā)生MAFLD風(fēng)險(xiǎn)的影響：（1）模型1為粗模型，以T2DM患者是否發(fā)生MAFLD（賦值：是 ⁼¹ ，否 =0 ）為因變量，以FCP/DD為自變量（賦值為實(shí)測(cè)值）進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，F(xiàn)CP/DD是T2DM患者發(fā)生MAFLD的影響因素（ Plt;0.001 ）；（2）模型2：調(diào)整變量年齡、性別、BMI、吸煙狀況、飲酒狀況，以T2DM患者是否發(fā)生MAFLD為因變量，以FCP/DD為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，F(xiàn)CP/DD是T2DM患者發(fā)生MAFLD的影響因素（ Plt;0.001 ）；（3）模型3：在模型2的基礎(chǔ)上進(jìn)一步調(diào)整變量TC、TG、HDL-C、LDL-C、AST、ALT、SUA、ALB，以T2DM患者是否發(fā)生MAFLD為因變量，以FCP/DD為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，F(xiàn)CP/DD是T2DM患者發(fā)生MAFLD的影響因素（ Plt;0.001 ）；（4）模型4：在模型3的基礎(chǔ)上進(jìn)一步調(diào)整FBG、 HbA_lc. 、TyG變量后，以T2DM患者是否發(fā)生MAFLD為因變量，以FCP/DD為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，F(xiàn)CP/DD是T2DM患者發(fā)生MAFLD的影響因素（ Plt;0.001 ），見表4。

表3T2DM患者發(fā)生MAFLD影響因素的單因素Logistic回歸分析 Table3UnivariateLogistic analysis of the influencing factors ofMAFLD in T2DM patients

2.6ROC曲線評(píng)估FCP/DD對(duì)T2DM患者發(fā)生MAFLD的預(yù)測(cè)價(jià)值

ROC曲線結(jié)果顯示，F(xiàn)CP/DD預(yù)測(cè)T2DM患者發(fā)生MAFLD的AUC為0.829（ 95%CI=0.791～0.867 ），最佳截?cái)嘀禐?.205，靈敏度為0.825，特異度為0.663；FCP預(yù)測(cè)T2DM患者發(fā)生MAFLD的AUC為0.758（ 95%CI=0.711～0.805 ），TyG預(yù)測(cè)T2DM患者患MAFLD的AUC為0.733（ 95%CI=0.689～0.778 ），見表5、圖1。

3討論

隨著經(jīng)濟(jì)的迅速發(fā)展、生活習(xí)慣和飲食結(jié)構(gòu)的變化以及肥胖的流行，MAFLD已成為最常見的肝臟疾病，

表4T2DM患者發(fā)生MAFLD影響因素的多因素Logistic回歸分析 Table 4Multivariate Logistic analysis of the influencing factors of MAFLD in T2DM patients

注：模型1為粗模型，模型2調(diào)整年齡、性別、BMI、吸煙、飲酒，模型3調(diào)整年齡、性別、BMI、吸煙、飲酒、TC、TG、HDL-C、LDL-C、AST、ALT、SUA、SCr、ALB，模型4調(diào)整年齡、性別、BMI、吸煙、飲酒、SUA、TC、TG、HDL-C、LDL-C、AST、ALT、ALB、FBG、 HbA_lc 、TyG。

表5不同指標(biāo)對(duì)T2DM患者發(fā)生MAFLD的預(yù)測(cè)價(jià)值Table5ROC curve of FCP/DD for predictingMAFLD in T2DM patients

注： AUC= 受試者工作特征曲線下面積。

圖1FCP/DD對(duì)T2DM患者發(fā)生MAFLD預(yù)測(cè)價(jià)值的ROC曲線Figure1 ROC curveof FCP/DDfor predictingMAFLDin T2DM patients

