分解代謝及炎癥狀態的生物標志物變化趨勢對老年患者慢性危重癥的早期預測價值研究

【摘要】背景慢性危重癥（CCI）社會負擔重，其在老年人群中的患病率逐漸增加，但基于中國老年人的相關研究并不充分。反應代謝及炎癥狀態的指標可能有助于CCI的早期預測。目的探討分解代謝及炎癥指標的變化趨勢，初探重癥監護室（ICU）老年患者發生CCI的早期預測因素。方法本研究分析了2018—2020年于北京大學第一醫院老年ICU住院的老年患者的臨床資料，臨床評分包括序貫器官衰竭評估（SOFA）評分、急性生理與慢性健康評估ⅡI（APACHEII）評分，實驗室數據包括血尿素氮與肌酐比值（UCR）、 24h 尿尿素氮（UUN）、中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）、第7天UCR/第3天UCR比值（UCRR73）、第7天UUN/第3天UUN比值（UUNR7/3）等及其變化趨勢。將患者分為CCI組（定義為持續器官功能障礙 ?14d ）或快速恢復（RAP）組。采用多因素Logistic回歸分析探討ICU老年患者發生CCI的影響因素，繪制受試者工作特征（ROC）曲線評估影響因素的預測價值，并記錄隨訪 90d 時死亡率及住院率。結果共納入115例患者，其中40例為CCI。CCI組患者的感染比例、ICU住院第1天APACHEⅡ評分、ICU住院第7天APACHEⅡ評分、SOFA評分、ICU住院第1天淋巴細胞計數（LY）、UCR，ICU住院第3天UCR、ICU住院第7天白細胞計數（WBC）、中性粒細胞計數（NE）、NLR、C反應蛋白（CRP）、UCR、UUN以及UCRR7/3、UUNR7/3均高于RAP組，ICU住院第1天NLR、ICU住院第7天血紅蛋白（Hb）、LY、白蛋白（Alb）低于RAP組（ Plt;0.05 ）。CCI組患者死亡率及繼續住院率高于RAP組（ Plt;0.05 ）。多因素Logistic回歸分析結果顯示，ICU住院第7天Hb（ OR=0.942 ，95%CI=0.906～0.979， P=0.003 ）、NLR（ OR=1.208 ，95%CI=1.025～1.423， P=0.024 ）、CRP（ OR=1.034 ，95%CI=1.011～1.057， P=0.003 ）及UCRR7/3（ OR=32.418 95%CI=2.412～435.736， P=0.009 ）、UUNR7/3（ OR=22.888 ，95%CI=2.421～216.372， P=0.006 ）是ICU老年患者發生CCI的影響因素。ROC曲線分析結果顯示，UCRR7/3、UUNR7/3、CRP、Hb和NLR的曲線下面積（AUC）分別為0.787、0.868、0.808、0.808和0.814。上述5個因素聯合預測ICU老年患者發生CCI的AUC為0.962（ 95%CI=0.932～0.992 ），最佳截斷值為0.59，靈敏度為 85.0% ，特異度為 96.0% 。結論ICU老年患者住院第7天 Hb 、NLR、CRP及UCRR7/3、UUNR7/3是CCI的早期預測因素，建立上述5個因素聯合預測模型可能有助于提早預警老年CCI的發生。

【中圖分類號】 R473 【文獻標識碼】 ADOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0460

