銅穩態調節機制在認知障礙中的作用探析

【中圖分類號】 R741 【文獻標識碼】 ADOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0200

【Abstract】Cognitive impairment is often manifestedasaseries of brain functiondeficits such as learning，memory， intelectual，emotional，andexecutive deficits.Itoftenoccurs inneurological disorders，aging，andthepostoperative period.Currently，thepathogenesisofthedisease isunclear，andthe blood-brainbarier，oxidative stress，autophagy， inflammation，mitochondria，andneurotransmiters haveallbeenimplicated incognitivedysfunction.Recent studies found thatcopperhomeostasisasociated withcopper metabolismandcopperdeathhadaregulatoryroleincognitivefunction，which maybeakey mechanisminthedevelopmentofcognitiveimpairment.Inthispaper，wesystematicallintroducedtheroleof copperhomeostasisregulatorymechanisms incognitiveimpairmentfromtheperspectivesofmitochondria，glialcels，oxidative reactions，inflammatory factors，neurotransmiters，etc.（Whencopperhomeostasis wasimbalanced，copperionlevels were disturbed，electrolytemetabolismwasbnormal，andasriesofreactions，suchasoxidativestress，inflammatoryaggregation， mitochondrial disorders，and glialcelldamage，ocur，and even induce neuronalcopperdeath）andsummarised theroleof copperhomeostasis incognitiveimpairment.Theroleofcopperhomeostasisincognitivedisorderswassummarised，toprovide newinsightsintothepathogenesisofcognitivedisorders，aswellasbringingnewsolutionstothetreatmentofthedisease.

【Key words 】 Cognitive impairment；Copper steady state；Copper metabolism；Copper death；Review

我國人口老齡化趨勢明顯上升，預計到2040年，60 歲及以上人口的比例將達到 28%，估計為4.02億[1]進一步調查顯示，癡呆發病率也呈現上升的趨勢，全球有近5000萬人患有癡呆癥，預計到2050年這一數字將增加到1.52億[2]。認知障礙（cognitive impairment，CI）主要表現為認知、記憶、情感、智力、執行力等一系列神經功能缺損表現，該病與人口基數、老齡化程度、癡呆發病率密切相關，且有年輕化的趨勢[3]，因此，隨著人口老齡化進程不斷加劇，癡呆患者基數穩步上升，CI將逐步成為一項不可忽視的社會問題。

炎癥、氧化應激、血－腦脊液屏障、線粒體損傷、細胞凋亡、腦血管性損傷、神經功能減退等均是CI的重要發病機制[4-7]，但其具體發病機制還不夠明確。目前治療該病的方法包括膽堿酯酶抑制劑、美金剛、手術治療、康復運動治療等，這些手段無法逆轉疾病進程，所以急需更有效的治療手段。銅穩態是近2年熱點話題之一，最近研究發現依賴銅穩態機制的銅死亡在腫瘤、肝病、神經功能疾病中發揮了巨大作用[8-11]。維持銅穩態對機體具有重要作用，銅失衡會導致氧化應激、自噬、蛋白失活、線粒體功能損傷等一系列反應，甚至誘發銅死亡，導致細胞發生程序性死亡。本文對膠質細胞、氧化應激、炎癥、線粒體、神經遞質等角度闡述了銅穩態在CI中發揮的作用進行總結，以期為銅穩態在神經功能中發揮的作用和CI治療手段帶來新的見解。

本文文獻檢索策略：計算機檢索PubMed和中國知網數據庫，檢索時間設定為2018年1月一2024年5月。中文檢索詞包括“銅穩態”“銅死亡”“銅代謝”“銅過載”“認知障礙”，英文檢索詞包括“copper homeostasis”“copper death”“coppermetabolism”“copper overload”“cognitive disorder”。納入標準：文獻涉及銅穩態、銅死亡、銅代謝、銅過載等與認知功能之間的關系及其作用機制。排除標準：與本文主題無關聯、未公開的、無法獲取原文的文獻。

