代謝相關(guān)脂肪性肝病與2型糖尿病共同管理研究進展

【關(guān)鍵詞】代謝相關(guān)脂肪性肝病；2型糖尿病；糖肝共管；代謝疾病；慢性肝病 【中圖分類號】 R 575.5 R 587.1 【文獻標(biāo)識碼】 ADOI：10.12114/j.issn.1007-957.2024.0591

【Abstract】Metabolic dysfunction-associated fatty liver disease（MAFLD）and type 2 diabetes melltus（T2DM） are the wo most common metabolicdiseases worldwide.Thecoexistenceof MAFLDandT2DM hasahigh prevalencerate and accelerates disease progression，imposingasignificant disease burdenonpatientsand posingamajorpublichealth challenge. MAFLDand T2DMmutuall influence eachother，sharing commonpathogenic mechanisms.Developing efectiveco-management strategiesforMAFLDandT2DMisacritical clinicalpriority.Thisreviewelaboratesonrecentadvances intheepidemiology， pathogenesis，screening，monitoring，andtreatmentof T2DMcombined with MAFLD.It highlights thattheco-existence of T2DMand MAFLD has become acommon clinical phenomenon with eachcondition exacerbating the development and progresionof theother.ScreeningforMAFLDshouldbeimplementedinT2DMpatients.Non-invasivediagnostictolssuchasthe Fibrosis4IndexandNAFLDFbrosis Scorecanbeusedforroutinescrening，though theiraccuracyrequiresfurtervalidation. Additionally，medicationslikesodium-glucosecotransporterinhbitorsandlucagon-likepeptide1receptoragonstshaveben showntoimproveoutcomes inpatientswithT2DMandMAFLD，efectivelypreventingcardiovascularevents.ThisreviewprovidesreferencefortheoptimizationofclinicaldiagnosisandtreatmentstrategyofT2DMcombinedwithMAFLDandtheformulationof clinical \"glycohepatic co-management\" strategy.

【Key words】Metabolic dysfunction-assciated fatty liver disease；Type2 diabetes melltus；Co-management of MAFLD and T2DM；Metabolic diseases；Chronic liver disease

代謝相關(guān)脂肪性肝病（MAFLD）又稱為非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），疾病譜涵蓋單純脂肪變性、代謝相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）、肝纖維化、肝硬化和肝癌。MAFLD已成為全球常見的慢性肝病之一，且呈不斷增加的趨勢[1-2]，我國約1/3的人口受到MAFLD的影響[3]。2型糖尿病（T2DM）作為一種常見的代謝性疾病，與MAFLD存在密切共病的關(guān)系[2]。T2DM患者中MAFLD的全球流行率高達 ，在東亞和歐洲國家的流行率分別為 58.84% 和 7.65% 。國內(nèi)研究顯示，T2DM患者中MAFLD的患病率達 51.8% ，且在持續(xù)上升[5]T2DM與MAFLD共病顯著加速疾病的進展[6]。據(jù)統(tǒng)計，全球范圍內(nèi)患T2DM的MAFLD人群中有 42%～65% 發(fā)生 MASH^{[4， 7]} ，超過 30% 患有明顯的纖維化[8-9]。T2DM的持續(xù)時間及不同亞型也是MAFLD纖維化進展和肝癌發(fā)生的重要因素［10-13］。反之，MAFLD 加重胰島素抵抗和糖脂代謝紊亂，增加糖尿病的風(fēng)險[14］。此外，共病群體中心血管病、肝臟相關(guān)死亡、肝硬化及慢性腎病等風(fēng)險顯著增加[6.8]。目前二者共病面臨諸多挑戰(zhàn)，如T2DM合并MAFLD的篩查和診斷尚缺乏準(zhǔn)確性良好的評價工具，尤其在無創(chuàng)診斷方面；在治療方面，部分降糖藥物雖然可改善代謝，但缺乏能夠使共病患者長期獲益的證據(jù)及個性化的方案，同時也存在多學(xué)科協(xié)作與患者管理不足的問題。

T2DM合并MAFLD的共同管理給臨床醫(yī)療工作帶來巨大的挑戰(zhàn)，也給患者帶來沉重的經(jīng)濟負擔(dān)，是臨床亟待解決的重要問題。本研究以“糖肝共管”為切入點對T2DM和MAFLD共病的機制、篩查監(jiān)測及治療等方面的最新研究進展進行歸納總結(jié)，旨在進一步優(yōu)化T2DM合并MAFLD的臨床診療策略，為臨床“糖肝共管”策略的制定提供參考依據(jù)。