注： FCP= 空腹C肽， HbA_1c= 糖化血紅蛋白， DD= 糖尿病病程，TyG= 三酰甘油葡萄糖指數(shù)。

是慢性肝臟疾病的最重要病因[9］，MAFLD也是一種與代謝異常相關(guān)的慢性肝臟疾病，影響約 25% 的普通人群和超過 50% 的代謝異常的患者[10]，其特征是肝脂肪變性，可能會(huì)進(jìn)一步發(fā)展為代謝性相關(guān)的脂肪性肝炎、肝纖維化、肝硬化，甚至肝癌[9]。氧化應(yīng)激和IR似乎是其發(fā)病機(jī)制中主要的機(jī)制。研究報(bào)道稱T2DM患者發(fā)生MAFLD的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)升高，此外，T2DM患者發(fā)展成脂肪性肝炎及纖維化的風(fēng)險(xiǎn)更高[]。隨著T2DM和

MAFLD這兩類代謝性疾病發(fā)生率的迅速升高，其正在成為一項(xiàng)公共衛(wèi)生問題，且是需要密切關(guān)注的健康問題[12]。肝組織病理學(xué)活檢檢查作為診斷MAFLD 的金標(biāo)準(zhǔn)，存在諸多局限性，如有創(chuàng)性、可接受性差、費(fèi)用較高等。因此，探索無創(chuàng)診斷MAFLD的方法十分重要。血清標(biāo)志物與其他指標(biāo)結(jié)合使用，方便、費(fèi)用低，而且診斷準(zhǔn)確，在疾病篩查方面有很大的應(yīng)用價(jià)值。

MAFLD與T2DM在臨床上密切相關(guān)，IR作為T2DM發(fā)生和發(fā)展的首要環(huán)節(jié)，與MAFLD的發(fā)生也存在一定關(guān)聯(lián)，可視為兩種疾病之間的橋梁[1]。兩種疾病具有相似的病理生理機(jī)制，如MAFLD與T2DM患者的組織中均伴有不同程度的炎癥反應(yīng)，同時(shí)存在腸源性內(nèi)毒素增加、氧化應(yīng)激增加、線粒體功能失衡等現(xiàn)象，其中IR在兩者的相互作用中起著關(guān)鍵作用[12]。既往研究表明，IR似乎是肝臟炎癥導(dǎo)致纖維化的最重要驅(qū)動(dòng)因素和MAFLD發(fā)病中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[13]，且與糖脂代謝異常相互影響，促進(jìn)MAFLD的發(fā)病和進(jìn)展[14]最近，一些研究強(qiáng)調(diào)了非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholicfattyliverdisease，NAFLD）常見于T2DM患者，由于 T2DM患者常發(fā)生IR和肥胖［15]，并且 21%～78% 的T2DM患者存在MAFLD，其中，本研究中 67.5% 的T2DM患者被診斷為MAFLD，與既往研究結(jié)果相一致[16]

T2DM患者除了高血糖外，也常不可避免地表現(xiàn)為脂質(zhì)動(dòng)力學(xué)的嚴(yán)重破壞，循環(huán)游離脂肪酸（FFA）水平較高。肝臟脂肪沉積可引起IR和血糖水平升高，進(jìn)而導(dǎo)致T2DM。另一方面，IR又可促進(jìn)肝臟脂肪過量沉積、肝細(xì)胞氧化損傷和炎癥，最后發(fā)展為肝硬化甚至肝細(xì)胞癌[17]。研究表明，IR和MAFLD 的發(fā)展以及血清葡萄糖濃度之間存在相互影響，其中循環(huán)葡萄糖和庚島素的增加導(dǎo)致甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c誘導(dǎo)的脂肪生成酶刺激導(dǎo)致脂質(zhì)從頭合成增加。因此，TG的內(nèi)源性產(chǎn)量增加。通過在IR狀態(tài)下抑制脂肪組織（AT）脂解作用受損，從而增加脂肪酸流入肝臟，同樣導(dǎo)致TG的增加［18]，進(jìn)而導(dǎo)致MAFLD發(fā)生和進(jìn)展。另有研究也同樣表明MAFLD患者的TG水平較高，可能反映了更多的脂肪酸在肝臟中積累，更高的IR和更大可能發(fā)展為脂肪性肝炎的傾向[19]。IR刺激激素敏感脂肪酶（HSL）介導(dǎo)的脂解，使脂肪組織TG釋放FFA，從而增加肝臟 TG生成[20]。同樣本研究結(jié)果顯示，T2DM發(fā)生MAFLD組較無MAFLD組患者TG水平較高，高FCP/DD組的TG高于低FCP/DD組水平。