1銅穩態概述

銅是人體必需微量元素之一，全身含量約為100mg^[12] ，成年人每日銅攝取量約為 ，銅離子（ Cu²⁺ ）主要是通過飲食從食物中獲取，由小腸上皮細胞消化吸收，儲存到肝臟，再通過膽囊排泄出去（圖1）。銅在生命活動中發揮著關鍵催化輔因子的作用，參與線粒體呼吸、抗氧化和蛋白質合成等。值得注意的是，細胞內銅濃度一般保持在相對穩定的范圍內，濃度上升會產生細胞毒性，甚至導致細胞死亡。銅的吸收、分布和清除受到嚴格調節，因此銅穩態平衡的維持對生命活動具有重要意義，而銅穩態涉及銅代謝和銅死亡兩部分。

注： Cu⁺= 一價銅離子， Cu²⁺= 二價銅離子， ATP7A= 銅離子轉運ATP酶 ∝ 肽， CTRl= 銅轉運蛋白1， CCS= 超氧化物歧化酶銅伴侶蛋白， SOD1= 超氧化物歧化酶1， MT= 金屬硫蛋白， GSH= 谷胱甘肽。

圖1銅離子在人體內的代謝與調控

Figure1 Metabolismand regulation of copper ions in thehumanbody

1.1 銅代謝與銅穩態的關系

銅參與體內多種代謝活動，首先，食物中的 Cu²⁺ 與小腸黏膜上皮的二價金屬轉運體1（divalenttransporter1，DMT1）結合后被還原為 Cu⁺ ，再與親和力高的銅轉運蛋白1（copper transporter1，CTR1）配對進入黏膜上皮細胞[14]。隨后，在細胞吸收銅的過程中， Cu²⁺ 被還原，然后通過CTR1進入細胞，被谷胱甘肽（GSH）或銅伴侶結合。 Cu-GSH 復合物是銅遞送至金屬硫蛋白的載體，金屬硫蛋白是對細胞內金屬解毒很重要的蛋白質家族。在細胞中，銅有4種分布途徑[15-16]：（1）自由基清除途徑： Cu/Zn- 超氧化物歧化酶將銅送至超氧化物歧化酶1（SOD1）上。（2）線粒體途徑：細胞色素C氧化酶17將銅轉移到細胞色素C氧化酶（cytochromeCoxidase，COX）上以產生ATP。（3）分泌途徑：銅通過抗氧化蛋白1（Antioxidant1，ATOX1）傳送至反式高爾基體網絡中的銅轉運蛋白質 ∝ 鏈（ATP-dependentcoppertransporter7A，ATP7A）和銅轉運蛋白質 β 鏈（ATP-dependent copper transporter 7B，ATP7B）。（4）細胞核途徑：細胞核通過銅傳感器，調節CTR1表達以適應銅濃度的變化（圖2）。

CTR1與ATP7A/B是關鍵銅轉運蛋白，在銅的調控中扮演重要角色。CTR1的水平受到銅濃度的負反饋調節作用[17]，銅缺乏時，腸和肝中CTR1上調，增強細胞對銅的吸收，同時肝臟會進行銅保存以減少銅的流失；當銅超載時，腸和肝的CTR1和金屬硫蛋白轉錄增加，與過量的銅結合降低銅的毒性。ATP7A在全身中普遍表達（肝臟處于正常狀態除外），而ATP7B主要在肝臟和大腦、胎盤的某些區域表達。ATP7A/B也有類似CTR1的作用，在銅不足時，ATP7A/B將銅從細胞質轉運到高爾基體，且ATP7A還能將銅從血－腦脊液屏障運輸到腦實質內，增加銅含量；銅過多時，ATP7A/B與動力蛋白的 p62 亞基相互作用，并運輸到囊泡通過質膜將多余的銅排出細胞，或進入肝臟的膽汁，經消化道排出，降低銅水平[18-19]。銅參與多種生命代謝活動，維持內環境穩定，因此維持銅含量穩定，保證銅穩態平衡對生命活動正常進行具有重要意義。

