乳腺癌治療相關心臟毒性風險預測模型的研究進展

【關鍵詞】心血管疾病；心臟毒性；乳腺腫瘤；風險模型；預測模型；綜述 【中圖分類號】R541R595.4【文獻標識碼】A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0374

【Abstract】Cardiotoxicity is a common complication during the cancer treatment of breast cancer patients，increasing their physicaland mental sufferingandeven endangeringtheirlives.Therefore，earlyidentificationofhigh-riskpatients and taking targeted preventivemeasures iscrucial.Risk predictionmodels forcardiotoxicityrelated to breastcancer treatment are important methods forassessing high-risk patientsandhave been extensivelystudiedbyscholars bothdomesticalland internationally.The papercategorizes existing models into specificand general models basedonthe treatment methodsreceived bythestudypopulation.Itprovidesadetailedexplanationandcomparativeanalysisoftheconstructionprocesses，methods， predictivefactors，validationoffectiveness，andapplicationsofthesemodels.Theanalysisshowsthat theconstructionmethods of existing models mainlyusetraditional statistical methodssuchasLogisticregresionandCoxproportionalregresion，with afewusing machine learningalgorithms.The predictive factors are mostlyage，hypertension，diabetes，andBMI，with good predictive performance.However，there are significant diferences inthe predictivefactorsamong the models，andthere isan imbalancebetweendevelopmentandapplication.Futureresearchshouldfocusonclinicalapplicationandlocalizationverification of models，combineartificialinteligencetechnology，enrich new modeling methods，andconductmulti-center，large-sample prospective studies toimprovemodel stability.Thiswillprovideefectivescreening tolsforclinical healthcare professonals toidentifycardiotoxicity.Thispapercanserveasareferencefortheconstructionandapplicationof iskpredictionmodels for cardiotoxicity related to breast cancer treatment by clinical healthcare professionals in China.

【Key words】Cardiovascular diseases；Cardiotoxicity；Breast neoplasms；Hazard models； Prediction model;Review

世界衛生組織最新數據顯示，乳腺癌在女性群體中發病率及死亡率均位居首位[]，其主要治療方法包括手術、放療、化療和靶向治療等「，但部分治療可誘發心臟毒性［3-4]。心臟毒性被認為是從亞臨床心肌損傷開始，到無臨床癥狀的左心室射血分數（LVEF）降低，最后可能發展為癥狀性心力衰竭的過程[5」，主要表現為心律失常、心絞痛和心功能不全，甚至死亡[]，總體發生率為 11.3%～21.6%^[7-8] 。癌癥治療相關心臟毒性不僅加重患者的身心痛苦及額外的醫療負擔[9]，嚴重時抗癌治療將被迫中斷，進而影響抗癌治療效果及患者生存預后［10-11]。《歐洲心臟病學會腫瘤心臟病學指南2022版》表明，早期識別心臟毒性高危患者并采取針對性的預防措施可降低心臟毒性患病風險[12]。目前，醫護人員多采用心臟生物標志物和影像學手段，通過判斷患者的心功能狀態以識別高危人群[13-14]，但這些評估指標較為單一，對其他影響因素評估不足。風險預測模型是以多個影響因素為基礎而構建的統計模型，用于預測特定人群發生某種疾病或結局的概率[15-16]，對評估和識別心臟毒性高危人群具有重要意義。近年來，國內外學者針對乳腺癌患者已開發多個癌癥治療相關心臟毒性風險預測模型，但各模型的構建過程與方法、預測因子、效果驗證與應用等方面存在較大差異，為方便對現有模型進行總結與歸納，本文根據建模集和驗證集中研究對象所接受的治療方法，將模型分為特異性模型和普適性模型兩類。特異性模型的研究對象均接受蒽環類藥物治療，伴或不伴隨其他治療方法；普適性模型的研究對象不限于某種特定的治療方法，可以包括化療、放療、靶向治療等一種或多種治療方法。在此基礎上，本文對國內外乳腺癌治療相關心臟毒性風險預測模型進行綜述，以期為臨床醫護人員對相關預測模型的選用與開發提供參考。

