直接口服抗凝藥在靜脈血栓栓塞特殊人群中的臨床應用

【關鍵詞】抗凝藥；靜脈血栓栓塞；直接口服抗凝藥；特殊人群；臨床應用；綜述【中圖分類號】R973.2R543【文獻標識碼】A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0541

【Abstract】Direct oral anticoagulants（DOACs） have been approved for the treatment and secondary prevention of venous thromboembolism（VTE），andhave achieved stableappication among clinicians inrecent years，with an expanding scope ofuse.Althoughroutine monitoring isnotrequiredforfixed-doseDOACs，inthecontextofspecialpatient populations presenting with factorssuchasextremebody weight，impaired hepaticorrenal function，advancedage，pregnancy and lactation，andmultiplecomorbidities，DOACsitroduce therapeuticuncertainties，potentiallnecessitatingdoseadjustentor exclusionfromuse.Insuchcases，considerationshouldbe giventotheuseof raditionalanticoagulantssuchasheparinorvitamin Kantagonist（VKA）.Increasing numbers of studies have been conducted toassessthe safetyand efectivenessof DOACs in thesespecialVTEpatientpopulationsacrossawiderangeofsetings.Thisreviewconsolidatesandanalyzesthelatestresearch progress on DOACs in these special patient populations，providing evidenceand insights formorerational useof DOACs in clinical practice and optimizing anticoagulation strategies.

【Key words】 Anticoagulants；Venous thromboembolism；Direct oral anticoagulants；Special population; [reatment；Review

維生素K拮抗劑（vitaminKantagonist，VKA）、低分子量肝素（lowmolecularweight heparin，LMWH）作為傳統抗凝藥物，存在用藥不便、安全區間窄、容易與其他藥物食物發生相互作用、出血風險較高等不足。

為克服傳統藥物的缺陷，直接口服抗凝藥（directoralanticoagulants，DOACs）被引入臨床。DOACs在治療靜脈血栓栓塞（venousthromboembolism，VTE）方面的非劣效性研究提示其抗凝效果不劣于傳統的LMWH序貫VKA（如華法林）抗凝治療，并可降低出血風險。除此之外，DOACs還具有半衰期短、使用便利、固定劑量下有良好的藥代動力學、藥物相互作用較少以及無需常規監測等優勢，基于越來越多的循證醫學證據，現有指南不斷更新、擴大DOACs 的臨床適用范圍[1-3]。

VKA可以通過監測國際標準化比值，LMWH可以通過監測抗Xa因子活性或者體質量進行劑量滴定，而對于固定劑量的DOACs雖然臨床無需常規監測，但面對極端體質量、肝腎功能受損、高齡以及多種合并癥的特殊VTE患者群體，DOACs可能存在療效不確定性。針對這些特殊VTE患者群體，越來越多的學者進行了DOACs臨床使用安全性和有效性的研究。本綜述整理分析了DOACs在特殊患者人群中的最新研究進展，為臨床更加合理應用DOACs、優化抗凝策略提供證據和思路。

本文文獻檢索策略：計算機檢索中國知網和PubMed數據庫，檢索時間設定為2014年1月一2024年11月。中文檢索詞包括“靜脈血栓栓塞癥”“直接口服抗凝藥”“極端體質量”“肝功能損害”“腎功能損害”“高齡”“妊娠及哺乳”“惡性腫瘤”“抗磷脂綜合征”“慢性血栓栓塞性肺動脈高壓”；英文檢索詞包括“venous thromboembolism”“Directoral anticoagulants”“Extreme body mass”“impairedhepatic”“renal function”“advanced age”“pregnancyand lactation”“cancer”“antiphospholipidsyndrome”“chronic thromboembolic pulmonaryhypertension”。納入標準：直接口服抗凝藥在靜脈血栓栓塞癥上述特殊人群中臨床應用相關的文獻；排除標準：可信度差，與本文主題無關的文獻，共納入39篇文獻。