圖2銅離子在細胞內的調控 Figure2Intracellular regulation of copper ions

注：STEAP還原酶 Σ=Σ 跨膜上皮抗原還原酶， ATOX1= 抗氧化蛋白1，TGN= 跨高爾基體網絡， COXl7= 細胞色素c氧化酶銅伴侶蛋白17，COXll= 細胞色素c氧化酶銅伴侶蛋白11， SCOl= 線粒體金屬伴侶，CCO= 細胞色素C氧化酶。

1.2 銅死亡與銅穩態的關系

銅死亡是一種新型的細胞死亡方式，不同于其他程序性細胞死亡（如凋亡、焦亡、壞死和鐵死亡），其機制主要是細胞內 Cu²⁺ 蓄積，大量 Cu²⁺ 與三羧酸（tricarboxylicacid，TCA）循環中的脂酰化蛋白質結合，發生蛋白質聚集，從而阻斷TCA循環，引發蛋白質毒性應激，最終誘導細胞死亡（圖3）。銅誘導細胞死亡的過程中，線粒體是其主要發生場所，鐵氧還蛋白（ferredoxin1，FDX1）、硫辛酸合成酶（recombinantlipoicacidsynthetase，LIAS）、二氫硫辛酰胺S-乙酰轉移酶（dihydrolipoyl trans-acetylase，DLAT）、硫辛酰轉移酶1（lipoyltransferase1，LIPT1）、二氫硫辛酰胺脫氫酶（dihydrolipoamide dehydrogenase，DLD）等是銅死亡過程中的關鍵因子。TCA循環是線粒體最為重要的一個生化反應鏈，如葡萄糖氧化先生成丙酮酸，在有氧情況下，丙酮酸在丙酮酸脫氫酶的催化下，氧化脫羧生成乙酰輔酶A；在無氧情況下經TCA循環氧化成 CO₂ 和H₂O 。為了闡明銅死亡過程中線粒體的變化，通過研究發現FDX1能增加DLAT的脂酰化水平并激活銅誘導的細胞毒性「20]，敲除FDX1時，DLAT和二氫硫辛酰胺S-琥珀酰轉移酶（dihydrolipoamide succinyltransferase，DLST）的硫辛酰化程度下降，細胞對銅毒性的抗性增強，此外，FDX1耗盡后，DLAT和 DLST將不再與銅結合[21]，這說明FDX1在銅誘導的細胞死亡中發揮關鍵作用，且對DLAT和DLST有一定調控作用。LIPT1是激活線粒體丙酮脫氫酶和參與脂肪酰化的必需酶，可以維持氧化和還原性谷氨酰胺的代謝［22］。 Cu²⁺ 參與細胞內多種生命代謝活動，一旦其含量發生改變就可能引發銅死亡。

注：EC- ?Cu²⁺= 銅離子載體，Acetyl- ?CoA= 乙酰輔酶A，Citrate=檸檬酸， ααααααααααααααααααααβααβααβαβαβαβα 酮戊二酸，Succinyl-CoA 琥珀酰輔酶A，Oxaloacetate=草酰Z酸，TCAcycle=三羧酸循環， FDX1= 鐵氧還蛋白1，Fe-S= 硫化亞鐵，DLAT=二氫硫辛酰胺S-乙酰轉移酶，DLST=二氫硫辛酰胺S-琥珀酰轉移酶。