1文獻檢索策略

檢索PubMed、Web of Science、Wiley OnlineLibrary、Embase、萬方數據知識服務平臺、中國知網、維普網、中國生物醫學文獻數據庫中關于乳腺癌治療相關心臟毒性風險預測模型的文獻，檢索時間設定為建庫至2024年7月。檢索策略采取主題詞與自由詞相結合的方式，并手動檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。中文檢索詞：乳腺癌、乳腺腫瘤、乳房腫瘤、乳腺癌、放療、化療、靶向治療、心臟毒性、心功能不全、心力衰竭、心律失常、心包疾病、風險因素、風險預測、預測、模型、評分；英文檢索詞：breastneoplasms、breast tumor、breast cancer、radiotherapy、chemotherapy、targeted therapy、cardiotoxicity、heartfailure、cardiac arrhythmias、cardiac failure、risk factors、riskprediction、prediction、prognostication、model、

score、validation。

文獻納入標準：（1）研究內容：乳腺癌治療相關心臟毒性風險預測模型的開發或驗證、探究乳腺癌治療相關心臟毒性危險因素。（2）預測模型的研究對象：年齡 ?18 歲的乳腺癌患者，且符合心臟毒性診斷標準[17-18]，即 ① LVEF 降低導致的心肌病，表現為整體功能或室間隔運動明顯降低； ② 充血性心力衰竭（CHF）相關癥狀或體征，如第三心音奔馬律、心動過速等； ③ LVEF較基線降低 ?5% 且絕對值 lt;55% ，伴CHF癥狀或體征；LVEF降低 gt;10% 且絕對值 lt;55% ，無CHF癥狀或體征。（3）預測模型的研究類型：病例對照研究、隊列研究或橫斷面研究。文獻排除標準：（1）無法獲取全文或數據信息不完整；（2）會議摘要、評述、信件等；（3）重復發表；（4）非中英文。最終納入55篇文獻。

2乳腺癌治療相關心臟毒性風險預測模型

2.1特異性乳腺癌治療相關心臟毒性風險預測模型

特異性乳腺癌治療相關心臟毒性風險預測模型適用于接受蒽環類藥物治療的乳腺癌患者。蒽環類藥物是乳腺癌標準治療方案之一，主要包括柔紅霉素、多柔比星和表柔比星等[19-20]，然而，這類藥物常誘發嚴重且易被忽視的心臟毒性，而心臟毒性已成為乳腺癌患者生存期內的主要死亡原因[17，21]。此外，由于乳腺癌診療的復雜性和長期性，患者通常需要在蒽環類藥物治療基礎上聯合其他抗腫瘤治療，如環磷酰胺、曲妥珠單抗和放射治療等，但聯合治療方案會使患者發生蒽環類藥物相關心臟毒性（ACT）風險增加2.8～4.7倍[2-24]。因此，全面評估接受蒽環類藥物治療的乳腺癌患者的心臟毒性風險至關重要。

2.1.1ACT風險預測多層感知器（MLP）模型：MLP是人工神經網絡的一種特殊類型［25]，由神經元和突觸組成的大腦神經網絡而形成的數學模型[26]。2022年，CHANG等[27]對211例患者的臨床資料進行前瞻性研究，使用Logistic回歸、隨機森林、支持向量機、MLP、輕量級梯度提升機、K近鄰算法6種機器學習算法構建ACT風險預測模型，并基于8項指標做比較，結果顯示MLP模型建模組受試者工作特征曲線下面積（AUC）為0.664、靈敏度為0.857、特異度為0.530，驗證組AUC為0.890、靈敏度為0.830，特異度為0.800，在整體表現上為最優算法，在預測ACT風險時準確性較高，漏診率較低，具有最佳預測性能。通過對數回歸分析并結合專家組的判斷確定15個預測因子，包括蒽環類藥物劑量、曲妥珠單抗、紫杉烷、環磷酰胺、5-氟尿嘧啶、表柔比星、年齡、BMI、癌癥分期、高血壓、糖尿病、冠狀動脈疾病、基線LVEF、手術、放療。基于樹的算法評估納入因子的重要性，結果顯示蒽環類藥物、曲妥珠單抗和高血壓是誘發ACT最重要的相關因素。研究指出，為確保機器學習模型的預測性能，在建模時，納入的陽性病例數至少為變量數的20倍[28]，然而，該研究建模組和驗證組ACT患者數均較少，導致建模組和驗證組的AUC和特異性結果產生較大差異。盡管如此，模型在實際運用中通過前向傳播的運算過程輸出結果，整個過程是模型自動提取輸入數據中與ACT相關的信息，并分析其中復雜的關系，減少了人為干預的影響，具有良好的應用前景。未來可通過增加樣本量，持續優化算法，提高其穩定性，減少因數據不足而導致預測性能的波動。