1極端體質量

肥胖是VTE的獨立危險因素，標準劑量DOACs抗凝對體質量過重的VTE患者能否防止血栓復發是臨床醫生需要關注的問題。有研究顯示DOACs暴露在肥胖和正常體質量匹配的對照組之間沒有顯著差異[4]，血漿抗 Xa 因子活性與DOACs血漿濃度呈直接線性關系，與體質量無關[5]

DOACs在肥胖患者中的有效性或安全性結果與普通患者沒有差異[6]。但是病態肥胖（ BMIgt;40kg/m² 或體質量 gt;120kg ）患者的臨床藥代動力學、藥效學、療效和安全性的數據相對有限。針對該類患者進行VTE抗凝治療的真實世界研究發現，與華法林相比，阿哌沙班、利伐沙班均可降低VTE復發，且沒有增加大出血風險[7-8]；但缺乏達比加群和艾多沙班的相關證據[9]。另有專家建議，如果患者體質量 gt;150kg ，在VTE初期抗凝應使用肝素序貫VKA的傳統治療方案，以降低血栓復發風險［10] ○

體質量過輕的VTE患者使用標準劑量DOACs是否會增加出血風險也是需要關注的臨床問題，目前尚缺乏低體質量患者使用DOACs的大樣本Ⅱ期臨床隨機對照試驗（randomizedcontrolledtrial，RCT）及低體質量患者使用DOACs的共識與指南。低體質量患者常存在合并癥（即年老、虛弱、腫瘤惡病質和腎功能不全等情況），藥物蓄積相關出血是臨床主要問題，需嚴密監測；由于低體質量患者的肌肉質量較低，腎功能通常被高估，在低體質量人群中使用DOACs應結合內生肌酐清除率（creatinineclearance，CrCl）共同評估［11]；低體質量0 Φ?60kg ）人群使用DOACs時全身暴露增加，研究發現減少劑量，使用阿哌沙班（ 5mg ，2次 /d ）或艾多沙班（ 30mg ，1次/d）的臨床療效不劣于傳統抗凝方案，且出血風險降低[5]。

綜上所述，DOACs應用于大多數極端體質量VTE患者是安全有效的； BMIgt;40kg/m² 或體質量 gt;120kg 的病態肥胖患者可優先選擇標準劑量的利伐沙班或阿哌沙班；體質量 gt;150kg 時可考慮初始抗凝使用傳統方案；而低體質量人群應結合CrCI來監測腎功能，體質量?60kg 者可以考慮減少劑量提高其用藥安全性。

2 肝功能損害

DOACs均部分通過肝臟代謝，阿哌沙班主要依賴肝臟代謝清除，占其清除途徑的 75% ，其次是利伐沙班、艾多沙班和達比加群，分別為 65% 、 50% 和 20% ，阿哌沙班、利伐沙班代謝主要受細胞色素P450影響[12]

與傳統抗凝策略相比，肝功能受損患者使用DOACs出血風險更小。一項關于慢性肝病合并急性VTE的回顧性真實隊列研究發現，與華法林相比，DOACs可降低復發性VTE住院和大出血住院的復合風險；與利伐沙班相比，阿哌沙班可獲得更高的臨床受益[13］。另一項關于晚期肝病或肝硬化患者使用DOACs治療VTE的薈萃分析發現[14]，與傳統的抗凝劑相比，DOACs組患者大出血的發生率降低 61% ，腦出血的發生率降低52% ，血栓復發進展的風險降低 82% 。同時也有研究提示[15］，DOACs導致的自發性出血與肝臟疾病嚴重程度顯著相關，晚期肝病患者仍應謹慎使用DOACs。

目前相關指南推薦，對于輕度（Child-Pugh評分A級）肝功能損傷，DOACs無需調整劑量；對于中度（Child-Pugh評分B級）肝功能不全患者可謹慎選擇達比加群、阿哌沙班和艾多沙班；對于重度（Child-Pugh評分C級）肝功能損傷，僅推薦華法林[16]。在肝功能受損患者治療VTE過程中，開始DOACs治療之前和整個治療過程中定期進行血液檢查以評估肝功能和凝血參數。