圖3銅死亡及其發生機制

Figure3 Copper death and its mechanism of occurrence

2 銅穩態在CI中的作用機制

有研究顯示，銅的總攝入量與認知功能之間存在關聯，其中銅的攝入量與執行能力、處理速度、持續注意力和工作記憶之間存在負相關；飲食中銅的攝入量增加與整體語言功能下降有關；健康個體的血清銅與工作記憶和執行功能呈負相關，而患有CI的老年人的血清銅濃度顯著升高[23-24]。為了驗證60歲老年人認知功能與血清銅的聯系，研究者收集了美國健康與營養調查數據（2011—2014年）分析，盡管數字符號替代測試與單詞學習和阿爾茨海默病（Alzheimer'sdisease，AD）延遲回憶測試之間沒有關聯，但與動物流暢性得分呈負相關，這表明血清銅與執行力有關[25]

大腦中銅穩態失衡與某些神經退行性疾病的認知能力下降有關：在AD中，銅直接與 Aβ 結合并促進A β 積累和寡聚化，從而加劇活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）的產生并導致氧化性神經元損傷。體外實驗表明，從 Aβ 中分離的銅可以阻止其積累并導致Aβ 降解，抑制羥自由基的產生和氧化損傷，最終減少細胞死亡，如：在AD中，銅的積累促進了蛋白的聚集，并與蛋白質末端的組氨酸殘基相互作用[26］。臨床研究中，多項Ⅱ期試驗表明，銅螯合劑氯碘羥喹可減少A β 聚集，改善認知功能，其衍生物聚對苯二甲酸丁二醇酯在多個 Ib/I a期試驗中也被證明可以降低 Aβ 水平并改善認知功能[27]。在亨廷頓病（Huntington'sdisease，HD）中，銅可能通過抑制乳酸脫氫酶（一種參與乳酸代謝的關鍵酶）參與其發病機制。有研究顯示，銅合劑（氯喹諾或四硫鉬酸鹽）可減輕R6/2HD小鼠模型的認知缺陷和行為異常[28]。這些數據表明銅在神經系統疾病中有一定作用。同時，越來越多的研究表明，銅穩態失衡在CI中的作用機制可能與線粒體損傷、膠質細胞異常、氧化應激、炎性因子釋放和神經遞質紊亂等有關。

2.1線粒體中的銅穩態在CI中的作用

線粒體是維持細胞正常活動的重要細胞器，在調節細胞能量代謝、蛋白質質量控制和調節程序性細胞死亡方面起著關鍵作用。此外，線粒體中也包括其他代謝途徑，如微量元素銅的代謝。銅是多種酶的重要催化輔因子，其與銅藍蛋白、COX、銅鋅SOD及細胞外基質膠原彈性蛋白等的構成有關，并能夠參與抗氧化防御、線粒體電子傳遞鏈及鐵代謝過程等，以維持機體器官和細胞正常代謝功能[29]。與此同時，銅濃度過低或過高均可能導致生理功能異常。研究表明，慢性低劑量銅暴露誘導的神經毒性與線粒體蛋白GRP75、GRP78等有關［30]，其具體機制表現為銅缺乏會干擾COX生物合成，導致線粒體ATP生成減少，抑制呼吸，并降低氧氣利用效率，造成膽固醇代謝、葡萄糖代謝和各種金屬酶功能異常[31]。SINGH等[32]研究與上述一致，AD模型小鼠通過長期低于正常水平的銅喂養，引起氧化應激發生，毛細血管中低密度脂蛋白受體相關蛋白1的表達降低，A β 的生成和神經炎癥上升，進而導致CI的發生。銅過載可導致線粒體中COX功能受損，產生細胞毒性，引起ATP供應障礙和葡萄糖供應障礙，誘導血栓形成和CI等疾病。例如，肝豆狀核變性又稱Wilson病（Wilson'sdisease，WD），是一種能夠導致CI的神經代謝性疾病。在WD中，ATP7B基因突變，肝臟中銅的超載會誘發氧化應激并破壞蛋白質合成，導致線粒體損傷進而造成學習記憶等神經功能損傷[33]。此外，在AD中，銅過載能誘發線粒體中氧化應激的發生，從蛋白組學的角度發現，蘋果酸脫氫酶、檸檬酸合成酶和ATP酶上調，這些酶的失調會導致CI的發生[34]