2.1.2ACT風險預測列線圖模型：2023年，周彥君等[29]對319例接受蒽環類藥物治療的 HER2+ 乳腺癌患者的病例資料進行回顧性分析，依據2009HHS/NHI/NCI常見不良反應事件評價標準（CTCAE）4.0.3版診斷為急性ACT患者，通過Logistic回歸分析顯示BMI、2型糖尿病、聯合右丙亞胺、聯合曲妥珠單抗、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高和肌酸激酶同工酶（CK-MB）升高是急性ACT的獨立危險因素。根據各因素對急性ACT的影響程度賦予不同的分值，確定預測因子的水平并向標尺作垂線，交點即為得分，所有預測因子得分相加，在列線圖模型中獲得急性ACT發生率。使用AUC評估模型準確性和區分度，Hosmer-Lemeshow（H-L）檢驗評估模型擬合效果，決策曲線分析評估模型臨床凈收益。內部驗證顯示，AUC為0.870，H-L檢驗為0.192，提示模型區分高風險和低風險患者的準確性較高。決策曲線分析顯示當患者發生急性ACT概率介于 10%～83% 閾值范圍內時，實施臨床干預具有較高的療效凈收益。這是首個將LDL-C和CK-MB作為預測因子的模型，為臨床醫護人員通過調整LDL-C水平或監測CK-MB來預防急性ACT提供了新策略。然而，模型中未包含年齡、高血壓等常見的預測因子［30-31]，這可能是由于納入的患者中陽性病例數較少而導致的假陰性結果。因此，未來需擴大樣本量，進一步完善和更新該模型。

2.1.3ACT風險預測評分模型：2012年，ROMOND等[32]對1830例患者進行前瞻性研究，通過Logistic回歸分析確定年齡和基線LVEF是ACT危險因素，并構建了乳腺癌患者5年內發生ACT的風險評分模型，評分公式為：總得分 Σ=Σ [（ 7+0.04× 年齡 -0.1× 基線LVEF）×100]14.76 ，得分越高，表示患者5年內ACT發生風險越大。模型內部驗證的一致性指數（C-index）為0.720，區分度良好。但SUNTHERALINGAM等[33]在568例接受蒽環類藥物治療的 HER2+ 乳腺癌患者中進行外部驗證，發現在預測低風險患者時ACT絕對風險偏低，提示模型對低風險患者的分辨能力和準確性是有限的。

2022年，SUN等［34]對北京2所醫院257例患者的病例資料進行回顧性分析，構建Logistic回歸模型，并根據回歸系數對各危險因素賦值，建立ACT風險評分模型。該研究發現高齡（ ?65 歲）、高血壓、癌癥轉移和聯合紫杉醇是誘發ACT的獨立危險因素，其對應的分值為4、2、3、3分，根據總得分設定4個風險等級，低風險（0分和2分）中風險（3～5分）中高風險（6～7分）和高風險（8～9分和12分），可預測的ACT發生率為1.84%～80.99% 。該模型AUC為0.781，靈敏度為0.719，特異度為0.742，具備較強的鑒別能力。與ROMOND等[32]模型相比，SUN等[34]模型整體預測性能更好，在識別低風險患者方面表現更優；此外，SUN等[34]模型不僅計算得分方法簡單，而且總得分直接對應ACT發生概率和風險等級，便于臨床醫護人員快速評估患者ACT風險，提高了模型的實用性和臨床操作性。然而，該模型僅適用于應用脂質體阿霉素治療的乳腺癌患者且建模人群均來自化療周期內，是否適用于預測慢性ACT風險有待進一步明確，醫護人員在使用時應尤其注意評估患者的用藥種類。