此外，本研究還發(fā)現(xiàn)發(fā)生MAFLD患者比未發(fā)生MAFLD患者的TC、LDL-C和極低密度脂蛋白（VLDL）水平高，而HDL-C水平低，特別是進(jìn)一步根據(jù)FCP/DD的中位數(shù)分組后，發(fā)現(xiàn)高FCP/DD組較低FCP/DD組TC、LDL-C和VLDL水平偏高，HDL-C水平偏低，提示T2DM合并MAFLD脂代謝異常更明顯。脂肪肝患者載脂蛋白B-100合成受損可能與FFA水平升高、氧化還原平衡紊亂、高胰島素血癥和表達(dá)降低有關(guān)，這些阻礙了載脂蛋白B-100的合成和VLDL的組裝，從而導(dǎo)致肝臟脂質(zhì)積累[2I］。高HDL-C水平表明身體很好地利用了膽固醇，是健康的標(biāo)志，而HDL-C降低是成人IR的共同特征，在IR的情況下，HDL-C的降低是肝臟和外周胰島素作用減弱的結(jié)果，包括降低的脂蛋白脂肪酶活性［22]，從而引起身體中的脂肪堆積。另外，HDL-C可通過逆向膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)途徑促進(jìn)膳食膽固醇的外排，并可發(fā)揮抗氧化和抗炎作用。HDL-C的降低導(dǎo)致膽固醇外排和抗氧化活性的降低，因此，HDL-C的降低可能有助于MAFLD的發(fā)展[23]。研究人員還發(fā)現(xiàn)，低HDL-C也與MAFLD的進(jìn)展和嚴(yán)重程度密切相關(guān)[24]所以，對(duì)于T2DM患者加強(qiáng)血脂管理也可以遏制并發(fā)癥的進(jìn)一步發(fā)展。早期識(shí)別IR，可以較大程度上發(fā)現(xiàn)或延緩脂肪肝及晚期肝纖維化的進(jìn)展[25]。雖然肝脂肪變性預(yù)示著IR和代謝功能障礙的發(fā)生，但值得注意的是，IR 也可以預(yù)測(cè)MAFLD的發(fā)生和發(fā)展［26]

研究者們用一些簡(jiǎn)單易獲得的指標(biāo)來評(píng)估IR，近年來FCP引起臨床的關(guān)注，F(xiàn)CP可以通過HOMA模型來估計(jì)，并且在高血糖的情況下，F(xiàn)CP過高常提示IR[8]。總之，F(xiàn)CP可以作為一種簡(jiǎn)單方便的IR預(yù)測(cè)因子［26]。有研究還發(fā)現(xiàn)隨著FCP水平的增加，男性和女性的總脂肪質(zhì)量、總瘦體重、總脂肪質(zhì)量百分比和總脂肪質(zhì)量與瘦肉質(zhì)量比值（FM/LM）顯著升高，總瘦體重百分比顯著下降［27-28]。在此之前已有FCP與NAFLD的相關(guān)性研究用，在REN等[20]研究中結(jié)果顯示，T2DM合并NAFLD患者的FCP和HOMA-IR均顯著高于非NAFLD患者，提示T2DM合并NAFLD患者更易發(fā)生IR[29]，另外，有研究也發(fā)現(xiàn)與非MAFLD患者相比，MAFLD 患者FCP 顯著升高，本研究結(jié)果與之一致[18-28]。另外，有研究也表明T2DM合并MAFLD組患者DD低于未合并MAFLD組[30]，說明 T2DM狀態(tài)下IR更為突出，易誘導(dǎo)MAFLD 的發(fā)生［31]

