心力衰竭患者血漿骨膜蛋白水平與心肌纖維化的相關性研究

【摘要】背景心肌纖維化在心力衰竭患者的心肌重塑過程中發(fā)揮重要作用。骨膜蛋白是心肌間質中的一種非結構蛋白，可與心肌間質中的其他蛋白結合，促進其在心肌間質中的沉積，引起心肌纖維化。但其是否可作為心肌纖維化的生物學標志物尚不明確。目的研究慢性心力衰竭患者血漿中骨膜蛋白水平與心肌纖維化的相關性以及與不良預后的關系。方法選取2021年9月—2022年9月于蘭州大學第一醫(yī)院心內科住院的慢性心力衰竭患者為研究對象，收集患者一般資料和實驗室檢查結果，應用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血漿骨膜蛋白水平，采用超聲心動圖收集患者心功能指標，收集患者心臟核磁共振和釓劑延遲強化（LGE）定量分析結果。出院后采用門診或電話隨訪方式對患者進行隨訪，終點事件為心力衰竭再住院、心力衰竭惡化和心血管死亡。采用Pearson 相關性分析或 Spearman秩相關分析探究血漿骨膜蛋白水平和臨床參數(shù)的相關性。采用多元線性逐步回歸分析探討血漿骨膜蛋白水平的影響因素。繪制不同血漿骨膜蛋白水平患者的Kaplan-Meier生存曲線，生存曲線的比較采用Log-rank 檢驗。采用多因素 Cox 回歸分析探究患者出現(xiàn)終點事件的影響因素。結果最終98例患者完成了隨訪，其中男66例，女32例，患者平均年齡（ 51.8±13.7 ）歲，平均血漿骨膜蛋白水平（ 317.5±300.6 ） 按照血漿骨膜蛋白水平三分位數(shù)將患者分為3組：Q1組（血漿骨膜蛋白 ?174.1ng/mL ， n=32 ）、Q2組（ 174.1ng/mL 血漿骨膜蛋白 ?265.1ng/mL ， n=34 ）、Q3組（血漿骨膜蛋白gt;265.1ng/mL ， n=32 ）。Q1～Q3 組患者心房顫動比例、同型半胱氨酸（Hcy）、血漿骨膜蛋白、左心房內徑（LAD）、LGE% 、心力衰竭惡化、復合終點事件比例比較，差異有統(tǒng)計學意義（ Plt;0.05 ）。相關性分析結果顯示， LGE% 、LAD、血清肌酐、N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）、左心室舒張末期容積（LVEDV）、左心室收縮末期容積（LVESV）、2型糖尿病、美國紐約心臟病學會（NYHA）心功能分級與骨膜蛋白水平呈正相關（ Plt;0.05 ），左心室射血分數(shù)（LVEF）與骨膜蛋白水平呈負相關（ Plt;0.05 ）。多元線性逐步回歸分析結果顯示， LGE% 、LAD、2型糖尿病及NT-proBNP為骨膜蛋白的影響因素（ Plt;0.05 ）。結論慢性心力衰竭患者血漿骨膜蛋白水平與心肌纖維化程度呈正相關，并與心力衰竭再住院、惡化及心血管死亡的復合終點事件相關，其水平升高可導致復合終點事件的發(fā)生。