【Abstract】Background Chronic critical illness（CCI） imposes a growing burden onaging populations，yetinflammatorystatesmaybeusefulforearlypredictionofCCIObjectiveWeexplorethetrajectoryinmetabolicandinflammatory biomarkers and identify potential early predictors ofCCI inaging patients inthe intensivecareunit（ICU）.MethodsWe analyzedclinicalrecordsofagingpatientsadmitedtotheICUatPekingUniversityFirstHospitalfrom2O18to2O2o.Clinical scoring systems，including the Sequential Organ Failure Assssment（SOFA）score and the Acute Physiologyand Chronic Health EvaluationII（APACHEI））score，aswellaslaboratorydatasuchasthebloodureanitrogentocreatinineratio（UCR）， 24-hour urea nitrogen（UUN），neutrophil-to-lymphocyte ratio（NLR），UCRonday7-to-day3 ratio（UCRR7/3），and UUNonday7-to-day3ratio（UUNR7/3），werecollectedandanalyzedfor trajectory.Patients weredividedinto two groups： CCI（defined as persistent organ dysfunction for ?14 days）and rapid recovery（RAP）. Multivariate Logistic regression was usedto identify factors influencing theoccurrenceofCCI in ICUaging patients.Receiveroperatingcharacteristic（ROC）curves wereplotedtoess thepredictivevalueofthesefactors.Mortalityandhospitalreadmissionrateswererecordedat9Odayfollowup.ResultsAtotalof115patients were included，with40 inthe CCI group.The CCI group exhibited higher infectionrates， higherAPACHE II scores onday1 andday7，higher SOFA scores onday7，higherlymphocyte（LY）counts and UCRonday1， higher UCR onday3，and higher white blood cell（WBC），neutrophil（NE），NLR，C-reactive protein（CRP），UCR， UUN on day 7，and ratios（UCRR7/3 and UUNR7/3） compared to the RAP group （all Plt;0.05 ） . In contrast，NLR on day 1， hemoglobin（Hb）on day7，LY and albumin （Alb）levels onday7were lowerin the CCI group compared to the RAP group （ P lt;0.05）.The mortality and continued hospitalization rates were higher in the CCI group （ Plt;0.05 ）. Multivariate Logistic regression analysis revealed that Hb on day 7（OR=0.942，95%CI=0.906-0.979，P=0.003），NLR（OR=1.208， 95%CI=1.025-1.423，P=0.024），CRP（OR=1.034， 95%CI=1.011-1.057 ，P=0.003），UCRR7/3（OR=32.418， 95%CI=2.412-435.736，P=0.009），and UUNR7/3（OR=22.889，95%CI=2.421-216.372，P=0.006）were significant predictors of CCI in aging ICU patients.ROC curve analysis showed that the area under the curve（AUC）forUCRR7/3， UUNR7/3，CRP，Hb，andNLR were0.787，0.868，0.808，0.808，and 0.814，respectively.Thecombined prediction model using these fivefactors yieldedanAUCof0.962（95%CI=0.932-0.992），with a sensitivityof 85.0%and specificityof 96.0%.ConclusionHb，NLR，CRPonday7，and UCRR7/3，UUNR7/3 are early predictors of CCI inaging ICU patients.A predictive model incorporating these five factors mayaid in the early warning and prevention of CCI in the aging.

【Key words】Critical ilness；Aged;Chronic critical illness；Biomarkers； Intensive care unit； Sequential Organ Failure Assessment score；Acute Physiology and Chronic Health Evaluation I score；Forecasting

慢性危重癥（chroniccriticalillness，CCI）于1985年由GIRARD 和RAFFIN首先提出[1]。2019年GARDNER等[2]將CCI定義為重癥監護室（intensivecareunit，ICU）住院時間 ?14d ，且存在持續性器官功能障礙，以第14天的序貫器官衰竭評估（SequentialOrganFailureAssessment，SOFA）評分來評價。CCI患者的出院后情況較差，需臨終關懷、轉回醫院治療、晚期醫院死亡等，CCI患者12個月死亡率高達 41% ，而非CCI患者出院后情況良好，可回家康復、正常生活等，12個月死亡率為 4%^[3] 。老年人群中CCI的發病率顯著增加，死亡率及致殘率高，預后更差[4]，但對該人群的特征了解甚少，基于中國老年人的相關研究也不充分。

除了持續性器官功能障礙外，持續性炎癥、免疫抑制和分解代謝綜合征（immunosuppressionandcatabolismsyndrome，PICS）已取代晚期多器官衰竭成為CCI的主要表型［5］，這為探索CCI的臨床預測因素提供了新的方向。持續性炎癥、免疫抑制是CCI發生機制中的重要一環。在一組創傷后CCI的隊列中[6]，CCI和非 CCI患者的白蛋白（albumin，Alb）和血紅蛋白（hemoglobin，