考慮到T2DM患者發(fā)生MAFLD的風(fēng)險(xiǎn)較高，為早期預(yù)防，因此尋找一個(gè)簡(jiǎn)單快捷的方法預(yù)測(cè)T2DM患者發(fā)生MAFLD非常重要。本研究首次將FCP與DD結(jié)合，以獲取更具體的T2DM合并MAFLD相關(guān)指標(biāo)（FCP/DD），結(jié)果表明，合并MAFLD患者的FCP高于未合并MAFLD患者，并且合并MAFLD患者FCP/DD高于未合并MAFLD患者；與非MAFLD組患者相比，MAFLD組DD較短，這與以往研究結(jié)果相似［32]。本研究進(jìn)一步按照FCP/DD的中位數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)FCP/DD越高，MAFLD的發(fā)生率越高，單因素Logistic回歸分析顯示FCP/DD與發(fā)生MAFLD相關(guān)，在多因素Logistic回歸分析中，校正相關(guān)混雜因素后發(fā)現(xiàn)高FCP/

DD水平仍是發(fā)生MAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，越高的FCP/DD對(duì)MAFLD的預(yù)測(cè)價(jià)值越大，再次證明IR可能是MAFLD發(fā)病的關(guān)鍵因素。然而，目前較少有研究發(fā)現(xiàn)T2DM合并MAFLD患者DD短的相關(guān)原因，考慮可能與DD較短患者以往不健康的生活方式及飲食、運(yùn)動(dòng)情況相關(guān)。一旦確診T2DM，了解到T2DM并發(fā)癥的嚴(yán)重性，可能會(huì)規(guī)律應(yīng)用降糖藥物和更加注重健康的生活方式，合理的飲食、運(yùn)動(dòng)習(xí)慣。所以，隨著時(shí)間的推移和病程的延長(zhǎng)，患者的肝臟脂肪變性的情況會(huì)好轉(zhuǎn)甚至可以逆轉(zhuǎn)。

本研究還發(fā)現(xiàn)T2DM發(fā)生MAFLD患者男性比例高于未發(fā)生MAFLD患者，并且高FCP/DD組的男性多于低FCP/DD組患者，與既往研究一致，男性患MAFLD的風(fēng)險(xiǎn)高于女性「33］。有研究表明，男性和女性的飲食習(xí)慣、久坐少動(dòng)等生活習(xí)慣有一定的關(guān)系，或者是由于雌激素對(duì)肝臟脂肪的保護(hù)作用相關(guān)［32]

本研究中發(fā)生MAFLD患者較未發(fā)生MAFLD患者的FBG水平高，且高FCP/DD組的FBG水平較低FCP/DD組的偏高，說明強(qiáng)化降糖可以延緩糖尿病患者患MAFLD的發(fā)生及進(jìn)展，這也進(jìn)一步證實(shí)了MAFLD與T2DM的密切關(guān)系及互相作用。在本研究中，患或不患MAFLD的T2DM患者在 HbA_lc 水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能是因?yàn)閮山M患者均存在T2DM。