【中圖分類號】R541.6【文獻標識碼】A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0341

【Abstract】BackgroundMyocardial fibrosis plays a significant role in the process of myocardial remodeling in patientswithheartfailure.Periostinisanon-structuralproteininthemyocardialinterstitium，whichcanbindtootherproteins in the myocardial interstitium，promotetheirdepositioninthe myocardial interstitium，andcausemyocardialfbrosis.However， whetheritcanserveasabiologicalmarkerformyocardialfibrosisremainsunclear.ObjectiveToinvestigatethecorrelation betweenplasma periostin levelsand myocardial fibrosis，as wellas therelationship withadverse prognosis inpatients with chronic heartfailure.MethodsPatients withchronicheartfailureadmitedtotheDepartmentofCardiologyof theFirstHospital of Lanzhou Universityfrom September 2O21to September2O22 wereenrolledinthisstudy.General informationandlaboratory test results of the patients were collected.Plasma periostin levels were measured using enzyme-linked immunosorbent aay. Echocardiographywas used tocollectcardiac function indicators，andcardiacmagneticresonance imagingandlategadolinium enhancement（LGE）quantitativeanalysis results were obtained.After discharge，patientswere folowed upthrough outpatient visits or telephonecalls，with the endpoint events being re-hospitalizationfor heartfilure，worsening ofheartfailure，and cardiovasculardeath.Pearson corelationanalysisorSpearmanrank correlationanalysis was used to explore thecorrelation between plasma periostinlevelsand clinicalparameters.Multiple linearstepwiseregresionanalysis wasconductedtoidentify theinfluencingfactorsof plasma periostinlevels.Kaplan-Meiersurvivalcurves were plottedforpatientswithdiferentplasma periostinlevels，andthecurves werecompared usingthelog-rank test.MultivariateCox regressionanalysis was performedto investigate theinfluencing factorsoftheoccurrenceof endpoint events.ResultsAtotalof98 patientscompletedthefollow-up， including 66 males and 32 females，with a mean age of 51.8±13.7 years and a mean plasma periostin level of 317.5±300.6ng/ 號 mL.Thepatients were dividedintothre groupsacording tothe tertilesof plasma periostinlevels： Group Q1（plasma periostin ≤174.1 ng/mL，n=32），Group Q2 n =34），and Group Q3（plasma periostin gt;265.1 ng/mL， n =32）.There were statistically significant differences among Groups Q1-Q3 in the proportion of atrial fibrillation，homocysteine（Hcy），plasma periostin，left atrial diameter（LAD），LGE % ，worsening of heart failure， and composite endpoint events （ Plt;0.05 ）.The correlation analysis showed that LGE % ，LAD，serum creatinine，N-terminal pro-B-type natriuretic peptide（NT-proBNP），left ventricular end-diastolic volume（LVEDV），left ventricular endsystolic volume（LVESV），type2 diabetes mellitus，and New York Heart Asociation（NYHA）functional class were positively correlated with periostin levels（ Plt;0.05 ），while left ventricular ejection fraction（LVEF）was negatively correlated with periostin levels （ Plt;0.05 ）. The results of multiple linear stepwise regression analysis indicated that LGE % ，LAD，type 2 diabetes mellitus，and NT-proBNP were influencing factors of periostin levels（ Plt;0.05 ）.Conclusion PIn patients with chronicheartfailure，plasmaperiostinlevelsarepositivelycorelatedwiththedegreeof myocardialfibrosisandareasociated withthecompositeendpoint eventsofre-hospitalizationforheartfailure，worseningof heartfailure，andcardiovasculardeath. Elevated levels of plasma periostin can lead to the occurrence of composite endpoint events.

【Key words】 Heart failure；Periostin；Myocardial fibrosis；Late gadolinium enhancement；Correlation analysis