3 腎功能損害

腎病患者的血栓風險增加，同時由于合并用藥和/或潛在的血小板功能障礙，抗凝相關出血風險也增加。華法林一直是嚴重慢性腎病患者的首選抗凝劑，但同樣缺乏有效性和安全性的可靠數據，且存在誘導血管鈣化和腎病惡化等問題。

有證據表明，在腎病患者中，DOACs抗凝較VKA有更好的安全性與有效性。一項關于DOACs應用于VTE的薈萃分析，納入6項Ⅲ期臨床RCT，總共納入7000多例腎功能受損患者，根據腎功能對結果進行的亞組分析表明，對于輕中度腎功能不全的患者，標準劑量DOACs治療VTE是有效的，其安全性不劣于LMWH/VKA的傳統方案[17]。另一項針對 CrCllt;30mL/min 的VTE患者抗凝治療的觀察性隊列研究發現，血栓復發及出血結局在DOACs與VKA兩組間沒有統計學差異「18］。此外，一項回顧性研究觀察了長期血濾的終末期腎病VTE患者使用華法林或阿哌沙班的情況，發現與華法林相比，阿哌沙班降低了復發性VTE和大出血事件，兩組死亡率相似［19]

不同DOACs的腎臟清除情況有差別，這也決定了腎功能不全患者的抗凝藥物選擇策略。達比加群作為活性代謝物在腎的清除程度最高占 80% ，阿哌沙班最低。相關指南建議， CrClgt;50mL/min 時，DOACs使用標準劑量；當 CrCllt;30mL/min 時，不推薦達比加群；CrCl為15～50mL/min 時，DOACs減量應用（利伐沙班 15mg 1次/d、艾多沙班 30mg ，1次 /d 或阿哌沙班 2.5mg 2次 /d ）； CrCllt;15mL/min 或接受腎臟替代治療的患者，應避免使用DOACs[16]。由于藥物暴露量會隨著腎功能的下降而增加，尤其是老年患者和服用多種藥物的患者，需要定期評估腎功能，隨時調整DOACs用量。

4高齡

老年患者VTE的風險較高，但抗凝相關出血風險也增高。由于擔心可能出血及其他臨床變量，老年VTE患者DOACs劑量不足是常見的。然而，減量治療可能并未帶來安全性與有效性等方面的益處。有研究對年齡?85 歲的VTE患者使用VKA或DOACs的抗凝情況進行了前瞻性隊列研究，結果發現患者中約有 45% 的病例接受了低劑量DOACs方案，接受低劑量DOACs治療的高齡VTE患者群體出血風險仍較高，血栓事件發生率與VKA組類似，但死亡率顯著降低［20]

與VKA相比，老年患者使用DOACs可能具有更好的安全性與有效性。老年患者由于合并用藥多，當同時使用心血管藥物、抗感染藥和神經系統藥物時，可能會影響抗凝效果或增加出血風險[21]。有研究比較了在老年VTE患者中華法林與艾多沙班的抗凝作用，發現華法林組VTE復發率隨著年齡、合并癥和合并用藥等增加而增加，但艾多沙班組未見此情況；艾多沙班與管理良好的華法林相比兩組出血風險類似；對于 ?75 歲的患者和有多種合并癥的患者，艾多沙班比華法林更有效[22]

隨著研究的廣泛深入逐漸發現，老年群體無需常規依照年齡調整DOACs劑量；有研究支持老年人使用艾多沙班進行安全有效的抗凝治療「22]。針對老年人，要嚴格把握抗凝指征，依據出血風險、腎功能、合并用藥及全身狀態嚴密監測出、凝血指標，進行個體化調整。