T2DM與MAFLD的發(fā)病機制

MAFLD是代謝紊亂在肝臟的表現(xiàn)，其發(fā)病機制錯綜復(fù)雜，同時與T2DM的發(fā)生密切相關(guān)。二者有共同的發(fā)病機制，其核心在于胰島素抵抗、脂代謝紊亂及慢性炎癥的惡性循環(huán)。胰島素抵抗可導(dǎo)致外周脂肪組織分解增加，從而釋放過量的游離脂肪酸至肝臟，導(dǎo)致肝臟新生脂質(zhì)合成增加，促使三酰甘油在肝細胞內(nèi)異常堆積，形成脂肪變性。在這一過程中，脂肪組織分泌促炎細胞因子（如白介素6、腫瘤壞死因子 ∝ 等）和脂肪因子（如瘦素抵抗、脂聯(lián)素減少）經(jīng)血液進入肝臟，激活Kupffer細胞和肝星狀細胞，引起氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，從而進一步加劇胰島素抵抗和肝細胞損傷[15］此外，腸道微生態(tài)失調(diào)導(dǎo)致內(nèi)毒素易位，通過相關(guān)信號通路激活肝臟炎癥，并干擾膽汁酸代謝，促進肝脂堆積。T2DM患者的胰島 β 細胞功能受損，而肝臟脂肪沉積通過釋放肝源性致病因子（如成纖維細胞生長因子21）進一步加重胰島素抵抗，形成“肝-胰”軸的雙向惡化[16-17]。線粒體功能障礙和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激則共同導(dǎo)致肝細胞脂毒性損傷，推動脂肪變性向MASH及肝纖維化的進展，同時促進機體糖脂代謝失衡。這一多器官、多通路的交互作用最終形成MAFLD與T2DM的協(xié)同病理網(wǎng)絡(luò)，同時增加了心血管事件及肝內(nèi)外并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險[8]

2 T2DM與MAFLD的共同管理

2.1T2DM合并MAFLD的篩查與疾病進展監(jiān)測

目前T2DM與MAFLD的重疊受到廣泛的關(guān)注，加強對T2DM的肝臟健康狀況評估和檢測，制定明確的轉(zhuǎn)診途徑，盡早識別疾病進展及風(fēng)險較高的患者是臨床的迫切需求。在T2DM中開展MAFLD的常規(guī)篩查也受到國內(nèi)外指南如：《中國老年糖尿病診療指南（2024）》[18]和《歐洲糖尿病飲食管理循證建議》［19]的推薦。目前肝組織活檢是確診MAFLD的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于其在臨床應(yīng)用中的局限性，很難在T2DM患者中普及。此外，肝酶與肝脂肪變性程度不完全一致，因此不推薦在T2DM人群中作為單獨篩查指標(biāo)。目前有多種MAFLD無創(chuàng)診斷工具在T2DM患者中進行了初步研究，包括纖維化指數(shù)4（FIB-4）、脂肪肝纖維化評分（NFS）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶與血小板比值（APRI）等[20-22]。一項橫斷面研究顯示，F(xiàn)IB-4、APRI和NFS在T2DM中篩查晚期纖維化的表現(xiàn)一般，受試者工作特征曲線下面積（AUC）分別為0.85、0.86和 0.64^[20] 。在另一項針對T2DM的研究中用纖維化非酒精性脂肪性肝炎（NASH）指數(shù)（ AUC=0.89 ）評估MAFLD患者，其性能明顯優(yōu)于FIB-4（ AUC=0.67 ），同時在不同的亞組T2DM患者中保持穩(wěn)定的預(yù)測效能[21]。一項薈萃分析觀察了肝臟硬度測定（LSM）在MAFLD合并T2DM中的預(yù)測價值，結(jié)果顯示在識別MASH和晚期纖維化方面表現(xiàn)良好[22]其AUC分別為0.79和0.82。此外，F(xiàn)IB-4和LSM聯(lián)合在T2DM中用于篩查脂肪肝炎和纖維化受到歐洲肝臟研究學(xué)會［23]和《美國糖尿病管理指南（2025版）》［24]的推薦。另外，盡管一些新開發(fā)的診斷工具（如增強肝纖維化模型、FibroSpect模型、纖維化-C3等）在MAFLD中逐漸應(yīng)用，但在T2DM人群中的準(zhǔn)確性需要進一步證實［8] 。