2019年，FOGARASSY等[35]對8 068例患者的病例資料進行回顧性分析，采用Logistic回歸篩選出12個與ACT相關的危險因素，構建ACT風險評分模型。該模型的預測因子包括年齡、糖尿病、高血壓、既往心肌梗死或重建、卒中、癌癥轉移、表柔比星累積劑量、聯合多西他賽累積劑量、卡培他濱、吉西他濱、貝伐珠單抗、血管緊張素轉化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑，每個預測因子分別賦-1～10分，滿分37分，該研究利用評分－心力衰竭發生率的自然斷點法，將評分點分為5個，從非常低（ 2.1% ）到非常高（ 31.7% ），最佳截斷值為9分，得分 ?9 分提示患者為ACT高危人群。該模型的AUC為0.790，靈敏度為0.790，特異度為0.650，提示預測性能良好，預測因子考慮了蒽環類藥物累積劑量與心臟毒性風險的關系，與我國最新指南觀點一致［36]，也從側面反映了其準確性。與SUN等[34]模型相比，該模型的構建基于多中心大樣本數據，具有較強的代表性和可靠性，且預測因子全面，適用人群廣泛，故推薦在我國人群中評估凈收益，驗證其臨床應用價值。

2.2普適性乳腺癌治療相關心臟毒性風險預測模型

普適性乳腺癌治療相關心臟毒性風險預測模型適用于年齡 ?18 歲的乳腺癌患者，不限于某種治療方法或藥物，但以手術、放療、化療和靶向治療等為主的治療方法可直接或間接地對心臟產生不同程度的損傷，即心臟毒性「37-39]。心臟毒性可能發生于治療期間，也可能在治療結束后持續數年，最終發展為心力衰竭，嚴重影響患者的生活質量和長期預后[40]。因此，風險評估是有效防治乳腺癌患者在治療過程中誘發心臟毒性的重要步驟。

2.2.1 乳腺癌化療相關心臟毒性風險預測列線圖模型：

2021年，侯磊[41]對486例患者的病例資料進行回顧性分析，構建了乳腺癌化療相關心臟毒性風險預測列線圖模型，通過Logistic回歸分析確定6個預測因子，即年齡、BMI、癌癥分期、單獨使用蒽環類藥、蒽環類藥聯合右丙亞胺、曲妥珠單抗，各預測因子在模型中均有對應的分值，總分范圍為0～450分，概率范圍為 10%～70% 。使用K折交叉驗證法進行內部驗證C-index為0.704，結合校準圖顯示模型具有較好的區分度和校準度。通過列線圖將研究結果可視化，有利于醫護人員直觀評估化療相關心臟毒性發生風險，以識別高危患者。其局限性在于化療藥物只評估了蒽環類，未來可補充其他誘導心臟毒性的化療藥物，如氟尿嘧啶[42]、環磷酰胺[43]等。2.2.2乳腺癌治療相關心臟毒性風險預測評分模型：2019年，ABDEL-QADIR等[44]對90104例患者的病例資料進行回顧性分析，構建了早期乳腺癌患者5年和10年內發生不良心血管事件的風險評分模型。通過多因素回歸分析確定了10個預測因子，即年齡、心力衰竭、心房顫動、周圍血管疾病、高血壓、缺血性心臟病、糖尿病、慢性腎臟疾病、慢性阻塞性肺疾病、腦血管疾病，每個預測因子分別賦2～31分，滿分64分，當評分 gt;40 分時，5年內不良心血管事件的發生率 gt;20% ，10年內發生率 gt;40% ，5年和10年內C-index分別為0.819、0.798，提示預測性能良好。2022年，MERY等［45]對該模型進行外部驗證發現預測性能偏低，這是由于外部驗證中包含了 4.7% 的晚期乳腺癌患者，與模型的適用人群存在部分差異，這也提示臨床醫護人員在使用該模型時，應尤其注意評估患者的癌癥階段。此外，模型未納入癌癥治療相關因素，這是因為ABDEL-QADIR等[46]一項隊列研究發現，早期乳腺癌患者心血管事件的發生與癌癥治療無關。