5 妊娠期及哺乳期

妊娠期或哺乳期的患者被排除在DOACs臨床試驗之外。動物研究發現，達比加群、艾多沙班和利伐沙班已被證明有生殖毒性且會影響胎兒發育，但未證實阿哌沙班對胎兒發育有直接或間接有害影響[23]。目前有限數據表明利伐沙班和達比加群均具有可接受的乳汁排泄臨界值，而阿哌沙班的乳汁排泄大于最大允許范圍[24]

LMWH不會透過胎盤，是目前孕婦首選的抗凝劑。母乳喂養期間，相關指南仍不建議使用任何DOACs，而推薦使用LMWH、華法林、醋硝香豆素、磺達帕瑞、普通肝素或達那肝素等［25] □

6 惡性腫瘤

癌癥及其治療與高凝狀態有關，是VTE的危險因素，癌癥合并VTE被稱為癌癥相關血栓（cancerassociatedthrombosis，CAT）。一直以來，LMWH是腫瘤患者首選的抗凝治療方法，但皮下注射伴隨的經濟負擔和身體不適，降低了其依從性。

越來越多的證據支持DOACs用于CAT的治療。Hokusai-VTECancer研究和SELECT-D研究等證實了DOACs治療CAT的有效性和安全性［26-28]，隨后相關研究的證據越來越多，到目前為止多個國際臨床實踐指南已認可DOACs作為LMWH單一療法的替代方案[3]，甚至推薦DOACs優于LMWH用于CAT的初始抗凝治療[2]。一項薈萃分析比較了 DOACs和LMWH治療CAT的療效[29]，納入6項RCT，結果顯示，DOACs組患者VTE復發風險明顯降低，且大出血風險與LMWH組無顯著差異，但臨床相關非大出血發生率更高（絕對風險增加 3.8% ）；兩組間的全因死亡率沒有差異；同時還發現接受DOACs的患者停止治療的比例較低，提示DOACs治療有更高的依從性；胃腸道惡性腫瘤患者中，艾多沙班或利伐沙班治療相關的出血更常見，而未見阿哌沙班有明顯出血風險增加。另有真實世界研究比較了華法林時代及DOACs時代兩大VTE登記中心的觀察性研究數據，以評估CAT患者臨床特征、管理策略和長期結果的變化「30]，結果發現與華法林時代相比，DOACs時代的治療策略發生了顯著變化，復發性VTE和大出血的風險降低，但DOACs相關消化道出血仍是臨床亟需解決的問題。

總之，有越來越多的證據支持DOACs可作為癌癥患者VTE有效和安全的治療選擇。但LMWH仍然是出血高風險癌癥VTE患者的首選抗凝選擇，如胃腸道癌癥患者、需要頻繁調整抗凝劑量的化療誘導血小板減少患者、正在接受潛在藥物相互作用的抗癌治療患者，以及有腦轉移的患者等。

7 抗磷脂綜合征（antiphospholipid syndrome，APS）

APS是一種獲得性自身免疫性疾病，表現為血栓形成（在動脈、靜脈或微血管循環中）和產科事件，且持久性抗磷脂抗體陽性，華法林是其標準抗凝治療方法。

越來越多的研究將DOACs引入APS患者的抗凝治療，但DOACs對于動脈與靜脈血栓的療效可能不同。DOACs不足以抑制APS中血栓形成的原因可能包括：（1）VKA可以抑制多種凝血因子，而DOACs僅抑制1種凝血因子；（2）DOACs的半衰期相對較短，谷值時藥物濃度較低，而VKA的作用時間相當長，并提供更穩定的抗凝水平；（3）年輕患者腎功能亢進導致循環中DOACs濃度不理想等因素。一項真實世界前瞻性隊列研究評估了阿哌沙班與華法林治療APS患者的血栓栓塞和出血風險，觀察到兩組間復發性血栓事件相似「阿哌沙班組4例血栓事件（ 6.1% ）：3例VTE和1例缺血性卒中；華法林組12例血栓事件（ 14% ）：9例VTE、2例缺血性卒中和1例心肌梗死」，大出血的風險相似；血栓栓塞事件在“三陽”（抗磷脂抗體、狼瘡抗凝物、β2糖蛋白抗體均陽性）APS患者中更常見；基線時具有較高D-二聚體水平的阿哌沙班組患者，血栓栓塞事件更常見[31]。另有系列RCT評估了DOACs在APS患者二級血栓預防中的有效性和安全性，結果發現接受DOACs治療的患者隨后發生動脈血栓形成的風險顯著增加[32]；相關的系統回顧和薈萃分析表明，DOACs組動脈血栓形成風險增加，但VTE或大出血的風險與VKA組無差別[33]