T2DM的監(jiān)測基于空腹血糖、口服葡萄糖耐量試驗中 ^2h 血糖（2h-PG） ?200mg/dL （ 11.1mmol/L ）或糖化血紅蛋白的測量。相關(guān)研究顯示，MAFLD和肝纖維化的存在使糖化血紅蛋白升高的風(fēng)險增加約6倍，同時還發(fā)現(xiàn)平均糖化血紅蛋白增加 1% ，肝纖維化加重的可能性就會增加 15% ，且糖化血紅蛋白的平均水平會隨著脂肪變性的加重而升高［25]。提示在MAFLD患者中檢測血糖的重要性。

2.2T2DM合并MAFLD的治療策略

2.2.1非藥物治療：目前生活方式的干預(yù)是治療MAFLD的主要方法，其適用于所有的MAFLD患者，包括T2DM合并MAFLD[8]。生活方式干預(yù)主要通過運動、飲食調(diào)整等。一項隨機對照研究觀察了有氧運動和隔日禁食相結(jié)合對患者的干預(yù)效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與對照組相比，3個月后干預(yù)組肝內(nèi)三酰甘油和體質(zhì)量下降，空腹血糖和糖化血紅蛋白水平降低，胰島素敏感性升高［26]。另有研究表明，每周運動超過 150min 和 300min 可使患 MAFLD的風(fēng)險分別減少 44% 和 49%^[27] 。丹麥一項針對T2DM患者的隨機對照研究顯示，在T2DM合并MAFLD患者中，通過改良飲食干預(yù)6個月可降低患者糖化血紅蛋白和胰島素抵抗指數(shù)［28]

減肥手術(shù)能夠有效改善代謝性疾病，由于減肥手術(shù)對體質(zhì)量減輕的影響較大，因此主要適用于病態(tài)肥胖并合并其他代謝性疾病的患者［29]。但在 T2DM合并MAFLD人群中仍缺乏足夠的證據(jù)。一項包括部分T2DM的多中心隨機研究顯示，在隨訪1年后，減肥手術(shù)參與者中約有 55%的 MAFLD患者的癥狀有所改善［30]

2.2.2藥物治療：目前已有多種藥物在T2DM和MAFLD共病人群的研究報道。傳統(tǒng)降糖藥二甲雙胍目前在MASH中的作用尚未明確，但有研究顯示，二甲雙胍能提高T2DM合并MAFLD相關(guān)晚期纖維化和肝硬化患者的無移植生存率，并降低發(fā)生肝內(nèi)外腫瘤的風(fēng)險，并且與全因死亡、肝功能失代償獨立相關(guān)[31-32]另一種降糖藥過氧化物酶體增殖激活受體（PPAR）激動劑吡格列酮在多項隨機對照研究中被證實能夠顯著改善脂肪性肝炎的組織學(xué)特征，該藥物對T2DM患者的胰島素敏感性、血糖控制、血脂和心血管事件的預(yù)防均有益處［33-34]。美國肝病研究協(xié)會（AASLD）推薦將吡格列酮用于治療 T2DM合并 MASH患者［35］。另一項包含T2DM合并MAFLD患者的吡格列酮二期臨床研究顯示，經(jīng)過36周的治療，吡格列酮組的肝臟脂肪含量呈劑量依賴性減少（降低 21%～25% ），同時Ⅲ型膠原蛋白、肝纖維化增強模型評分及其他血清纖維化標(biāo)志物也顯著降低[36]

