腸道菌群與甲狀腺癌關系的研究進展

Research progress on the relationship between gut microbiota and thyroid cancer ZENG Lingling1，2，YANG Suyun3*

1.Nursig Colege of Shanxi Medical University，Shanxi O3oo01 China；2.Collaborative Innovation Center for Molecular Imaging of Precision Medicine；3.First Hospital of Shanxi Medical University

*Corresponding Author YANG Suyun，E-mail： yangsuyunyun@aliyun.com

AbstractThis paperreviewedtherelated researchongutmicrobiotaand thyroidcancer.Thecompositionandfunctionsof thegut microbiota wereintroduced.Thechangesofgut microbiotainthyroidcancerpatientsandthecorrelationbetweengutmicrobiotaand thyroidcancerwereexpounded.Theinterventionmeasuresforgutmicrobiotaimbalanceinpatientswiththyroidcancerweresummarized. It aimed to provide reference for the prevention and treatment measures of thyroid cancer.

Keywordsgut microbiota; thyroid cancer;intervention measures;review

摘要對腸道菌群和甲狀腺癌的相關研究進行綜述，介紹了腸道菌群的組成和功能，闡述了甲狀腺病人腸道菌群的變化、腸道菌群 和甲狀腺癌的相關性，總結了針對甲狀腺癌病人腸道菌群失調的干預措施，旨在為甲狀腺癌的防治措施提供參考。

關鍵詞腸道菌群；甲狀腺癌；干預措施;綜述

doi：10.12102/j.issn.1009-6493.2025.16.023

甲狀腺癌是最常見的內分泌系統惡性腫瘤，其發病率逐年上升[]。國家癌癥中心數據顯示，2022年我國新發甲狀腺癌病例約46.61萬例，居我國常見惡性腫瘤的第3位[2。雖然已知輻射暴露、肥胖、吸煙、激素等是甲狀腺癌的誘發因素，但其他環境因素仍然不明確[3]。腸道菌群被認為是人體的\"潛在器官”，其通過影響人體的營養代謝、藥物代謝、免疫調節以及維持腸道黏膜的完整性對健康產生多方面的影響[4]。研究表明，腸道菌群的組成和代謝可能是胃腸道和腸外腫瘤發病的重要環境因素[5]。已有研究顯示，甲狀腺癌病人存在腸道菌群失調，腸道菌群及其代謝產物在甲狀腺癌的發生發展中起著關鍵作用[6-7]。本研究對腸道菌群與甲狀腺癌的關系進行綜述，旨在精準護理背景下，為甲狀腺癌的防治措施提供參考依據。

1腸道菌群的組成和功能

腸道菌群是一個由細菌、古菌、病毒和真菌組成的生態系統8，其種類繁多、數量龐大，是人類基因數量的100倍，絕大多數定植于結腸中[9]。腸道菌群包括厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門、變形菌門、梭桿菌門和疣桿菌門，其中以厚壁菌門和擬桿菌門為核心菌群[0]。厚壁菌門與擬桿菌門比值（F/B）是健康狀態的代表，并可能反映胃腸道的生態平衡[5。腸道菌群是由遺傳和環境共同塑造的。嬰兒的腸道菌群通常會受到分娩方式和喂養方式的影響。陰道分娩的新生兒腸道菌群來自母體腸道和陰道，而剖宮產的新生兒腸道菌群則來自母體皮膚和醫院環境[11]。純配方奶喂養的嬰兒會定植更多的大腸桿菌、艱難梭菌、擬桿菌和乳酸桿菌，而純母乳喂養的足月兒微生物群更少，但雙歧桿菌物種更豐富多樣[11-12]。在3歲前腸道菌群多樣性會逐漸增加，之后便形成了類似成人的腸道菌群，在整個成年期會處于相對穩定的狀態，但仍會被飲食、藥物、生活方式以及疾病改變[13]。隨著年齡的增長，人體免疫系統功能逐漸衰退，腸道菌群也會發生變化。老年人的腸道菌群多樣性通常會降低，有益菌數量減少，有害菌更容易滋生，表現為腸道中的雙歧桿菌會顯著減少，擬桿菌門和厚壁菌門比例會發生改變[14]。

多樣化的腸道菌群對維持宿主健康有著重要作用，如維持免疫系統的穩態、合成維生素和神經遞質、調節腸道內分泌功能、參與新陳代謝，并且對預測癌癥、代謝性疾病、精神性疾病有著巨大的潛力[15]。對于癌癥，腸道菌群、免疫體系、癌癥三者間相互作用、相互影響，共同構成復雜的網絡關系。腸道菌群可通過產生毒素或代謝產物對癌癥產生直接影響，也可通過調節免疫系統間接影響癌癥的發生、發展和治療效果。而免疫系統對癌癥細胞具有免疫監視作用[16]。腸道菌群和宿主的免疫系統間具有雙向關系。腸道菌群通過競爭排斥、產生抑制產物等方式阻正病原體的定植，反過來，宿主的免疫系統也影響著微生物的穩態[17]。因此，維持腸道菌群和宿主免疫系統之間的平衡對充分發揮腸道菌群的作用至關重要。