Hb）濃度中位數均迅速下降，尤其是持續性危重癥患者的下降幅度更大且持續時間更長，CCI組第10天的C反應蛋白（C-reactiveprotein，CRP）高于非CCI組。但CRP、中性粒細胞計數（neutrophil，NE）和中性粒細胞/淋巴細胞比值（neutrophil-to-lymphocyteratio，NLR）的變化趨勢不太明顯。更早期的炎癥及免疫指標是否可以預測CCI的發生仍未可知。CCI分解代謝的最佳生物標志物也是一個尚未解決的問題。由于受到多種因素的影響，血肌酐（serumcreatinine，Scr）不是理想的生物標志物。血尿素氮（bloodureanitrogen，BUN）持續升高反映肌肉分解代謝、氨基酸釋放和代謝的增加。入住ICU后 3～4d ，BUN逐漸升高，ICU停留時間越長，升高峰值更高，持續時間更長。CCI患者中BUN/Scr比值（ratioofureatocreatinine，UCR）在第10天增長1倍以上，而非CCI患者的UCR中位數在第10天小幅上升，然后逐漸下降[6]。ICU患者 24h 尿尿素氮（urea nitrogen，UUN）也能反應分解代謝情況，且易收集，不增加患者采血的痛苦。UCR和UUN可能作為CCI分解代謝狀態的潛在生物標志物[7-8]。但目前尚無UUN作為CCI生物標志物的研究，且UUN和UCR更早期的變化趨勢對

CCI的預測尚無明確定論。

因此，尋找早期（ lt;10d ）判斷CCI的生物標志物，預測CCI的發生，早期針對預測靶點進行干預，對于降低CCI的發生率有重要價值。本文回顧老年ICU患者的臨床記錄和實驗室數據，分析老年CCI的實驗室指標變化趨勢，以期早期預測患者CCI的發生。

1對象與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2018—2020年在北京大學第一醫院老年ICU治療的患者的臨床資料、實驗室指標， 90d 住院率及死亡率。納入標準：（1）年齡 ?65 歲；（2）ICU治療 ?24h 。排除標準：（1）1年內接受相關治療的惡性疾病患者；（2）服用大劑量免疫抑制藥物或存在自身免疫性疾病患者；（3）血液系統腫瘤患者；（4）14d內死亡的患者；（5）放棄治療的患者；（6）臨床資料不完整的患者。本研究經北京大學第一醫院倫理審查委員會批準（2022研437-002）。

1.2 研究方法

1.2.1臨床資料：回顧性收集人口學數據（性別和年齡）BMI及ICU入院診斷資料。

1.2.2臨床評分：收集ICU住院第1天和第7天SOFA評分、急性生理與慢性健康評估II（Acute PhysiologyandChronicHealthEvaluationII，APACHEII）評分。（1）SOFA評分是一種用于衡量重癥患者多個器官功能狀況的重要工具。通過評估患者的呼吸、凝血、肝臟、循環（心血管）、神經和腎臟等6個維度，來預測患者的預后情況。SOFA評分各條目等級分為4級，分別計0～3分，評分越高，預后越差[9]；（2）APACHEⅡ評分由KNAUS等[10]于1985年提出，旨在通過量化急性生理學參數的異常程度來評估疾病的嚴重程度。該評分系統包括3個主要部分：急性生理評分（APS）、年齡評分和慢性健康評分（CPS）。APACHEⅡ評分 =APS 評分+ 年齡評分 +CPS 評分，評分的理論最高值為71分，評分越高，病情越嚴重。

1.2.3第1天、第3天、第7天實驗室檢查指標：白細胞計數（whitebloodcell，WBC）、 Hb 、NE、淋巴細胞計數（lymphocyte，LY）、Alb、BUN、Scr、CRP、UUN，計算UCR[UCR BUN（ mmol/L ） ×100/Scr （ μmol/L ）]、NLR、第7天UCR/第3天UCR比值（UCRR7/3）、第7天UUN/第3天UUN比值（UUNR7/3）。1.2.4隨訪和分組：通過電話及病歷資料查詢隨訪情況，隨訪截至出院后 90d ，隨訪截止日期為 2021-06-30 （204號所有入組患者90d結局分為以下3種情況：入院后90d時繼續住院、90d時已出院、90d內死亡。