ALT和AST是肝細(xì)胞損傷的指標(biāo)，其中ALT最為敏感。研究表明，ALT是肥胖和非肥胖人群發(fā)生MAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［34]。第三次全國(guó)健康和營(yíng)養(yǎng)調(diào)查公布的數(shù)據(jù)表明，高水平的ALT和IR以及T2DM之間存在顯著關(guān)聯(lián)。此外，KIM等［34]發(fā)現(xiàn)ALT與IR之間存在顯著正相關(guān)，即使在調(diào)整潛在混雜因素后也是如此。本研究發(fā)現(xiàn)MAFLD患者ALT和AST水平明顯升高，這可能是脂肪酸浸潤(rùn)導(dǎo)致肝臟侵犯，產(chǎn)生炎癥刺激的結(jié)果［20]。值得注意的是，MAFLD患者的轉(zhuǎn)氨酶水平高于非MAFLD患者，但兩組的平均水平均低于正常值的上限。這些結(jié)果表明，轉(zhuǎn)氨酶的正常限度需要降低。目前的限制在最初建立時(shí)，約在25年前，很可能某些人被認(rèn)為是“健康的”，而實(shí)際上他們是患有未確診的MAFLD。本研究發(fā)現(xiàn)T2DM發(fā)生MAFLD組較未發(fā)生MAFLD組的ALT和AST是升高的，高FCP/DD組ALT和AST水平高于低FCP/DD組，本研究進(jìn)一步應(yīng)用Logistic回歸分析結(jié)果顯示：ALT和AST升高均為T2DM患者發(fā)生MAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。表明IR與肝酶升高相關(guān)，也表明ALT、AST是MAFLD發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與既往研究結(jié)果一致［33]

已有研究顯示，高尿酸是中國(guó)成年人發(fā)生MAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。本研究發(fā)現(xiàn)發(fā)生MAFLD患者較未發(fā)生MAFLD患者的SUA水平高，進(jìn)一步將FCP/DD中位數(shù)分組后發(fā)現(xiàn)，高FCP/DD組較低FCP/DD組SUA水平偏高，提示T2DM合并MAFLD尿酸異常更明顯[35]。既往研究發(fā)現(xiàn)，與正常SUA水平的MAFLD患者相比，高SUA水平的患者腹部脂肪含量更高，IR更強(qiáng)，表明SUA升高有利于IR介導(dǎo)的內(nèi)臟脂肪堆積，而低SUA水平會(huì)促進(jìn)整體代謝狀況。細(xì)胞內(nèi)SUA水平的升高直接且劑量依賴性地上調(diào)脂肪生成相關(guān)蛋白，下調(diào)脂解相關(guān)蛋白的表達(dá)，從而誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞中過多的TG積累。另外，UA促進(jìn)肝細(xì)胞中檸檬酸轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶a進(jìn)行新生脂肪生成，導(dǎo)致循環(huán)中FFA的增加。脂肪細(xì)胞中升高的FFA 進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為TG，最終惡化內(nèi)臟肥胖［35］。高尿酸血癥也可以引起炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮功能紊亂、血管平滑肌細(xì)胞增生和對(duì)腎素-血管緊張素的活化，在慢性腎臟病（CKD）和心血管疾病（CVD）的發(fā)展中發(fā)揮致病作用。此外，臨床證據(jù)表明高尿酸血癥與CVD和CKD的發(fā)展有關(guān)［36］，MAFLD 患者未來發(fā)生CVD 和CKD的風(fēng)險(xiǎn)更高[37]。因此，在 T2DM 患者中加強(qiáng) SUA 的管理不僅可以預(yù)防MAFLD的發(fā)生，也可以遏制其他并發(fā)癥的進(jìn)一步發(fā)展。

TyG 是一種有效且具有成本效益的IR標(biāo)志物[38-40]。TyG升高代表患者TG和/或FPG水平升高。然而，在IR患者中，脂肪和肌肉組織中對(duì)葡萄糖攝取會(huì)降低，導(dǎo)致肝臟中的脂肪積累較正常增加。因此，TG和FPG的增加導(dǎo)致TyG的增加。TAHERI等[41]發(fā)現(xiàn)TyG越高，伊朗人群MAFLD風(fēng)險(xiǎn)越高，結(jié)果表明高TyG與伊朗人群患MAFLD風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，本研究結(jié)果與之一致，發(fā)生MAFLD患者較未發(fā)生MAFLD患者的TyG高，本研究進(jìn)一步將FCP/DD分組后發(fā)現(xiàn)，高FCP/DD組較低FCP/DD組TyG偏高。從機(jī)制角度看，IR可以解釋TyG與MAFLD之間的聯(lián)系。因此，IR標(biāo)志物的識(shí)別對(duì)于MAFLD的早期預(yù)防也至關(guān)重要。