2甲狀腺癌病人腸道菌群的變化

腸道菌群的變化可能是甲狀腺癌發生的重要環境因素。Feng等5采用16SrRNA基因測序技術對30例甲狀腺癌病人和35名健康成人對照糞便樣本進行腸道菌群特征分析顯示，與健康對照組相比，甲狀腺癌病人的腸道菌群豐富度和多樣性（ α 多樣性）增加，F/B比值也更高；作者認為這種腸道菌群失調導致甲狀腺癌病人的脂質代謝紊亂，促進了癌癥的發生發展。Zhang等[8研究中也觀察到了這種差異，并通過相關性分析進一步發現腸道菌群的組成與多個臨床指標相關，呈負相關的是甲狀腺球蛋白（TG）與乳桿菌科和擬桿菌屬，游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）與擬桿菌屬和乳桿菌屬；呈正相關的是促甲狀腺激素（TSH）與葉啉單胞菌屬和羅斯氏菌屬。Yu等[19研究中卻得出相反的結論，認為甲狀腺癌病人腸道菌群的豐富度和多樣性降低，但同樣也發現甲狀腺癌病人的變形菌門（微生物生態失調的標志）水平的升高。推測可能是由于研究人群的膳食習慣不同而引起了腸道菌群的重塑。因此，探索腸道菌群與甲狀腺癌的潛在因果關系，有助于揭示甲狀腺癌的發病機制，并改善甲狀腺癌的預防、診斷和治療。

3腸道菌群與甲狀腺癌的關系

3.1腸道菌群對甲狀腺癌發生發展的影響

隨著基因測序技術的發展，腸道菌群和甲狀腺之間的關聯逐漸被揭示，“甲狀腺-腸軸\"這一概念被提出[20]。腸道菌群及其代謝產物通過增加腸道的通透性、免疫調節、調節腸道微量元素的吸收等途徑影響甲狀腺健康，增加甲狀腺癌的易感性[21-22]。有研究表明，甲狀腺乳頭狀癌的生長和增殖與血管生成素樣蛋白4（ANGPTL4）密切相關[23]，而腸道菌群是腸上皮中ANGPTL4的關鍵抑制因子[24]。并且腸道菌群通過發酵膳食纖維產生的短鏈脂肪酸（SCFAs），尤其是丁酸、琥珀酸鹽和丙酸，可通過影響腸壁細胞間黏附復合物導致腸道通透性受損，從而使得腸道內定植細菌通過血液和淋巴系統轉移至腫瘤處，除了影響腫瘤的免疫反應外，部分毒素也可能存在致癌性[11]。另外，免疫細胞表達的模式識別受體（PRR）可識別與微生物或病原體相關的分子模式，從而激活免疫系統的不同信號通路[6]。腸道微生物通過與Toll樣受體（TLR）等模式識別受體相互作用，影響先天和適應性免疫系統。其代謝產物也會在腸道上皮主動誘導產生調節性T細胞，防止炎癥反應，以此來調節甲狀腺免疫[25]。有研究者通過人-鼠糞菌實驗發現，腸道菌群作為抗原能夠促進 CD₈⁺ T細胞的募集和活化，從而影響了腫瘤的生長和腫瘤細胞的免疫浸潤[26]。

已知碘、硒和鐵是維持甲狀腺穩態的重要元素，腸道菌群影響著這些微量元素的攝取。碘缺乏會引起甲狀腺腫大，形成甲狀腺結節，增加甲狀腺癌的發生概率。碘主要由胃、十二指腸和空腸吸收，這些部位的腸道菌群數量比結腸低。研究者觀察到炎癥性腸病病人的腸道菌群多樣性減少，厚壁菌門和擬桿菌門豐度降低，普遍存在碘吸收不良的現象[27]。硒在甲狀腺中含量最高[28]，腸道菌群會與宿主競爭硒，增加了宿主對硒的需求[29]，并且膳食硒與腸道中雙歧桿菌的豐度呈正相關，能促進該屬的生長[30]。硒也同樣會影響腸道菌群的組成和定植[27]。由于鐵主要在pH值較低的十二指腸中吸收，結腸中的菌群會通過產生SCFAs降低腸道pH值，提高宿主對鐵的吸收和利用率[7。這些研究提示腸道菌群對微量元素的利用至關重要，基于腸道菌群的策略為甲狀腺癌的防治提供了新思路。