目前，針對APS患者，仍推薦VKA為首選抗凝藥物，尤其是其中的所謂“高危”APS患者（“三陽”、動脈血栓形成、小血管血栓或器官受累以及抗磷脂抗體相關心臟瓣膜疾病）[34]；是否能使用DOACs來替代VKA進行抗凝，或者針對其中以VTE為表型的APS人群選擇使用DOACs進行抗凝，可能還需要更多循證證據來支持。

8慢性血栓栓塞性肺動脈高壓（chronic thromboembolic pulmonaryhypertension， CTEPH）

CTEPH是肺栓塞的一種罕見且嚴重的并發癥，需要終身抗凝。由于缺乏VKA和DOACs在CTEPH中的安全性和有效性的大規模數據，2019年急性肺栓塞歐洲指南仍推薦CTEPH患者使用VKA抗凝[35］。隨著近期DOACs被證明可以有效預防急性肺栓塞后VTE復發，越來越多的CTEPH患者正在接受DOACs治療。一項研究發現，10年來服用DOACs的CTEPH患者比例從lt;1%增長至55%[36] 。

近年來，CTEPH患者使用DOACs的研究增多，但安全性和有效性的數據結果仍不一致。來自加州大學圣地亞哥分校的研究人員對40例CTEPH患者肺動脈內膜切除術（pulmonaryendarterectomy，PEA）后標本進行了回顧性組織病理學分析[37]，VKA 治療組中有 6.7% 的患者觀察到急性或亞急性血栓的證據，而DOACs組中13.3% 的患者出現急性或亞急性血栓。在調整年齡、種族、性別和APS的存在后發現，使用DOACs抗凝組近期出現血栓的風險可能是VKA組的2倍，提示DOACs在CTEPH治療中的有效性不足，當然該研究為回顧性資料所得，且患者數量相對較少，可能存在選擇偏差。一項薈萃分析顯示，VKA與DOACs兩組間的全因死亡率無顯著差異，VTE復發率和大出血事件發生率相似［38］。還有研究比較了PEA后接受VKA和DOACs抗凝治療的情況，發現兩組在血流動力學和功能改善上效果相當，生存期無差異，大出血事件相當，但DOACs治療VTE的復發率高于VKA治療［39]。因此，我國《慢性血栓栓塞性肺動脈高壓診斷與治療指南（2024版）》40]建議，在某些特定患者人群中應用DOACs需慎重，如APS患者和PEA術后的患者，推薦應用華法林。

9小結

綜上所述，DOACs開創了抗凝治療的嶄新時代，其顯著優點使之快速成為當前抗凝治療的一線選擇。在一些特殊患者中，DOACs的應用還需更多證據予以支持，傳統的抗凝方案仍有不可忽視的作用。抗凝策略需要結合患者個體因素實時評估抗凝與出血獲益風險比，嚴密監測不斷調整才能獲得最大臨床獲益。此外，有必要開展設計良好、樣本量更大的RCT，以及真實世界研究，為特殊人群的個體化治療、長期管理策略方面提供依據。

作者貢獻：肖瑤負責文章的構思與設計、研究資料的收集與整理、論文撰寫；萬鈞負責論文修訂、文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。 肖瑤D https：//orcid.org/0000-0001-5302-5939 萬鈞D https：//rcid.org/0000-0002-8273-8839

參考文獻

[1]STEVENSSM，WOLLERSC，KREUZIGERLB，etal. Antithrombotic therapy for VTE disease：second update of the CHEST guideline and expert panel report［J]. Chest，2021， 160（6）： e545-608.D01：10.1016/j.chest.2021.07.055.