新型降糖藥物鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運體2抑制劑（SGLT2i）恩格列凈、達格列凈、利格列凈能適度降低部分T2DM合并MAFLD 患者肝臟脂肪含量[37-38]，其中恩格列凈、利格列凈能夠有效降低肝酶水平。胰高血糖素樣肽1受體激動劑（GLP-1RA）對控制血糖、胰島素敏感性、減重和改善心血管疾病治療有著良好的效果。在一項針對MASH人群（ 62% 人群患有T2DM）長達72周的Ⅱ期臨床試驗中，分別對不同劑量司美格魯肽的效果進行了比較，結(jié)果顯示，與安慰組相比，0.4mg 司美格魯肽中有 59% 的患者的MASH病情得到緩解，且司美格魯肽組糖化血紅蛋白也以劑量依賴的方式大幅降低［39]。據(jù)另一項司美格魯肽Ⅲ期臨床試驗初步分析結(jié)果顯示，在第72周時，治療組（ 0.4mg/ 周）37.0% 肝纖維化改善， 63.0% 脂肪性肝炎緩解；安慰劑組 0.5% 肝纖維化改善， 34.1% 脂肪性肝炎緩解；其他GLP-1RA藥物如艾塞那肽和利拉魯肽等也推薦用于T2DM合并MAFLD患者的治療，能夠降低肝臟脂肪含量和改善血糖[35］。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，新型藥物如葡萄糖依賴性胰島素多肽和胰高血糖素樣肽1（GLP-1）受體的雙重激動劑正處于治療MASH的臨床試驗當(dāng)中，有研究表明GLP-1和胰高血糖素雙重激動劑替西帕肽在降低肝臟脂肪含量和改善血脂狀況方面表現(xiàn)出優(yōu)勢，但在血糖控制和心血管預(yù)防方面的療效還需要更多驗證［40]。另外，據(jù)美國糖尿病學(xué)會（ADA）推薦，MAFLD新藥甲狀腺受體 β 激動劑瑞司美替羅（Resmetirom）也可用于T2DM合并MAFLD伴F2～F3纖維化患者的治療[24]。因此，對于MAFLD合并T2DM患者的治療應(yīng)優(yōu)先選擇對肝臟有潛在獲益的藥物，如GLP-1RA、GLP-1雙受體激動劑和SGLT2i等。

此外，維生素E具有能夠減少新脂肪生成的作用，有助于降低肝臟脂質(zhì)的含量[2]。但是維生素E在糖尿病合并MAFLD患者中應(yīng)用的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足，建議應(yīng)用于無糖尿病的患者。據(jù)一項針對普通人群的分析顯示，膳食中維生素E的攝入增加可預(yù)防MAFLD的發(fā)生，尤其是在患有 T2DM的人群中［41]

2.2.3肝硬化合并T2DM管理：隨著MAFLD成為慢性肝病主要病因，預(yù)計到2030年全球MAFLD相關(guān)肝硬化將增加 64%～156%^[42] 。肝硬化合并 T2DM發(fā)生率將進一步升高。肝硬化合并T2DM不僅臨床特征與普通糖尿病患者有所不同，診斷及監(jiān)測也有所差異。隨著肝功能受損程度加重，肝硬化會影響空腹血糖、 2h. -PG和糖化血紅蛋白診斷糖尿病的敏感性。IMANO 等[43]檢測了60例代償期丙型肝炎肝硬化患者，發(fā)現(xiàn)以空腹血糖為依據(jù)漏診了 21% 由 2h-PG 確診的糖尿病。

ADDEPALLY等［44]采用動態(tài)血糖監(jiān)測（CGM）技術(shù)進行糖尿病診斷發(fā)現(xiàn)肝硬化患者中通過空腹血糖和糖化血紅蛋白診斷，漏診率為 14% 。因此，不推薦空腹血糖和糖化血紅蛋白單獨用于肝硬化患者糖尿病的診斷，對于肝硬化患者，特別是肝功能損傷的肝硬化患者，建議常規(guī)通過口服葡萄糖耐量試驗測定2h-PG診斷糖尿病[45]。同樣糖化血紅蛋白也不適合用于肝硬化合并糖尿病患者的血糖監(jiān)測，特別是合并貧血或肝功能損傷的患者。

對于肝硬化合并T2DM患者在選擇降糖藥物時須考慮肝硬化對藥物的影響。二甲雙胍能夠降低肝病患者原發(fā)性肝癌風(fēng)險，延長肝硬化患者生存時間。但肝硬化患者應(yīng)用二甲雙胍等藥物可能增加乳酸性酸中毒、低血壓和腎功能不全等風(fēng)險[31]。因此，對于失代償期肝硬化或合并腎功能不全患者應(yīng)避免使用二甲雙胍。GLP-1RA單用時低血糖發(fā)生率較低，且該類藥物的主要代謝器官不是肝臟，更適用于肝硬化患者。但該類藥物還作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，增加飽腹感，減少進食量，從而有減輕體質(zhì)量的作用。對于合并營養(yǎng)不良或存在胃腸道功能紊亂的肝硬化患者應(yīng)謹慎使用。與胰島素及二肽基肽酶4抑制劑（DPP-4）相比，GLP-1RA可降低慢性肝病患者肝硬化及肝癌發(fā)生風(fēng)險[46-47]。胰島素是肝硬化合并T2DM患者安全和有效的降糖藥物之一，可用于任何程度肝功能損傷的肝硬化患者，可作為中度至重度肝功能損傷肝硬化患者的一線用藥。一項薈萃分析顯示，胰島素可使肝病患者肝癌發(fā)生風(fēng)險較不用胰島素者增加160% ，盡管納人分析的文獻異質(zhì)性較大，但是在調(diào)整各種混雜因素后，胰島素治療仍增加發(fā)生肝癌風(fēng)險[48]磺脲類和格列奈類降糖藥因易引起嚴重低血糖事件，不推薦用于肝硬化，特別是失代償期肝硬化患者[49]。DPP-4會增加肝硬化失代償、食管胃靜脈曲張破裂出血和肝功能衰竭的發(fā)生風(fēng)險[50]，因此也不推薦用于失代償期肝硬化患者。