心力衰竭是各種心血管疾病的最終結局。根據(jù)射血分數(shù)的不同，將其分為射血分數(shù)降低的心力衰竭、射血分數(shù)輕度降低的心力衰竭和射血分數(shù)保留的心力衰竭[1]，這3類心力衰竭的患病率分別為 0.3% 、 0.3% 和 0.7%^[2] 。以細胞外基質（ECM）過度沉積為特征的心肌重塑所導致的心肌纖維化在擴張型、缺血性心肌病等多種心肌病及慢性心力衰竭的發(fā)病機制中起著重要作用[3］。在心肌纖維化過程中，心臟成纖維細胞活化并合成包括I型和Ⅱ型膠原在內的基質蛋白，隨后沉積在心肌間質中[4]。骨膜蛋白是心肌間質中重要的非結構性ECM分子，全長為 90kDa ，由富有半胱氨酸結構域的氨基端（EMI）、FAS1結構域及富含親水域的羧基端組成［5］。既往研究證實，骨膜蛋白的結構域可結合多種基質蛋白，并促進其在細胞間質內聚集，引發(fā)相應器官纖維化的發(fā)生和發(fā)展[6-10]。目前，心臟核磁共振（CMR）是一種評估心肌纖維化的重要的無創(chuàng)檢查方法，但由于操作復雜，工作人員配置及部分患者存在幽閉恐懼癥等諸多因素，使得CMR檢查在臨床應用中受到一定程度的限制。本研究旨在闡明在慢性心力衰竭合并心肌病患者中血漿骨膜蛋白與心肌纖維化及不良心血管結局之間的關系，以探索其作為反映心肌纖維化分子生物學標志物的可能性。

1對象與方法

1.1 研究對象

本研究為一項前瞻性、觀察性研究，選取2021年9月一2022年9月于蘭州大學第一醫(yī)院心內科住院的慢性心力衰竭患者為研究對象。慢性心力衰竭診斷依據(jù)2016年歐洲心臟病學會急性和慢性心力衰竭的診斷和治療指南[11]。納入患者均遵循指南建議進行規(guī)范化治療。本研究將吸煙定義為至少1支/d，持續(xù)半年以上；飲酒定義為至少1次/周，將飲酒量換成酒精攝入量 ?50mL ，持續(xù)半年以上，飲酒量標準化計算公式：飲用酒精量 飲酒量（mL） × 酒度數(shù) ×0.8 （ ）［12]。納入患者均已簽署知情同意書；本研究通過蘭州大學第一醫(yī)院倫理委員會審批（LDYYLL2024-500）。1.1.1納入標準：（1）年齡 ?18 歲，性別不限；（2）診斷為慢性心力衰竭；（3）患者入院時美國紐約心臟病學會（NYHA）心功能分級為 I～N 級。1.1.2排除標準：（1）診斷為急性心肌梗死；（2）診斷為急性心肌炎；（3）患有肝硬化、慢性胰腺炎、肺纖維化、慢性阻塞性肺疾病、骨質疏松及惡性腫瘤、結締組織病；（4）患者的臨床基礎數(shù)據(jù)不完整。

1.2資料收集

通過電子病歷系統(tǒng)收集患者一般資料。人院后采集受試者血樣，置入EDTA抗凝管中，3000轉 /min 離心 15min ，取上層血漿，保存于干燥、無菌的Eppendorf管中，并于 -80% 保存。應用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血漿骨膜蛋白水平。參照人骨膜蛋白／成骨細胞特異性因子（POSTN）試劑盒（CUSABIO，中國）說明書進行操作，試驗過程中對每個樣品進行2次檢測，結果取平均值。收集實驗室檢查結果：紅細胞計數(shù)（RBC）、白細胞計數(shù)（WBC）血小板計數(shù)（PLT）血紅蛋白（Hb）天冬氨酸氨基轉移酶（AST）丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、總膽紅素（TBil）、血清肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）、尿酸（UA）、N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）、同型半胱氨酸（Hcy）和空腹血糖（FBS）。

1.3CMR資料收集和釓劑延遲強化（LGE）定量分析

采用8通道相控陣心臟線圈在3.0T磁共振成像儀（SiemensHealthcare，Erlangen，Germany）上進行成像?；颊咴跈z查前均接受了相關安全知識教育和呼吸訓練以保持膈肌的相對位置。標準LGE成像匹配長軸和短軸影像切片，用于評價纖維化負荷。以 0.2mL/kg 的劑量靜脈注射釓造影劑（DTPA，Magnevist，Bayer，Berlin，Germany）后 10～15min 獲取LGE圖像。本研究中的CMR圖像后處理由經驗豐富的影像科醫(yī)生在CVI42（Circle Cardiovascular Imaging，v.5.6，Calgary，AB，Canada）軟件上進行。采用全寬半峰法半自動識別LGE面積， LGE% 指LGE質量與左心室質量（LVM）的百分比，即 LGE%=LGE 質量（g）/LVM（g） ×100% 。