銅死亡是一種新型的細胞死亡方式，不同于其他程序性細胞死亡（如凋亡、焦亡、壞死和鐵死亡），其機制主要是細胞內 Cu²⁺ 蓄積，大量 Cu²⁺ 與TCA循環中的脂酰化蛋白質結合，發生蛋白質聚集，從而阻斷TCA循環，引發蛋白質毒性應激，最終誘導細胞死亡。線粒體是銅死亡的主要發生部位。有研究顯示，細胞內過量的銅通過 Cu²⁺ 載體/銅輸入器在線粒體鐵硫蛋白和FDX1的作用下可將 Cu²⁺ 還原為更具毒性的 Cu⁺ ，從而破壞TCA循環改變線粒體結構，導致銅死亡發生［35］此外，銅過載會導致線粒體膜氧化損傷并破壞TCA循環中部分酶的功能，也會抑制丙酮酸脫氫酶和 α- 酮戊二酸脫氫酶活性，導致呼吸鏈復合體電子滲漏，最終引發神經元凋亡甚至發生 CI^[36] 。同時，細胞層面的研究表明，神經母細胞瘤細胞暴露在銅中則會加大線粒體ROS的產生，引起線粒體DNA損傷，并降低TCA循環和呼吸酶復合物I中丙酮酸脫氫酶的產生[37]。進一步研究顯示，在線粒體中，銅直接結合DLAT并促進脂化DLAT依賴聚集，也參與鐵硫酶的破壞，脂酰化蛋白聚集和鐵硫簇蛋白的丟失會觸發蛋白毒性應激和ATP耗竭，最終介導銅中毒［38]，在此過程中銅的過度蓄積可能會直接與高親和力的 Aβ 肽結合，抑制線粒體脫氫酶分別導致AD和HD的發生[39]。除此之外，陳桂琳等[40]通過生物信息學技術探討AD患者NK細胞和銅死亡過程的相關性，并通過實驗驗證FDX1、ATP7A等基因在AD中存在差異性表達，這為AD的防治提供了新的思路和靶點。

2.2膠質細胞內的銅穩態在CI中的作用

在大腦發育過程中，小膠質細胞能調控突觸傳遞，修復神經元突觸和促進神經回路的形成。小膠質細胞能分泌腫瘤壞死因子 ∝ 、干擾素 γ 、白介素 1β （interleukin-1β， IL-1β ）、白介素6（interleukin-6，IL-6）等炎性因子，這些因子能抑制正常神經元生長并對突觸傳遞帶來不利影響[41]，導致學習記憶發生障礙。GUAN等［42］研究表明，在神經退行性疾病中， Aβ 蛋白異常聚集會激活小膠質細胞分泌，進一步誘導炎性因子釋放增加，導致神經變性和 CI 。動物實驗表明，慢性銅暴露增加了AD小鼠小髓核變性的風險，并導致認知能力加速下降［43]，此外，銅暴露 24h 會抑制小鼠小膠質細胞的吞噬或降低低密度脂蛋白受體相關蛋白依賴性細胞吞噬能力，從而減弱 Aβ 的正常清除，并促進IL-1β 、腫瘤壞死因子 ∝ 和IL-6等炎性因子的釋放。小膠質細胞的活化可能與銅誘導的氧化應激和核因子kB（nuclearfactorkappa-B， NF-κB ）通路的激活有關，細胞層面研究表明，細胞中銅的積累導致小膠質細胞線粒體自噬中斷和NLRP3/caspase-1/GSDMD蛋白軸的過度表達[44]。此外，銅與肽（Cu-bp）結合可抑制 NF-κBp65向細胞核易位，進而降低小膠質細胞中炎癥聚集［45]以達到神經保護的目的。