3 總結(jié)與展望

雖然多項研究對T2DM合并MAFLD的共同發(fā)病機制、人群篩查和治療等進行了探索，但目前仍有很多亟待解決的問題。首先，T2DM和MAFLD共病的醫(yī)療負擔(dān)較重，共病患者對健康檢查的重要性認識不足，這為完善糖肝共管策略帶來挑戰(zhàn)，需加強對患者的健康教育。其次，當(dāng)前對糖肝共病的篩查和診斷評估大多借鑒MAFLD的預(yù)測工具，可能無法準(zhǔn)確反映實際情況，需進一步明確T2DM和MAFLD相互影響的人口學(xué)、血清學(xué)及影像學(xué)特征，建立準(zhǔn)確性更高、實用性更強的無創(chuàng)診斷和預(yù)后模型，以便進行早期干預(yù)和及時治療。此外，糖肝共病與其他代謝疾病的多向聯(lián)系也需要加強多學(xué)科協(xié)作，以制定個體化治療方案。未來需要開展多中心、大樣本研究，進一步為“糖肝共管”提供更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

作者貢獻：王鵬負責(zé)文章的構(gòu)思和設(shè)計、資料的收集，文章的撰寫；仇麗霞負責(zé)文獻的整理，共同參與文章撰寫；許姍姍和張洋負責(zé)文獻的查閱整理；張晶共同參與論文的修訂和質(zhì)量控制；杜曉菲負責(zé)論文的修訂，文章的質(zhì)量控制及審校、對文章整理負責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

王鵬D https：//orcid.org/0000-0003-0161-4664

仇麗霞D https：//orcid.org/0000-0001-9662-8705

許姍姍D https：//orcid.org/0000-0002-7945-3090

張洋 ?① https：//orcid.org/0000-0001-7462-2935

張晶Dhttps：/orcid.org/0000-0002-3082-8330

杜曉菲Dhttps：//orcid.org/0000-0003-3719-2141

參考文獻

[1]RINELLAME，NEUSCHWANDER-TETRIBA，SIDDIQUIM S，etal.AASLD Practice Guidance on the clinical assessment and management of nonalcoholic fatty liver disease[J].Hepatology， 2023，77（5）：1797-1835.D01：10.1097/HEP.0000000000000.

[2]European Association for the Study of the Liver（EASL）， European Association for the Study of Diabetes（EASD），European Association for the Study of Obesity（EASO）. EASL-EASDEASO Clinical Practice Guidelines on the management of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease（MAFLD）[J].J Hepatol，2024，81（3）：492-542.D0I：10.1016/j.jhep.2024.04.031.

[3]LI J，ZOUBY，YEO YH，et al.Prevalence，incidence，and outcome of non-alcoholic fatty liver diseasein Asia，1999-2019： a systematic review and meta-analysis[J].Lancet Gastroenterol Hepatol，2019，4（5）：389-398.D0I：10.1016/S2468- 1253（19）30039-1.

[4]CHO E EL，ANG C Z，QUEK J，et al. Global prevalence of nonalcoholic fattyliverdiseaseintype2diabetesmellitus：anupdated systematic review and meta-analysis[J].Gut，2023，72（11）： 2138-2148.DOI： 10.1136/gutjnl-2023-330110.

［5］范建高，徐小元，南月敏，等.代謝相關(guān)（非酒精性）脂肪性 肝病防治指南（2024年版）［J］.實用肝臟病雜志，2024， 27（4）：494-510.

[6]SHANG Y，GRIP ET，MODICA A，et al. Metabolic syndrome traitsincrease the risk of major adverse liver outcomes in type2 diabetes［J].Diabetes Care，2024，47（6）：978-985.DOI： 10.2337/dc23-1937.