分組：根據患者臨床情況分為CCI組（ICU住院?14d ，存在持續性器官功能障礙）和快速恢復（rapidrecovery，RAP）組（ICU住院lt;14d，器官功能恢復）[11]將“持續性器官功能障礙”定義為第14天SOFA評分測量發現1個或多個系統器官功能異常（心血管SOFA評分 ?1 分，或其他任何器官系統評分 ?2 分）。

1.3 統計學方法

采用SPSS26.0和GraphPadprism8.0統計學軟件進行分析。采用Kolmogorov-Smirnov檢驗評估數據的正態分布情況。不符合正態分布的計量資料以 M （ P₂₅ P₇₅ ）表示，組間比較采用非參數檢驗；計數資料以例（ % ）表示，采用 χ² 檢驗或Fisher's確切概率法進行組間比較。采用多因素Logistic回歸分析探討老年ICU患者發生CCI的影響因素，以優勢比（oddsratio，OR）和95% 置信區間（confidenceinterval，CI）表示。繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評估影響因素的預測價值，并計算最佳截斷值。以Plt;0.05 為差異有統計學意義。

2結果

2.1一般情況

2018—2020年北京大學第一醫院老年ICU收治患者120例，其中2例患者臨床資料不完整，3例患者 14d 內死亡（死亡原因分別為重癥肺炎、感染性休克和急性肝衰竭），最終納入115例患者。其中男96例（ 83.5% ）、女19例（ 16.5% ），中位年齡87（82，94）歲。CCI組40例（ 34.8% ），RAP組75例（ 65.2% ）。40例CCI患者中死亡11例（ 27.5% ），繼續住院14例（ 35.0% ），出院15例（ 37.5% ）。

2.2兩組患者臨床資料比較

兩組患者的年齡、性別、BMI、創傷比例比較，差異均無統計學意義（ Pgt;0.05 ）。CCI組患者的感染比例高于RAP組，心腦血管疾病比例低于RAP組，差異有統計學意義（ Plt;0.05 ），見表1。

2.3 兩組患者臨床評分比較

兩組患者ICU住院第1天SOFA評分比較，差異無統計學意義（ Pgt;0.05 ）。CCI組患者ICU住院第1天APACHEI評分、ICU住院第7天APACHEI評分、SOFA評分均高于RAP組，差異有統計學意義（ Plt;0.05 ），見表2。

2.4兩組患者實驗室檢查指標比較

兩組患者ICU住院第1天WBC、NE、 Hb 、CRP，住院第3天UUN比較，差異無統計學意義（ Pgt;0.05 ）。而CCI組患者ICU住院第1天LY、UCR，ICU住院第3天UCR、ICU住院第7天指標（WBC、NE、NLR、CRP、UCR、UUN）、UCRR7/3、UUNR7/3高于RAP組，ICU住院第1天NLR、ICU住院第7天 Hb 、LY、Alb低于RAP組，差異有統計學意義（ Plt;0.05 ），見表3。

2.5 兩組患者90d結局比較

兩組患者 90d 結局比較，差異有統計學意義（ Plt;0.001 ）；其中CCI組患者死亡率及繼續住院率高于RAP組，出院率低于RAP組，差異有統計學意義（ Plt;0.05 ），見表4。

2.6ICU老年患者發生CCI影響因素的多因素Logistic回歸分析

以患者是否發生CCI（賦值：是 ⁼¹ ，否 =0 ）為因變量。根據文獻分析，第7天的臨床數據對患者預后有更高的預測價值[3]，并除外有明顯相關性的指標。以第7天APACHEⅡI評分，Hb，NLR，AIb，CRP和比值UCRR7/3、UUNR7/3為自變量進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，ICU住院第7天Hb（ OR=0.942 95%CI=0.906～0.979 ， P=0.003 ）、NLR（ OR=1.208 ，95%CI=1.025～1.423， P=0.024 ）、CRP（ OR=1.034 95%CI=1.011～1.057， P=0.003 ）及UCRR7/3（ OR=32.418 95%CI=2.412～435.736， P=0.009 ）、UUNR7/3（ OR=22.888 95%CI=2.421～216.372 ， P=0.006 ）是ICU老年患者發生CCI的影響因素，見表5。