星形膠質細胞在學習和記憶的神經元回路中起著關鍵作用［46］，其基本功能包括銅穩態平衡、神經元代謝供應、血-腦脊液屏障通透性、突觸傳遞和突觸可塑性[47]。銅穩態失衡能夠對星形膠質細胞產生不可逆的影響，新亞銅靈絡合物中銅可能通過誘導ROS的產生，降低膜電位、谷胱甘肽和ATP的消耗而導致大鼠皮質星形膠質細胞凋亡。此外，過量銅會刺激星形膠質細胞增殖，誘導星形膠質細胞中TLR2/4激活，引發IL-1β 、IL-6炎性因子釋放，神經炎癥和Aβ低聚物沉積，這與臨床中AD 患者的表現一致［48]。體內實驗進一步證明，過量的銅降低了星形膠質細胞的活力，銅會損害并影響線粒體功能，導致氧化產物的蓄積，誘導星形膠質細胞肥大或壞死[49]。COLOMBO等［50]研究還發現，在銅環境下持續暴露，星形膠質細胞中的CTR1、ATP7A和ATP7B會增加，這些是銅死亡過程中的關鍵因子，一旦發生紊亂就可能損害到大腦認知功能。然而，也有研究證明，星形膠質細胞對銅毒性有一定的抵抗力。GALE等[51]研究證明，星形膠質細胞能保護神經元免受重金屬誘導的神經毒性且對銅具有獨特的毒性反應，當星形膠質細胞長時間暴露于銅中時，星形膠質細胞的銅儲存能力增加，GSH含量隨著銅暴露時間的持續延長而上升， Cu-GSH 復合物加速形成，從而減緩星形膠質細胞和/或鄰近細胞的銅積累「52]，進而可能抑制銅死亡引發的 CI

2.3 氧化應激與銅穩態相互作用在CI中的作用

氧化應激是指體內氧化系統平衡被打破，導致炎性粒細胞浸潤，蛋白酶功能失調，從而產生大量氧化物質的過程。ROS是氧化應激反應的產物之一，其在體內的水平會直接或間接影響細胞生存，破壞細胞內外環境，甚至導致細胞死亡。體內銅含量失衡時（超載或缺乏），均會引起氧化應激的發生。有研究表明，銅穩態失衡會導致癌癥細胞更容易誘發氧化應激，加速細胞死亡「53]。一方面，當銅高于正常水平時，為了增加細胞對危險的靈敏度，此時銅會與谷胱甘肽發生作用降低細胞內銅含量[54]。KALITA等[55]研究證實銅過載會影響線粒體相關酶活性、DNA改變、蛋白質錯誤折疊及ROS水平，誘導氧化應激發生，促進細胞死亡。另一方面，當銅缺乏時，SOD、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶這幾種銅依賴酶的活性降低「56]，同時線粒體呼吸鏈受到破壞，能量和營養供應不足，膜電位發生紊亂刺激氧化應激的發生，誘導細胞死亡[57] C

氧化應激是CI病理因素之一，長期腦低灌注加劇氧化物累積，細胞膜磷脂通透性增加，銅等微量元素自由進出細胞，促進水腫和興奮性遞質的釋放等一系列連鎖反應導致神經元死亡，從而加劇神經功能損傷[58-59]，最后導致CI發生。氧化應激的同時也會增加炎癥因子堆積和加速內皮功能障礙，加快腦缺血進程[60]，誘發記憶功能障礙。ZHU等［6]采用雙側頸總動脈結扎大鼠驗證了激活N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-asparticacid，NMDA）受體通路能改善海馬CA1區錐體細胞的神經元形態和樹突狀重塑，降低血管性癡呆（vasculardementia，VD）大鼠氧化應激水平，從而提升VD大鼠認知功能。此外，銅可能通過氧化應激和神經調控信號通路來誘導秀麗線蟲神經毒效應，且隨著銅積累程度和暴露時長延時發生不同程度的CI[62]