[2]MULDERFI，BOSCHFTM，YOUNGAM，etal.Directoral anticoagulants for cancer-associated venous thromboembolism：a systematic review and meta-analysis[J].Blood，202O，136（12）： 1433-1441. DOI： 10.1182/blood.2020005819.

[3]GERVASO L，DAVEH，KHORANA AA.Venousand arterial thromboembolism in patients with cancer： JACC：CardioOncology state-of-the-art review［J].JACC CardioOncol，2021，3（2）： 173-190. DOI： 10.1016/j.jaccao.2021.03.001.

[4]HARKNESS W，PIPITONE O，JOSS J， et al. Observed apixaban anti-xalevels in obese patients[J].Ann Pharmacother，2022： 10600280221077158. D0I： 10.1177/10600280221077158.

[5]TALERICO R，POLA R，KLOKFA，et al.Direct-Acting Oral Anticoagulants inpatientsat extremes ofbodyweight：a review of pharmacological considerations and clinical implications[J].TH Open，2024，8（1）：e31-41.D0I：10.1055/s-0043-1776989.

[6]CHEN A， STECKER E，WARDEN B A. Direct oral anticoagulant use：a practical guide to common clinical challenges［J］.J Am Heart Ass0c，2020，9（13）：e017559.DOI：10.1161/ JAHA.120.017559.

[7]CROUCH A，NG TH，KELLEY D，et al.Multi-center retrospective study evaluating the efficacy and safety of apixaban versuswarfarin for treatment of venous thromboembolisminpatients with severe obesity［J].Pharmacotherapy，2022，42（2）：119- 133.DOI：10.1002/phar.2655.

[8]COSTA O S，BEYER-WESTENDORF J，ASHTON V，et al. Effectiveness and safety of rivaroxaban versuswarfarin in obese patients with acute venous thromboembolism：analysis of electronic health record data[J].JThromb Thrombolysis，2021，51（2）： 349-358.DOI： 10.1007/s11239-020-02199-0.

[9] ZHAO Y，GUO M X，LID D，et al. Pharmacokinetics and dosing regimens of direct oral anticoagulants in morbidly obese patients ：an updated literature review[J].Clin Appl Thromb Hemost，2023， 29：10760296231153638.D0I： 10.1177/10760296231153638.

[10]PANDEY A K， EIKELBOOM JW. Direct oral anticoagulant dosing in extremes of body weight：time to revisit the guidelines？[J]. Thromb Haemost，2021，121（2）：118-120.D0I：10.1055/ s-0040-1716753.

[11]SPEEDV，CZUPRYNSKAJ，PATELJP，et al. Use of direct oral anticoagulants for venous thromhoemholism treatment at extremes of body weight，renal and liver function：an illustrated review[J]. ResPract Thromb Haemost，2023，7（8）：102240.DOI： 10.1016/j.rpth.2023.102240.

[12]COSTACHE R S，DRAGOMIRICA A S，GHEORGHEB E，etal.Oral anticoagulationinpatientswithchronic liver disease［J].Medicina，2023，59（2）：346.DOI：10.3390/ medicina59020346.

[13]LAWALOD，ARONOWHD，HUME AL，et al.Venous thromboembolism，chronic liver disease and anticoagulant choice：effectiveness and safety of direct oral anticoagulantsversus warfarin[J].ResPract Thromb Haemost，2O23，8（1）： 102293. DOI：10.1016/j.rpth.2023.102293.

[14]MENICHELLI D，RONCA V，DI ROCCO A，et al. Direct oral anticoagulants and advanced liver disease：a systematic review and meta-analysis[J].EurJClin Invest，2021，51（3）：e13397. DOI：10.1111/eci.13397.

[15]SEMMLERG，POMEJK，BAUERDJM，et al. Safety of direct oral anticoagulants inpatientswith advanced liverdisease[J]. LiverInt，2021，41（9）：2159-2170.D0I：10.1111/liv.14992.