[7]GOLABIP，PAIKJM，KUMARA，et al.Nonalcoholic fatty liver disease（NAFLD）and associated mortality in individuals with type 2 diabetes，pre-diabetes，metabolically unhealthy，and metabolically healthyindividualsintheUnitedStates[J].Metabolism，2023， 146：15564.DOI： 10.1016/j.metabol.20.15564.

[8]QI X L，LI J，CAUSSYC，et al. Epidemiology，screening， and co-management of type 2 diabetes mellitus and metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease[J].Hepatology， 2024.DOI：10.1097/HEP.000000000000091.

[9]AJMERA V，CEPIN S，TESFAI K，et al. A prospective study on the prevalence of NAFLD，advanced fibrosis，cirrhosis and hepatocellular carcinoma in people with type 2 diabetes［J]. JHepatol，2023，78（3）： 471-478.D0I： 10.1016/j.jhep.20.11.010.

[10]HUANGDQ，WILSONLA，BEHLINGC，etal.Fibrosis progression rate in biopsy-proven nonalcoholic fatty liver disease among people with diabetes versus people without diabetes ： a multicenter study[J]. Gastroenterology，2023，165（2）： 463-472.e5. DOI： 10.1053/j.gastro.20.04.025.

[11] HUANG D Q， NOUREDDIN N，AJMERA V，et al. Type 2 diabetes，hepatic decompensation，and hepatocellular carcinoma inpatients with non-alcoholic fatty liver disease：an individual participant-level data meta-analysis[J].Lancet Gastroenterol Hepatol，2023，8（9）：829-836.D01：10.1016/S2468- 1253（23）00157-7.

[12]DEUTSCH AJ，AHLQVIST E，UDLER M S.Phenotypic and genetic classification of diabetes[J].Diabetologia，2022， 65（11）： 1758-1769.D0I： 10.1007/s00125-022-05769-4.

[13]SCHON M，PRYSTUPA K，MORI T，et al. Analysis of type 2 diabetesheterogeneitywitha tree-likerepresentation：insights from the prospective German Diabetes Study and the LURIC cohort[J]. Lancet Diabetes Endocrinol，2024，12（2）：119-131.DOI： 10.1016/S2213-8587（23）00329-7.

[14］AMPUERO J，ALLER R，GALLEGO-DURANR，et al. Significant fibrosis predicts new-onset diabetes mellitus and arterial hypertension in patients with NASH[J].J Hepatol，2020， 73（1）：17-25. DOI：10.1016/j.jhep.2020.0.028.

[15]PERRY RJ，SAMUEL VT，PETERSEN KF，et al.The role of hepatic lipids inhepatic insulin resistance and type2 diabetes[J]. Nature，2014，510（7503）：84-91.D01：10.1038/ nature13478.

[16]TARGHER G，COREY K E，BYRNE C D，et al. The complex link between NAFLDand type 2 diabetes melltus-mechanisms and treatments[J].Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2O21，18：599- 612. DOI：10.1038/s41575-021-00448-y.

[17]WATTMJ，MIOTTO PM，DE NARDO W，et al.The liver as an endocrine organ-linking NAFLD and insulin resistance[J]. Endocr Rev，2019，40（5）：1367-1392.D0I：10.1210/ er.2019-00034.

［18］國家老年醫(yī)學(xué)中心，中華醫(yī)學(xué)會老年醫(yī)學(xué)分會，中國老年保健 協(xié)會糖尿病專業(yè)委員會，等.中國老年糖尿病診療指南（2024 版）［J].協(xié)和醫(yī)學(xué)雜志，2024，15（4）：771-800.DOI： 10.12290/xhyxzz.2024-0347.

[19]Diabetes and Nutrition Study Group of the European Association for the Study of Diabetes（EASD）.Evidence-based European recommendations for the dietary management of diabetes[J]. Diabetologia，203，66（6）：965-985.D0I：10.1007/s00125- 023-05894-8.

[20]BRIL F， MCPHAUL MJ，CAULFIELD M P，et al. Performance of plasma biomarkers and diagnostic panels for nonalcoholic steatohepatitis and advanced fibrosis in patients with type 2 diabetes［J].Diabetes Care，2020，43（2）：290-297.DOI： 10.2337/dc19-1071.

[21]PINA A N，MENESES MJ，RIBEIROR T，et al.Fibrosis nonalcoholic steatohepatitis index validation and applicability considering glycaemic severity and T2D duration[J].Liver Int， 2022，42（11）： 2577-2580.D0I： 10.1111/liv.15406.