在本研究中，高FCP/DD是T2DM發(fā)生MAFLD風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究通過單因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，包括年齡、性別、吸煙等多個(gè)因素均與MAFLD的發(fā)生有關(guān)。在進(jìn)一步調(diào)整潛在的混雜因素后，F(xiàn)CP/DD被認(rèn)為是MAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，具有較高的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)價(jià)值。與低FCP/DD相比，高FCP/DD發(fā)生MAFLD的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。這些發(fā)現(xiàn)表明，F(xiàn)CP/DD可以作為一個(gè)預(yù)測(cè)T2DM患者發(fā)生MAFLD的潛在指標(biāo)。為了比較FCP/DD、TyG、 HbA_lc 和FCP對(duì)T2DM患者發(fā)生MAFLD預(yù)測(cè)價(jià)值，本研究采用FCP/DD、TyG、 HbA_lc 和FCP繪制ROC曲線，發(fā)現(xiàn)FCP/DD對(duì)T2DM患者發(fā)生MAFLD的預(yù)測(cè)價(jià)值最大，AUC為0.829（ 95%CI=0.791～0.867 ），靈敏度為0.825，特異度為 0.663 O其次是FCP，AUC為0.758，然后是TyG，AUC為0.733，而 HbA_lc 對(duì)MAFLD沒有預(yù)測(cè)價(jià)值。MAFLD已成為最常見的慢性肝病，是終末期肝病（包括肝硬化和原發(fā)性肝癌）的主要危險(xiǎn)因素［42]。因此，早期診斷、發(fā)現(xiàn)預(yù)測(cè)因素、控制危險(xiǎn)因素可以降低T2DM發(fā)生MAFLD的發(fā)病率和死亡率的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

本研究評(píng)估的指標(biāo)依賴于常規(guī)生化參數(shù)，不需要罕見的、難以獲得的或昂貴的測(cè)試，允許在臨床環(huán)境中使用，以預(yù)測(cè)MAFLD的存在。本研究采用FCP/DD預(yù)測(cè)MAFLD的發(fā)病價(jià)值，并且在校正混雜因素后，高FCP/DD仍是T2DM患者發(fā)生MAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，為較早的發(fā)現(xiàn)MAFLD風(fēng)險(xiǎn)提供了一個(gè)簡(jiǎn)單可行的方法。并且本研究還發(fā)現(xiàn)FCP/DD較TyG、FCP對(duì)T2DM發(fā)生MAFLD預(yù)測(cè)價(jià)值更高。本研究也存在局限性。首先，本研究為流行病學(xué)橫斷面研究方法；其次，本研究關(guān)注的是中國(guó)成年T2DM患者，不同國(guó)家基于BMI和腰圍的MAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)可能有所不同，從而限制了研究結(jié)果的普遍性；最后，與其他觀察性研究一樣，可能存在未確定或未包括的某些混雜因素［40]

綜上所述，MAFLD組FCP/DD水平高于無MAFLD組，高FCP/DD組MAFLD發(fā)生率高于低FCP/DD組。高FCP/DD是T2DM發(fā)生MAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，F(xiàn)CP/DD對(duì)T2DM是否發(fā)生MAFLD有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。因此，F(xiàn)CP/DD可以作為一個(gè)簡(jiǎn)單且有效的預(yù)測(cè)指標(biāo)，幫助早期識(shí)別和預(yù)防MAFLD的發(fā)展。

作者貢獻(xiàn)：劉月影提出研究思路，設(shè)計(jì)研究方案，研究命題的提出設(shè)計(jì)及論文起草；王雪麗負(fù)責(zé)引用參考文獻(xiàn)，規(guī)范格式，數(shù)據(jù)分析；劉雨秋負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集和分析；魏立民負(fù)責(zé)最終修訂論文，對(duì)論文負(fù)責(zé)。

本文無利益沖突。

劉月影Dhttps：//orcid.org/0009-0007-1508-8390

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