2021年，KIM等[47]在納入癌癥治療因素的基礎上，對257例患者的病例資料進行回顧性研究，構建了乳腺癌患者3年和7年內發生心臟毒性的風險評分模型，通過 Cox 比例回歸分析確定11個預測因子，即外周動脈閉塞性疾病、心力衰竭、短暫性腦缺血、高血壓、年齡 ?60 歲、 BMI?30.0kg/m² 、腎小球濾過率 lt;60 mL?min^-1 ·（ 1.73m² ）-、血脂異常、糖尿病、左乳放療劑量 ?30 Gy、蒽環類藥物累積劑量，每個預測因子分別賦值0.5～2分，根據總得分分為低危（0～2分）、中危（3～5分）、高危（ ?6 分）3個風險等級，3年和7年內建模組C-index為0.715和0.793，驗證組C-index為0.876和0.842，H-L檢驗建模組和驗證組為0.090和0.181，提示模型擬合優度良好，具有較強的區分度和預測性能。該研究在模型中引人懲罰項，以提高其泛化能力，且納入的預測因子較全面，充分考慮了放療和化療相關治療因素的影響，因此適用于經過臨床全面檢查并確定治療方案的患者，但在構建模型時的結局變量是有癥狀的心血管事件，這可能會使隱匿性心臟毒性患者的漏診率偏高。

2.3乳腺癌治療相關心臟毒性風險預測模型比較分析

目前已開發的心臟毒性風險預測模型以評分模型和列線圖模型為主，為方便對模型基本情況進行比較分析，現將各模型的發表年份、乳腺癌治療方法（ % ）、研究設計和建模方法等要素進行總結，見表1。

2.3.1模型構建方法與過程的比較：本研究納入的風險預測模型主要采用Logistic回歸和Cox比例回歸等傳統統計建模方法，只有CHANG等［27]的研究使用了機器學習算法，盡管機器學習在處理非線性臨床數據和復雜數據方面具有較強的能力和高準確度［48]，但對數據樣本量要求高，小樣本數據建模容易導致模型不穩定。多數模型建模數據來自多中心研究，但我國學者周彥君等［29]和侯磊[41]建模數據來自單中心，樣本代表性不足，降低了模型的外部有效性。研究方法以回顧性研究為主，僅有2項為前瞻性研究[27，32]，說明多數模型的預測因子可能存在偏倚，若處理不當，將會影響模型預測性能。此外，ROMOND等[32]、侯磊［41]和ABDEL-QADIR等［44]模型性能評估顯示良好，但評估指標單一，缺少H-L檢驗、靈敏度和特異度評價，由理論模型向臨床應用轉化時，需驗證其他性能指標，提高其在臨床實踐應用中的指導意義。隨著計算機技術的不斷發展及數據復雜度的增加，為保證乳腺癌治療相關心臟毒性風險預測模型的臨床適用性，未來可充分利用人工智能技術，豐富新型建模方法，開展多中心、本土化、大樣本的前瞻性研究，以提高模型的準確性和穩定性。