2.4銅穩態介導的炎性反應在CI中的作用

NLRP3炎性小體由先天免疫受體蛋白NLRP3、接頭蛋白ASC 和caspase-1組成[63]。NLRP3 炎性小體的異常激活與多種神經功能性疾病的發病機制有關，如AD和帕金森病。體外實驗表明，銅通過激活ROS的產生和內質網應激促進焦亡，刺激NLRP3炎性小體的形成，并產生膜孔，通過成孔蛋白的作用誘導細胞死亡[64]。當銅濃度過高時，銅會通過芬頓反應或通過降低谷GSH促進ROS的形成［65］，而ROS是絲裂原活化蛋白激酶、 NF-κB 和NLRP3炎性體的上游信號，絲裂原活化蛋白激酶可介導 NF-κB 和NLRP3的活化，從而誘導 NLRP3 炎性小體聚集［66]。研究顯示，老齡鼠腦內NLRP3初始狀態可能與異氟醚誘導的海馬炎癥和CI有關［67]，抑制NLRP3信號通路可有效緩解動物術后 CI^[68] 。在抑郁癥中，激活的 NLRP3 可以調節半胱天冬酶的活性，促進小膠質細胞中 IL-1β 和IL-18的成熟，誘發神經損害和抑郁[69]。此外，抑制 NF/κh 3信號通路可減輕麻醉（尤其是長時間麻醉）引起的認知缺陷［70]，這可能與銅穩態有一定的關系。

高遷移率族蛋白B1（highmobilitygroupbox-1protein，HMGB1）是豐富的非組蛋白核蛋白，在感染、損傷和炎癥反應等方面充當重要角色。臨床研究證明，老年患者認知功能與血清中HMGB1密切相關[71］，這可能是因為銅積累會引起線粒體膜的氧化損傷，TCA循環中的酶活性降低，以及線粒體形態異常，包括線粒體嵴減少或消失，影響ATP供應，進而促進HMGB1的磷酸化，導致神經元死亡，這表明HMGB1是銅死亡誘導炎癥的關鍵免疫遞質。有研究顯示，腺苷酸活化蛋白激酶［adenosine5-monophosphate（AMP）-activatedproteinkinase，AMPK］抑制劑能抑制銅誘導的細胞死亡和HMGB1釋放[72]，為研發AMPK抑制劑相關的分子化合物來改善CI提供理論支撐。

環磷腺苷效應元件結合蛋白（cAMP-responseelementbindingprotein，CREB）參與免疫系統功能障礙、炎癥、CI等過程。CREB通過 Ser133 的磷酸化轉化成活化的CREB（ -CREB）形式，CREB參與突觸可塑性相關的基因的轉錄。其中，磷酸化的CREB與銅穩態的相互作用機制的干擾在突觸功能障礙和記憶喪失中起關鍵作用［73］。研究表明，銅能阻斷CREB磷酸化，促進FDX1和DLAT等銅死亡相關蛋白表達，從而降低其下游靶蛋白腦源性神經營養因子（brain-derivedneurotrophicfactor，BDNF）的表達，導致小鼠出現CI[74］。此外，BDNF調節中樞和周圍神經系統的細胞存活、分化、神經突生長和再生以及突觸可塑性BDNF缺乏與年齡相關的海馬功能障礙密切相關，并可能引發記憶障礙，增加抑郁癥的風險[75]。