1.4超聲心動圖

采用IE33型超聲心動圖（PhilipsHealthcare，Amsterdam，theNetherlands），S5-1扇形陣列傳感器探頭（探頭頻率 1～5MHz ）。左心室射血分數(shù)（LVEF）的測定應用改良的Simpson法，如果存在左心室功能和室壁運動異常則采用Teichholz法測量。測量步驟均基于美國超聲心動圖方法[13］。測量數(shù)據(jù)包括：左心室收縮末期容積（LVESV）、左心室舒張末期容積（LVEDV）、左心房內徑（LAD）、每搏輸出量（SV）、心排血量（CO）、心排血指數(shù)（CI）和LVEF等。

1.5患者隨訪

出院后患者的隨訪時間為0、1、2、3個月，之后采用門診或電話隨訪方式每3個月隨訪1次。研究終點事件為心力衰竭再住院、心力衰竭惡化和心血管死亡。心力衰竭惡化是指慢性心力衰竭患者經過一段時間臨床穩(wěn)定期，并且接受穩(wěn)定抗心力衰竭治療后，出現(xiàn)心力衰竭癥狀和/或體征的加重，需要強化抗心力衰竭治療，通常包括利尿劑治療，需要排除新發(fā)的急性心力衰竭及未接受穩(wěn)定的抗心力衰竭治療、由于治療依從性差而導致的心力衰竭加重[14-16]；心力衰竭再住院定義為因心力衰竭癥狀加重而需要再次住院的患者。

1.6 統(tǒng)計學方法

采用SPSS25.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以 表示，多組間比較采用單因素方差分析；不符合正態(tài)分布的計量資料以 M （ P₂₅ P₇₅ ）表示，多組間比較采用Kruskal-Wallis H 檢驗；計數(shù)資料采用例 （% ）表示，組間比較采用 χ² 檢驗。采用相關性分析探究血漿骨膜蛋白水平與臨床參數(shù)（一般資料、實驗室檢查結果、CMR資料、超聲心動圖）的相關性，如果兩變量為服從正態(tài)分布的定量資料采用Pearson相關分析，以 r 表示簡單相關系數(shù)；若不服從雙正態(tài)分布或為分類變量資料，則采用Spearman秩相關分析，以 r_s 表示等級相關系數(shù)。采用多元線性逐步回歸分析探討血漿骨膜蛋白水平的影響因素。繪制不同血漿骨膜蛋白水平患者的Kaplan-Meier生存曲線，生存曲線的比較采用Log-rank檢驗。采用多因素Cox回歸分析探究患者出現(xiàn)復合終點事件的影響因素。以 Plt;0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1患者基線資料

最終98例患者完成了隨訪，其中男66例，女32例，患者平均年齡（ 51.8±13.7 ）歲，平均血漿骨膜蛋白水平（ 317.5±300.6 ） ng/mL 。按照血漿骨膜蛋白水平三分位數(shù)將患者分為3組：Q1組（血漿骨膜蛋白 ?174.1 ng/mL ， n=32 ）、Q2組（ 174.1ng/mL 血漿骨膜蛋白?265.1ng/mL ， n=34 ）、Q3組（血漿骨膜蛋白 gt;265.1 ng/mL ， n=32 ）。