2.7預測模型對ICU老年患者發生CCI的預測價值

聯合上述影響因素建立預測模型，預測模型=2.853×UCRR7/3+3.594×UUNR7/3+0.23×CRP（mg/L） ）+687.891×1/Hb （ ） +0.157×NLR-15.212 （CRP、Hb和NLR均為ICU住院第7天數據）。繪制各影響因素及預測模型預測ICU老年患者發生CCI的ROC曲線，結果顯示，UCRR7/3、UUNR7/3、CRP、Hb和NLR的曲線下面積（AUC）分別為0.787、0.868、0.808、0.808和0.814；預測模型預測ICU老年患者發生CCI的AUC為0.962（ 95%CI=0.932～0.992 ），最佳截斷值為0.59，靈敏度為 85.0% ，特異度為 96.0% ，說明該預測模型具有較好的預測價值，見圖1、表6。

3討論

PICS 這一術語于2012年首次提出［12]，可能解釋CCI的發生機制。本研究以PICS為突破口，探索CCI患者炎癥指標及代謝指標的變化趨勢，可為CCI提供早期預測因素及干預靶點。

老年患者中CCI發生率較高（ 5%～15% ）[13]。本研究中老年患者的中位年齡為87.0（82.0，94.0）歲，CCI的發生率高達 34.8% 。與老年RAP相比，老年CCI患者更易出現炎癥、免疫抑制、和分解代謝的生物標志物異常且更為持久，PICS在老年CCI患者中發揮著重大的作用[14]。與RAP患者相比，CCI患者死亡率和長期住院（ 90d 時住院率 37.5% ）的比例更高，需要長期的營養及康復治療，占用大量的醫療資源，加重社會負擔，需要臨床工作者足夠重視老年CCI的早期預測指標，及時干預，降低老年CCI的發生率。

ICU住院第1天的診斷、疾病嚴重程度和實驗室數據不能預測老年患者是否會發展為CCI[15］。隨著 ICU護理的改善，器官功能障礙成為一種雙峰現象。1/3的病例在早期（3d內）發生，2/3的病例發生較晚（平均7d）［16］。在本研究中，統計了第1天、第3天及第7天的實驗室指標。第7天的臨床數據對患者預后有更高

圖1影響因素及預測模型預測老年患者發生CCI的ROC曲線 Figure1Receiveroperatingcharacteristiccurvesoftheindependentrisk factors and the diagnostic model for predicting CCI

注： NLR= 中性粒細胞/淋巴細胞比值， Hb= 血紅蛋白， CRP=C 反應蛋白， UCRR7/3= 第7天UCR/第3天UCR比值， UUNR7/3= 第7天UUN/第3天UUN比值。

表5ICU老年患者發生CCI的多因素Logistic回歸分析 Table5Multivariate Logistic regression analysis of associated factors forCCI inaging ICU patients

表6影響因素及預測模型對ICU老年患者發生CCI的預測價值

Table6The value of risk factorsand predictive models for predicting CCI inaging ICU patients

注： AUC= 曲線下面積。

的預測價值[3] 。

CCI患者ICU住院第7天的WBC、NE、CRP等炎癥和應激代謝指標均高于RAP患者。CCI組ICU住院第7天的LY、Hb較低[17]，可能與損傷細胞釋放感染誘導的損傷相關分子模式（DAMPs）以及髓系來源的抑制細胞（MDSCs）聚集［18-19]有關。持續高水平的MDSCs可以抑制LY的增殖和分化，導致LY持續降低，免疫抑制狀態持續存在[20-21]。大量骨髓細胞分化為MDSCs，阻礙了紅細胞成熟過程，導致貧血[22]。NLR反映了先天免疫反應（NE）和適應性免疫反應（LY）之間的平衡，CCI組ICU住院第7天的NLR高于RAP組，提示ICU住院第7天NLR與CCI持續性炎癥、免疫抑制有關［23]。其他持續性炎癥指標升高，如白介素（IL）-6、IL-8、干擾素 γ 、誘導蛋白10、單核細胞趨化蛋白1和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子等；免疫抑制指標升高，如可溶性程序性死亡配體1和IL-10;應激代謝指標升高，如胰高血糖素樣肽1等均可能預測CCI的發生「3，24]。但這些指標非臨床常用檢驗項目，不適合作為廣泛開展的預測指標。