[16]STEFFEL J，COLLINS R，ANTZ M，et al. 2021 European heart rhythm association practical guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation[J]. Europace，2021，23（10）：1612-1676.D01：10.1093/ europace/euab065.

[17] VAN ES N，COPPENS M， SCHULMAN S， et al. Direct oral anticoagulants compared with vitamin K antagonists for acute venous thromboembolism：evidence from phase 3 trials[J]. Blood，2014，124（12）：1968-1975.D01：10.1182/ blood-2014-04-571232.

[18]CLINE L， GENEROSO E MG，D'APICE N，et al. Effectiveness and safety of direct oral anticoagulants in patients with venous thromboembolism and creatinine clearancelt;3O mL/min ???.? （204 Thromb Thrombolysis，2023，55（2）：355-364.DOI：10.1007/ s11239-022-02758-7.

[19]WETMORE JB，HERZOG C A，YAN H，et al. Apixaban versus warfarin for treatment of venous thromboembolism in patients receiving long-term dialysis[J].ClinJAm Soc Nephrol，2022， 17（5）： 693-702.DOI： 10.2215/CJN.14021021.

[20]POLID，ANTONUCCIE，BERTUL，et al.Very elderly patients with venous thromboembolism on oral anticoagulation with VKAs or DOACs： Results from the prospective multicenter START2- Register Study[J].Thromb Res，2019，183：28-32.DOI： 10.1016/j.thromres.2019.08.024.

[21] STOLLBERGER C，FINSTERER J. Update on drug interactions with non-vitamin-K-antagonist oral anticoagulants for stroke prevention in elderly patients[J].Expert Rev Clin Pharmacol，2021， 14（5）： 569-581.D0I：10.1080/17512433.2021.1908124.

[22]VANASSCHE T，VERHAMME P，WELLS P S，et al. Impact of age，comorbidity，and polypharmacy on the efficacy and safety of edoxaban for the treatment of venous thromboembolism：an analysis of the randomized，double-blind Hokusai-VTE trial[J]. Thromb Res，2018，162：7-14.D01： 10.1016/j.thromres.2017.12.005.

[23]BAVALIAR，MIDDELDORP S，WEISSER G，et al. Treatment of venous thromboembolism in special populations with direct oral anticoagulants［J].JThromb Haemost，2020，120（6）：899- 911.DOI： 10.1055/s-0040-1710314.

[24] DAEI M，KHALILI H，HEIDARI Z. Direct oral anticoagulant safety during breastfeeding：a narrative review[J].Eur J Clin Pharmacol，2021，77（10）：1465-1471.D01：10.1007/ s00228-021-03154-5.

[25]BATES S M，RAJASEKHAR A，MIDDELDORP S，et al. American Society of Hematology 2O18 guidelines for management of venous thromboembolism：venous thromboembolism in the context of pregnancy[J].Blood Adv，2018，2（22）：3317-3359. DOI：10.1182/bloodadvances.2018024802.

[26]RASKOBGE，VANESN，VERHAMMEP，et al.Edoxaban for the treatment of cancer-associated venous thromboembolism[J]. N Engl JMed，2018，378（7）：615-624.DOI：10.1056/ NEJMoa1711948.

[27]DI NISIO M，VAN ES N，CARRIER M，et al. Extended treatment with edoxaban in cancer patients with venous thromboembolism： a post-hoc analysis of the Hokusai-VTE Cancer study[J].J Thromb Haemost，2019，17（11）：1866-1874.DOI：10.1111/ jth.14561.

[28]YOUNG A M，MARSHALL A，THIRLWALLJ，et al. Comparison of an oral factor Xa inhibitor with low molecular weight heparin in patients with cancer with venous thromboembolism：results of a randomized trial（SELECT-D）[J].JClin Oncol，2018，36（20）： 2017-2023.DOI： 10.1200/JCO.2018.78.8034.