[22] PENNISI G，ENEA M，F(xiàn)ALCO V，et al. Noninvasive assessment ofliver disease severityinpatientswith nonalcoholic fatty liver disease（NAFLD）and type 2 diabetes[J].Hepatology，2023， 78（1）：195-211.D0I：10.1097/HEP.0000000000000351.

[23］BERZIGOTTI A ，TSOCHATZIS E，BOURSIER J，et al. EASL Clinical Practice Guidelines on non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis-2O21 update[J].JHepatol， 2021，75（3）： 659-689.DOI：10.1016/.jhep.2021.05.025.

[24]American Diabetes Association Professional Practice Committee. Summary of revisions：standards of care in diabetes-2025[J]. Diabetes Care，2025，48（1 Suppl1）：S6-1.DOI：10.2337/ dc25-SREV.

[25]ALEXOPOULOS A S，CROWLEY M J，WANG Y，et al. Glycemic control predicts severity of hepatocyte balloning and hepatic fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease[J].Hepatology，2021， 74（3）：1220-1.D0I：10.1002/hep.31806.

[26]EZPELETA M，GABEL K， CIENFUEGOS S，et al. Effect of alternate day fasting combined with aerobic exercise on nonalcoholic fatty liver disease：arandomized controlled trial[J]. Cell Metab，2023，35（1）：56-70.e.D0I：10.1016/j.cmet.20.1.001.

[27]KIM D，KONYN P，CHOLANKERIL G，et al.Physical activity isassociated with nonalcoholic fatty liver disease and significant fibrosis measured by FibroScan [J]. Clin Gastroenterol Hepatol， 2022，20（6）：e1438-1455.DOI：10.1016/j.cgh.2021.06.029.

[28]HANSEN CD，GRAM-KAMPMANN E M，HANSEN JK， etal.Effect ofcalorie-unrestrictedlow-carbohydrate，high-fat diet versus high-carbohydrate，low-fat diet on type 2 diabetes and nonalcoholic fatty liver disease：a randomized controlled trial[J].AnnInternMed，2023，176（1）：10-21.DOI： 10.7326/M22-1787.

[29]LEE Y，DOUMOURAS AG，YUJ，et al. Complete resolution of nonalcoholic fatty liver disease after bariatric surgery：a systematic review and meta-analysis [J].Clin Gastroenterol Hepatol， 2019，17（6）： 1040-1060.e11. D0I： 10.1016/j.cgh.2018.10.017.

[30] VERRASTRO O， PANUNZI S， CASTAGNETO-GISSEY L， et al.Bariatric-metabolic surgery versus lifestyle intervention plus best medical care in non-alcoholic steatohepatitis（BRAVES）： a multicentre，open-label，randomised trial［J].Lancet， 2020，401（10390）：1786-1797.D01：10.1016/S0140- 6736（23）00634-7.

[31]VILAR-GOMEZ E，VUPPALANCHI R，DESAI AP，et al. Long-term metformin use may improve clinical outcomes in diabetic patients with non-alcoholic steatohepatitis and bridging fibrosis or compensated cirrhosis[J].Aliment Pharmacol Ther，2019， 50（3）：317-328.D0I：10.1111/apt.15331.

[32]FUJIWARAN，F(xiàn)RIEDMANSL，GOOSSENSN，et al.Risk factors and prevention of hepatocellular carcinoma in the era of precision medicine[J].JHepatol，2018，68（3）：526-549. DOI：10.1016/j.jhep.2017.09.016.

[33]AITHALGP，THOMASJA，KAYEPV，et al.Randomized， placebo-controlled trial of pioglitazone in nondiabetic subjects with nonalcoholic steatohepatitis [J]. Gastroenterology，2008， 135（4）： 1176-1184. D01： 10.1053/j.gastro.2008.06.047.

[34]CUSI K，ORSAK B，BRIL F，et al. Long-term pioglitazone treatment for patients with nonalcoholic steatohepatitis and prediabetes or type 2 diabetes mellitus：a randomized trial[J]. AnnInternMed，2016，165（5）：305-315.D0I：10.7326/ M15-1774.

[35]CUSI K，ISAACS S，BARB D，et al. American association of clinical endocrinology clinical practice guidelinefor the diagnosis and management of nonalcoholic faty liver disease in primary care and endocrinology clinical settings：co-sponsored by the American association for the study of liver diseases（AASLD）[J].Endocr Pract，2022，28（5）：528-562.D01：10.1016/j.eprac.20.0.010.