CCI組患者ICU住院第7天的UCR和UUN顯著高于RAP組，提示CCI患者ICU住院第7天的分解代謝狀態顯著強于RAP組。CCI組代謝指標的比值（UCRR7/3和UUNR7/3，反應代謝指標的變化趨勢）也高于RAP組，提示CCI組患者ICU住院第7天的分解代謝狀況上升趨勢比RAP組更明顯。UCR升高可能反映了肌肉和外源性氨基酸分解代謝以及蛋白質穩態改變的綜合作用，與肌少癥有關，是CCI的代謝特征。創傷后CCI的研究發現ICU住院第10天UCR的升高是分解代謝的潛在指標[6]。本研究利用UCRR7/3和UUNR7/3表示變化趨勢，非某一特殊數值來預測分解代謝和CCI，將CCI的預測提前至ICU住院第7天，以利于更早開展干預措施。同時本研究提示UUNR7/3是CCI的預測因素，通過收集 24h 尿液來判斷全天分解代謝，非某一時刻的代謝情況，更加準確可信，減少患者采血困難及采血過多的痛苦，通過觀察第7天和第3天的UUN比值，反映分解代謝變化趨勢。在對老年感染患者的亞組分析中（CCI患者33例，RAP患者35例），也發現UCRR7/3和UUNR7/3對于CCI的診斷有預測價值。因此，ICU住院后7天的分解代謝變化趨勢對于老年CCI的發生有提示作用，臨床工作中盡早通過營養支持對代謝靶點進行干預，能降低老年CCI的發生率。 Alblt;30g/L 作為分解代謝的判斷指標，并不能夠預測CCI，但與病情嚴重程度及死亡率增加有關［25］。本研究中CCI組患者ICU住院第7天AIb低于RAP組患者，但Alb均 gt;30g/L ，可能與Alb輸注有關，也表明以AIb作為標志物會存在一定的混合偏差。

本研究仍存在以下局限性：（1）本研究為單中心回顧性研究，研究的樣本量小，得出結論意義有一定局限性；（2）研究人群為單中心老年ICU住院患者，可能存在偏倚，能否外推至其他人群，需要更大樣本、多中心的研究證實；（3）隨訪時間短，初步觀察患者 90d 死亡率、繼續住院比例、出院率的情況，對于患者長期生活狀態需要大規模前瞻性研究進一步探討；（4）存在未知和無法測量的混淆因素（如家庭情況、康復情況、焦慮抑郁狀態等），需多中心、大樣本研究進一步驗證。但這些標志物的1周內變化趨勢及組合模型反映了炎癥、免疫抑制及分解代謝狀態的病理生理過程，將老年CCI的早期預測提前至ICU住院后7天，為老年CCI診斷提供早期示警。

綜上所述，老年ICU患者發展為CCI的發生率高，醫療消耗大，提早診斷、盡早干預有利于降低發生率，降低醫療支出。本研究利用臨床常見的、易獲取的、對病人損傷小的實驗室指標變化趨勢，而非某一個時間點的檢驗結果，對老年CCI進行提前預警。臨床工作中需要關注這些指標的趨勢，有助于早期進行靶點干預，以降低老年CCI的發生率。

作者貢獻：李嘉欣、焦紅梅進行文章的構思與設計；付志方、孫丹進行研究的實施與可行性分析；李嘉欣、劉鐘檜、謝碩進行數據收集；李嘉欣、謝碩進行數據整理，統計學處理；劉鐘檜、付志方、孫丹進行文章校驗、英文部分修訂；李嘉欣、劉鐘檜、謝碩撰寫論文；焦紅梅對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。

李嘉欣D https：//orcid.org/0000-0002-0234-7687

焦紅梅D https：//orcid.org/0000-0002-9139-9744

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