2.5神經遞質與銅穩態相互作用在CI中的作用

神經遞質是神經元之間或神經元與效應器如膠質細胞、海馬細胞等之間傳遞信息的化學物質。銅過載會降低小鼠突觸素、突觸后密度蛋白-95和神經遞質包括多巴胺、5-羥色胺綜合征和 γ- 氨基丁酸的表達。突觸素和突觸后密度蛋白-95共同參與突觸可塑性的調節，多巴胺、5-HT和 γ- 氨基丁酸與突觸強度和調節密切相關，這些因子的失調會降低學習和記憶功能[76-77]。突觸后受體能利用由谷氨酸分解的谷氨酰胺，而谷氨酸是一種興奮性神經遞質，其受體在學習記憶中作用重大。銅毒性通過谷氨酸能誘導海馬和額葉皮層細胞凋亡和星形膠質細胞增生，導致記憶和學習功能受損，KALITA等［78]研究證明，經硫酸銅喂養的大鼠，銅毒性通過谷氨酸、氧化應激和膠質細胞損傷導致大鼠海馬受損，誘發CI，這可能因為突觸間隙中過量的谷氨酸導致NMDA和（ ∝ -amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isox-azolepropionicacid，AMPA）受體的激活，導致鈣離子流入細胞，激活核酸內切酶、磷脂酶、蛋白酶和鈣蛋白酶等，導致線粒體破壞、氧化產物蓄積，最終導致海馬細胞死亡。也有研究證明，NMDA受體拮抗劑美金剛可以通過抑制血清 Cu²⁺ 水平，改善大鼠抑郁癥相關的焦慮和認知缺陷的缺乏［79]。因此，NMDA受體可能成為抑制銅穩態改善CI的重要靶標。

3小結

CI的發病機制不明確，常涉及多種因素共同調節，如老齡化、血-腦脊液屏障、氧化應激、炎癥等。銅是人體內必不可少的微量金屬元素之一，在生物代謝中發揮著重要作用，維持體內銅平衡對生命活動具有重要意義。銅代謝和銅死亡是依賴銅的生物調節方式，其中，銅死亡是首次在2022年提出的新的細胞死亡方式。因此，銅穩態可能會給CI的發病機制帶來新的方向。當銅穩態失衡時，體內 Cu²⁺ 水平紊亂，電解質代謝異常，神經遞質紊亂，氧化應激過度，炎性小體增多等一系列反應從而破壞膠質系統結構和細胞損傷，甚至誘發CI。首先，體內銅代謝異常會促進氧化產物過度蓄積，發生氧化應激，刺激炎癥因子在腦區聚集，大腦中的小膠質細胞和星形膠質細胞在這些因素的誘導下會發生形態、功能改變，血－腦脊液屏障功能受損，進一步加速氧化產物和炎性因子在腦部聚集，突觸和神經遞質也會發生紊亂，增加腦損傷，導致CI。其次，隨著 Cu²⁺ 蓄積，過量的 Cu²⁺ 在線粒體中通過有氧或無氧呼吸參與到TCA循環中，引發蛋白毒性和線粒體功能障礙。線粒體是細胞進行有氧呼吸的主要場所，一旦受到損傷，首先就是能量供給異常，細胞膜電位、結構等遭到破壞，大腦海馬細胞在缺血缺氧環境下會損害大腦認知功能。本文重點總結了銅穩態在AD、HD、WD、VD和抑郁等神經退行性疾病中發揮的作用，發現銅穩態失衡可能通過線粒體、膠質細胞、氧化應激、炎癥、神經遞質等路徑誘發CI。

銅穩態在腫瘤、肝病、動脈粥樣硬化、神經功能疾病等疾病中發揮重要作用「80-82]。CI具體發病機制尚不清晰，且治療手段單一，缺乏針對性、專向性藥物。本文系統總結銅穩態與CI之間的聯系，為CI的發病機制和治療手段帶來了新的見解。目前通過藥物干預銅穩態改善認知的研究較少，其具體機制需要進一步揭示，基于CI的病理結果和銅穩態調控機制，詳細闡明銅穩態和認知之間的關系，以及具體的分子機制，可為CI的防治提供新的方向和靶點，為臨床治療CI提供更多可能性。

作者貢獻：周連鵬提出研究命題，進行文章的構思與撰寫；李偉峰負責文章的質量控制及審校，并對文章整體負責；王曉元進行文獻的檢索與收集；董新剛進行論文修訂。

本文無利益沖突。

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