2.3.2模型預測因子的比較：心臟毒性的危險因素多見于患者因素和治療因素兩大類［49-50]，但由于研究對象、預測結局及建模方法不同，各研究納入分析的預測因子也存在差異，最終各模型預測因子的數量為2～15個。與患者相關的因子中，年齡、高血壓、糖尿病和BMI較常見。年齡作為不可逆因素，提示醫護人員在臨床實踐中應重視高齡患者心臟毒性風險的早期評估。高血壓、糖尿病和高BMI作為可逆因素，醫護人員應積極主動為高BMI患者提供低脂飲食清單，向高血壓、糖尿病患者提供藥物管理方法和監測技巧等，鼓勵患者每日記錄并定期上報體質量、血壓、血糖變化，幫助患者降低心臟毒性風險。與治療相關的因子中，蒽環類藥物累積劑量、蒽環類藥物聯合紫杉醇或聯合曲妥珠單抗較常見。一般認為蒽環類藥物累積劑量是誘發心臟毒性的主要原因，但限制累積劑量可能影響抗腫瘤治療效果，故可以采取連續輸注方式給藥，給藥時長 ?6h 可降低心臟對藥物毒性的敏感性，持續 48～96h 可減少血漿峰值濃度［51-52]，以減少ACT的發生。當蒽環類藥物聯合紫杉醇時，在紫杉醇前應用，分開輸注，并控制蒽環類藥物累積劑量 lt;360mg/m² ，可有效降低ACT發生率[52]研究發現，當蒽環類藥物聯合曲妥珠單抗時，同步給藥和序貫給藥對心臟毒性發生率無顯著影響[53]。近幾年，實驗室檢查指標逐漸納入模型中[30]，醫護人員應準確掌握相關指標的動態變化，及時調整心臟毒性預防策略。除上述討論的因素外，不同模型的預測因子各具特點，醫護人員作為模型的實踐者，應熟悉并掌握模型特點，選擇合適的模型評估患者心臟毒性風險，盡可能早期識別高危患者并進行預防。

表1乳腺癌治療相關心臟毒性風險預測模型基本特征

ible1Basic characteristics of the risk prediction model for cardiotoxicityassociated with breastcancer treatm

注：蔥環類藥物包括多柔比星、表柔比星、吡柔比星、柔紅霉素；嘧啶類藥物包括卡培他濱、吉西他濱、5-氟尿嘧啶；紫衫烷類藥物包括紫杉醇、多西他賽；研究設計 ① 為單中心研究， ② 為多中心研究， ③ 為前瞻性研究， ④ 為回顧性研究; AUC= 受試者工作特征曲線下面積；C-index=一致性指數；LVEF=左心室射血分數； CHF= 充血性心力衰竭。

2.3.3模型效果驗證與應用的比較：成熟模型必定經過內部驗證、外部驗證及反復的臨床試驗[54]。目前乳腺癌治療相關心臟毒性風險預測模型呈現重開發而輕應用的不平衡局面，尚未出現廣泛認可和應用的成熟模型。本文納入的模型均進行了內部驗證且表現出良好的預測效果，但ROMOND等[32］和ABDEL-QADIR等［44］模型外部驗證顯示較低的預測性能，其余模型多數在3年內構建，由于構建時間較短，尚未在臨床中得到驗證。有學者提出當模型預測性能大于0.8時才考慮將模型應用于臨床[55]，故未來可重視周彥君等[29]和ABDEL-QADIR等[44]模型在臨床中的實踐效果，檢驗模型的重復性和推廣性。由于KIM等［47」模型的預測人群和時間點與ABDEL-QADIR等［44」模型存在互補之處，為更全面地了解患者心臟毒性風險，建議將兩個模型聯合使用。

3小結

癌癥治療相關心臟毒性的早期識別與風險預測已成為國內外研究熱點，各國學者已開發多種風險預測模型，為輔助醫護人員篩選高危患者提供了有效工具，但大多數模型尚未應用于臨床。由于模型構建的樣本量、研究設計類型、評價指標和預測因子不同，使各模型均存在一定的局限性，主要表現在小樣本回顧性研究、缺乏本土化外部驗證和預測因子納入不全等方面。因此，未來的研究不僅要聚焦于模型的構建，更要重視模型的臨床應用，建議我國學者不斷優化現有模型的預測性能，完善模型的外部驗證和臨床適用性評價，同時，將國外研究成果與我國前期研究經驗相結合，進一步探索符合臨床應用的乳腺癌治療相關心臟毒性風險預測模型，以期為乳腺癌患者的心臟毒性風險提供有效的篩查工具，從而實現早期預防。

作者貢獻：劉銀銀負責文章的整體構思與設計，參與文獻的整理與分析及論文撰寫；隋鴻平、李婷婷負責收集與整理文獻；姜桐桐、史鐵英負責文章的質量控制及審校；夏云龍負責論文的修訂、文章的質量控制及審校，對文章整體負責。

本文無利益沖突。

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