[29]FREREC，FARGED，SCHRAGD，et al.Direct oral anticoagulant versuslowmolecular weight heparin for the treatment ofcancer-associated venous thromboembolism：2022 updated systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials［J].JHematol Oncol，2022，15（1）：69.DOI： 10.1186/s13045-022-01289-1.

[30]CHATANI R，YAMASHITA Y，MORIMOTO T，et al. Transition of management strategies and long-term outcomes in cancerassociated venous thromboembolism from the warfarin era to the direct oral anticoagulant era[J].Eur JIntern Med，2O24，123： 72-80. DOI： 10.1016/j.ejim.2024.01.012.

[31] SIKORSKA M，CHMIEL J，PAPUGA-SZELA E，et al. Apixaban versus vitaminK antagonistsinpatients with antiphospholipid syndrome： a cohort study[J]. J Cardiovasc Pharmacol，2024， 84（1）： 36-44.DOI：10.1097/FJC.000000000001578.

[32]FRANCO-MORENO A，IZQUIERDO-MARTINEZ A，ANCOS

ARACIL C.Rethinking the use of direct oral anticoagulants for secondary thromboprophylaxis in patients with thrombotic antiphospholipid syndrome[J].Drug Discov Ther，2024，18（4）： 213-219.DOI： 10.5582/DDT.2024.01050.

[33]KHAIRANIC D，BEJJANI A，PIAZZA G，et al. Direct oral anticoagulants vs vitamin K antagonists in patients with antiphospholipid syndromes： meta-analysis of randomized trials[J].JAm Coll Cardiol，2023，81（1）：16-30.DOI： 10.1016/j.jacc.2022.10.008.

[34] ZUILY S，COHEN H，ISENBERG D，et al. Use of direct oral anticoagulants in patients with thrombotic antiphospholipid syndrome：Guidance from the Scientificand Standardization Committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis[J].JThrombHaemost，2020，18（9）：2126- 2137. DOI：10.1111/jth.14935.

[35]KONSTANTINIDES SV，MEYERG，BECATTINIC，et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society（ERS）[J].EurHeartJ，2O2O，41（4）： 543-603. DOI：10.1093/eurheartj/ehz405.

[36]HOSOKAWA K，ABEK，TSUTSUI H.Use of direct oral anticoagulants prevents increase in pulmonary vascular resistance and incidence of clinical worsening in patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension[J].Thromb Res， 2019，180：43-46.D01： 10.1016/j.thromres.2019.05.018.

[37]JEONG I，FERNANDES T，ALOTAIBI M，et al.Direct oral anticoagulant use and thrombus detection in patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension referred for pulmonary thromboendarterectomy[J]. European Respiratory Society， 2019，54（suppl 63）：OA5161. D0I： 10.1183/13993003. congress-2019.0a5161.

[38] SALAZAR A M，PANAMA G，KIM A G，et al. Clinical outcomes between direct oral anticoagulants versus vitamin Kantagonists in chronic thromboembolic pulmonary hypertension：a systematic review and meta-analysis[J].Curr Probl Cardiol，2024， 49（3）：102377.DOI：10.1016/j.cpcardiol.2024.102377.

[39]BUNCLARK K，NEWNHAMM，CHIUYD，et al.A multicenter study of anticoagulation in operable chronic thromboembolic pulmonary hypertension[J].JThromb Haemost，2020，18（1）： 114-122. DOI： 10.1111/jth.14649.

［40］中華醫學會呼吸病學分會肺栓塞與肺血管病學組，中國醫師協 會呼吸醫師分會肺栓塞與肺血管病工作組，全國肺栓塞與肺 血管病防治協作組，等.慢性血栓栓塞性肺動脈高壓診斷與治 療指南（2024版）［J］.中華醫學雜志，2024，104（24）： 2200-2221. DOI：10.3760/cma.j.cn112137-20240116-00117. （收稿日期：2024-11-19；修回日期：2025-01-26） （本文編輯：康艷輝）