Q1～Q3組患者心房顫動比例、Hcy、血漿骨膜蛋白、

LAD、 LGE% 、心力衰竭惡化、復合終點事件比例比較，差異有統(tǒng)計學意義（ Plt;0.05 ）；3組患者年齡、性別、BMI、收縮壓（SBP）、舒張壓（DPB）、心率、NYHAI～V級、高血壓、2型糖尿病、吸煙史、飲酒史、腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑（RASI）、 β 受體阻滯劑、鈉葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2抑制劑（SGLT2i）、利尿劑、擴張型心肌病、缺血性心肌病比例、NT-proBNP、RBC、Hb、WBC、PLT、AST、ALT、TBil、 Scr 、UA、BUN、FBS、LVEF、LVEDV、LVESV、 LGE% 、心血管死亡、心力衰竭再住院比例比較，差異無統(tǒng)計學意義（ Pgt;0.05 ），見表1。

2.2血漿骨膜蛋白水平與臨床參數(shù)的相關性分析

相關性分析結果顯示， LGE% 、LAD、 Scr 、NT-proBNP、LVEDV、LVESV、2型糖尿病、NYHA心功能分級與骨膜蛋白水平呈正相關（ Plt;0.05 ），LVEF與骨膜蛋白水平呈負相關（ Plt;0.05 ），見表2。

2.3血漿骨膜蛋白與相關臨床參數(shù)之間的多元線性逐步回歸分析

以血漿骨膜蛋白水平為因變量，結合臨床經驗，以臨床參數(shù) LGE% 、LAD、NYHA心功能分級、LVEDV、心房顫動、2型糖尿病、LVEF、NT-proBNP作為自變量行多元線性逐步回歸分析，結果發(fā)現(xiàn) LGE% ！LAD、2型糖尿病及NT-proBNP為骨膜蛋白的影響因素（ Plt;0.05 ），見表3。

2.4心力衰竭患者發(fā)生心血管復合終點事件的生存分析

隨訪過程中無患者失訪，3組患者發(fā)生心血管復合終點事件的患者分別是6、16、28例。繪制三組的Kaplan-Meier生存曲線，各組患者發(fā)生復合終點事件比較，差異有統(tǒng)計學意義（ χ²=48.678 ， Plt;0.001 ），見圖1。

圖1復合終點事件的Kaplan-Meier分析 Figure1 Kaplan Meier analysis of composite endpoint events

2.5心力衰竭患者復合終點事件的影響因素

以是否發(fā)生復合終點事件為因變量（賦值：是 =1 否 =0 ），納入骨膜蛋白水平、 LGE% 、LAD、NYHA心功能分級（賦值：I級 ⁼¹ ，Ⅱ級 ⁼² ，Ⅲ級 ⁼³ ， IV 級 =4 ）、

LVEDV、心房顫動（賦值：有 ⁼¹ ，無 ⁼² ）、2型糖尿?。ㄙx值：有 ⁼¹ ，無 ⁼² ）、LVEF、NT-proBNP為自變量，構建多因素 Cox 比例風險模型，結果發(fā)現(xiàn)骨膜蛋白水平、LAD、LVEDV、LVEF是心力衰竭患者發(fā)生復合終點事件的影響因素（ Plt;0.05 ），見表4。

3討論

本研究發(fā)現(xiàn)慢性心力衰竭患者血漿骨膜蛋白水平與心肌纖維化及心血管不良結局具有相關性。既往研究通過實時定量聚合酶鏈反應和蛋白質免疫印跡法檢測纖維化心肌組織中的骨膜蛋白mRNA和蛋白質水平，表明骨膜蛋白表達與心肌纖維化和左心室舒張末期內徑呈正相關[17]。本研究發(fā)現(xiàn)血漿骨膜蛋白水平不僅與心肌纖維化的程度相關，并且與復合終點事件包括心力衰竭惡化、心力衰竭再住院和心血管死亡密切相關。