[36]HARRISON S A，THANG C，BOLZE S，et al. Evaluation of PXL065 - deuterium-stabilized（R）-pioglitazone in patients with NASH：a phase I randomized placebo-controlled trial（DESTINY-1）［J]. JHepatol，2023，78（5）：914-925.D01：10.1016/j.jhep.20.0.004.

[37] KAHL S，GANCHEVA S，STRABBURGER K，et al. Empagliflozin effectively lowers liver fat content in well-controlled type 2diabetes：arandomized，double-blind，phase 4，placebocontrolled trial［J].DiabetesCare，2020，43（2）：298-305. DOI：10.2337/dc19-0641.

[38]HARRISON SA，MANGHIFP，SMITHWB，et al.Licogliflozin for nonalcoholic steatohepatitis：a randomized，double-blind， placebo-controlled，phase 2a study[J].Nat Med，2022，28（7）： 1432-1438.DOI： 10.1038/s41591-022-01861-9.

[39］NEWSOME PN，BUCHHOLTZ K，CUSI K，et al. A placebocontrolled trial of subcutaneous semaglutide in nonalcoholic steatohepatitis[J].NEnglJMed，2021，384（12）：1113- 1124.DOI：10.1056/NEJMoa2028395.

[40]SYED Y Y.Tirzepatide：first approval[J].Drugs，2022， 82（11）： 1213-1220.D0I：10.1007/s40265-022-01746-8.

[41] SCORLETTI E，CREASY K T， VUJKOVIC M，et al. Dietary vitamin E intake is associated with a reduced risk of developing digestive diseases and nonalcoholic fatty liver disease[J].Am JGastroenterol，2022，117（6）：927-930.D01：10.14309/ ajg：0000000000001726.

[42]ESTES C，ANSTEE Q M， ARIAS-LOSTE M T， et al. Modeling NAFLD disease burden in China，F(xiàn)rance，Germany，Italy， Japan，Spain，United Kingdom，and United States for the period 2016-2030［J].JHepatol，2018，69（4）：896-904.DOI： 10.1016/j.jhep.2018.05.036.

[43] IMANO E，NISHIDA T， SHIBATA M，et al. Significance of oral glucose tolerance test for the diagnosis of diabetes melitus in patients with liver cirrhosis[J].Intern Med，1999，38（11）：918. DOI：10.2169/internalmedicine.38.918.

[44]ADDEPALLY N S， GEORGE N， MARTINEZ-MACIAS R， et al. Hemoglobin Alc has suboptimal performance to diagnose and monitor diabetes melitus in patients with cirrhosis[J].Dig Dis Sci，2018， 63（12）： 3498-3508.D0I： 10.1007/s10620-018-5265-3.

［45］中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會慢病管理分會．肝硬化合并糖尿病患者 血糖管理專家共識［J］.中華肝臟病雜志，2022，30（8）： 846-858. DOI： 10.3760/cma.j.cn501113-20220622-0034.

[46]KANWAL F，KRAMER JR，LIL，et al. GLP-1 receptor agonists and risk for cirrhosis and related complicationsin patients with metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease [J].JAMA Intern Med，2024，184（11）：1314-1323.D0I：10.1001/ jamainternmed.2024.4661.

[47]WESTER A， SHANG Y， TORESSON GRIP E，et al. Glucagonlike peptide-1 receptor agonists and risk of major adverse liver outcomes in patients with chronic liver disease and type 2 diabetes［J].Gut，2024，73（5）：835-843.DOI：10.1136/ gutjnl-2023-33096.

[48] SINGH S， SINGH P P，SINGH A G，et al. Anti-diabetic medications and the risk of hepatocellular cancer：a systematic review and meta-analysis［J].AmJGastroenterol，2013， 108（6）： 881-891;quiz89.D01：10.1038/ajg.201.5.

［49］張晶，范建高.肝硬化合并糖尿病患者血糖管理專家共識［J]. 實用肝臟病雜志，2022，25（5）：761-775.

[50]YEN F S，WEI JC，YIP H T，et al. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors may accelerate cirrhosis decompensation in patients with diabetes and liver cirrhosis：anationwide population-based cohort studyin Taiwan[J].Hepatol Int，2021，15（1）：179-190. DOI：10.1007/s12072-020-10122-1. （收稿日期：2024-11-27；修回日期：2024-12-25）