心肌纖維化是導致左心室重構和心力衰竭發(fā)展的重要病理生理學因素，心肌纖維化的存在和程度可以通過 LGE% 來確定。然而由于目前CMR在臨床應用中具有一定的局限性，尋找與心肌纖維化相關的生物學標志物是臨床亟待解決的問題。既往研究發(fā)現(xiàn)，微小RNA-21[18]、結締組織生長因子[19]、與膠原合成相關的膠原代謝物等在一定程度上可反映纖維化的程度［20-21］本研究表明，血漿骨膜蛋白水平和 LGE% 呈正相關，骨膜蛋白對心肌纖維化的診斷有一定的價值。臨床上結合CMR影像學分析和血漿骨膜蛋白水平可增加心肌纖維化診斷的準確性和特異度。

既往有研究表明，心肌纖維化是不良心血管結局的重要預測因素，其嚴重程度和心肌病患者惡性心律失常、心力衰竭的發(fā)生及心源性猝死密切相關[22-26]LVEF和NT-proBNP水平亦可預測心力衰竭患者的不良預后［27-28]。本研究共納入98 例接受CMR 檢查的不同射血分數(shù)患者，其中 69.4% 患者NYHA心功能分級位于Ⅱ～Ⅳ級，基礎心功能較差， Cox 回歸分析結果顯示血漿骨膜蛋白水平、LAD、LVEDV及LVEF是慢性心力衰竭患者發(fā)生心血管復合終點事件的危險因素，對既往研究結果做出了進一步補充。

本研究存在以下不足：（1）本研究是一項前瞻性、觀察性、單中心研究，患者入組數(shù)量較少，從而會影響結果的準確性；（2）隨訪時間較短；（3）納入的患者僅為兩種類型的心肌?。〝U張型心肌病、缺血性心肌病），并沒有涵蓋慢性心力衰竭的所有病因。

綜上所述，慢性心力衰竭患者血槳骨膜蛋白水平與心肌纖維化程度呈正相關，并與心力衰竭再住院、惡化及心血管死亡的復合終點事件相關，其水平升高可導致復合終點事件的發(fā)生。

作者貢獻：韓冰提出主要研究目標，負責整體的構思與設計、研究的實施，負責文章的質量控制與審查；杜淑珍進行撰寫論文、進行論文的修訂；孟曉雪、張璐、陳梓嫻、滕鳳玲協(xié)助數(shù)據(jù)的收集。

表1Q1～Q3組患者基線資料比較結果

Table1 Results of baseline data comparison between Q1～Q3 groups of patients

注： SBP= 收縮壓， DBP= 舒張壓， NYHA= 美國紐約心臟病學會，RASI=腎素－血管緊張素系統(tǒng)抑制劑， SGLT2i= 鈉葡萄糖協(xié)同轉運蛋白 2抑制劑，NT-proBNP=N末端B 型利鈉肽原，RBC=紅細胞計數(shù)， 平均細胞體積， Hb= 血紅蛋白， WBC= 白細胞計數(shù)，PLT=血小板計數(shù)，AST= 天冬氨酸氨基轉移酶， ALT= 丙氨酸氨基轉移酶，TBil=總膽紅素， Scr= 血清肌酐， UA= 尿酸， BUN= 血尿素氮， Hey= 同型半胱氨酸，F(xiàn)BS 空腹血糖，LAD=左心房內徑，LVEI 左心室射血分數(shù)，LVEDV=左心室舒張末期容積，LVESV 左心室收縮末期容積， CMR= 心臟核磁共振，LGE= 釓劑延遲強化；“為 χ² 值，為 H 值，余檢驗統(tǒng)計量值為 Φ_t 值； 1mmH_g=0.133kPa_c

表2血漿骨膜蛋白水平與臨床參數(shù)的相關性分析結果Table2Results of the correlation analysis between serum periostin protein levelsand clinical parameters.

注：“為 r_s 值。

表3骨膜蛋白影響因素的多元線性逐步回歸分析

Table3Multiple linear regression analysis of influencing factors of periostininpatientswithheartfailure

表4心力衰竭患者復合終點事件的多因素 Cox 回歸分析結果 Table4 Cox regression analysis of composite endpoint events in patients withheartfailure

本文無利益沖突。

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