3.2腸道菌群對治療反應的影響

腸道菌群影響免疫系統，促進癌癥相關炎癥，最終也會影響腫瘤對治療的反應[26]。 ¹³¹I 治療是甲狀腺癌術后廣泛應用的常規治療方法，碘攝取能力是評估其治療效果的重要指標。鈉-碘同向轉運體（ Na⁺/I^- symporter，NIS）通過參與碘攝取過程[31]，在介導對 ¹³¹I 治療反應中發揮重要作用。SCFAs作為腸道菌群重要的代謝產物，可以抑制組蛋白去乙酰化酶（HDAC），上調甲狀腺中鈉NIS的表達，這種上調有助于甲狀腺癌病人對 ¹³¹I 治療的反應[11.32]。此外，由于 ¹³¹I 治療通過口服給藥，產生的電離輻射在胃腸道滯留和蓄積，會引發腸道菌群失調以及其代謝產物的結構和功能改變[3]。Zheng等[34]分析了6O例分化型甲狀腺癌病人 ¹³¹I 治療前后的糞便樣本，結果顯示治療后病人腸道菌群豐富度及多樣性降低，F/B比值顯著下降，且最佳治療反應（ER）組和非最佳治療反應（NER）組之間也存在差異，提示微生物組可能與治療反應有關，后又建立預測模型得出擬桿菌門是131I治療反應的獨立預測因子1 P=0.04 ）。而一項動物研究發現，枸杞果實提取物能夠重建了輻照小鼠的腸道菌群，增加潛在有益菌屬，減少潛在有害細菌屬的相對豐度[35]。然而這一研究結果還需進一步在更大的人群隊列中進一步探討。

4甲狀腺癌病人腸道菌群失調的干預措施

4.1飲食干預

雖然多種因素影響腸道菌群的組成，但飲食是能迅速且反復地改變腸道菌群結構的重要因素，也是最容易干預的因素[36]。因此，有必要為甲狀腺癌病人制定基于腸道菌群的個性化營養。一項系統評價表明腸道菌群的豐富度和多樣性會因膳食脂肪含量不同而改變[7]。經高飽和脂肪酸喂養的小鼠，會出現擬桿菌門減少，厚壁菌門和變形菌門增加[38]。對于人類，高脂飲食后健康成人的普拉梭菌（厚壁菌門）的豐度降低，擬桿菌屬和另枝菌的豐度會增加[39]。即使短期的膳食飽和脂肪水平變化也會引起健康個體腸道菌群的顯著差異[40]。除了脂肪，蛋白質也是影響腸道菌群的重要飲食元素。以豌豆蛋白為基礎的植物蛋白飲食能顯著增加雙歧桿菌的豐度，并提高SCFAs的產量[41]。而長期的高動物蛋白飲食與擬桿菌腸型密切相關[42]。DeFilippo等[43]比較了歐洲兒童（飲食中動物蛋白和脂肪含量高）和非洲農村兒童（高糖類飲食、動物蛋白含量低）的腸道菌群，發現歐洲兒童的腸道菌群以擬桿菌屬腸型為主，而非洲兒童的腸道菌群以普雷沃菌屬腸型為主，并且非洲兒童的腸道菌群豐富度和生物多樣性高于歐洲兒童，這與高纖維飲食暴露有關。同樣，在其他高膳食纖維飲食人群中也得出相同結論[44]。此外，微量元素對腸道菌群的組成也發揮著重要作用。Kasaikina等[29研究表明，膳食硒影響現有腸道菌群的組成和腸道菌群的建立，特別是擬桿菌門的副擬桿菌屬，而且有四分之一的腸道菌群表達硒蛋白，需要硒實現最佳生長。WHO建議成年人每日硒攝人量為55μg ，若每日攝人量低于 40μg ，則認為硒缺乏[45-46]。在日常生活中可通過肉類和肉制品、魚類和貝類、堅果以及全谷物補充硒元素[28]。對于甲狀腺癌病人，在日常飲食中可多食用富含膳食纖維的食物，以增加有益細菌普雷沃氏菌，適量攝人脂肪和動物蛋白，避免進一步加重腸道菌群的失調，并需更加注重膳食硒的攝入，以維持正常的甲狀腺功能。

4.2適度運動

盡管許多研究已表明運動能夠豐富腸道菌群的多樣性[4，但不同運動方式的影響存在差異。首先，適度運動利于胃腸道的蠕動，減少了病原體與胃腸黏膜的接觸時間，而過度的耐力運動則會導致局部的血流減少和細菌移位，從而引起胃腸道紊亂[48]。且長時間的運動使得腸道通透性增加，損害腸道屏障功能[47]。其次，中等強度運動通過減少腸道炎癥反應調節腸道菌群。這種運動帶來的腸道菌群變化可能提高機體對炎癥損傷（高脂飲食）的抵抗力。在一項小鼠實驗中發現，運動降低了高脂飲食小鼠的乳桿菌科的百分比[49]，而乳桿菌是腸道內常見的一種有益生菌。另外，腸道菌群也對運動形式和開始運動的時間敏感。Cook等[50比較了不同訓練形式小鼠的腸道菌群，發現習慣性運動的小鼠遠端結腸黏膜中乳桿菌的相對含量增加了7倍，這些細菌可能通過增加SCFAs的產生，減少促炎細胞因子的產生和機會性的定植。并且運動對青少年腸道菌群的影響較成人更為明顯，早期運動能顯著改變了厚壁菌門、擬桿菌門等多個門的相對豐度，增加擬桿菌門、減少厚壁菌門[51]。由此可見，早期、規律、適度的身體活動更利于維持腸道菌群的平衡。

4.3補充益生菌及其衍生物

益生菌是一種通過改善腸道菌群的平衡給宿主帶來健康益處的活微生物，通常作為活性菌制劑食用[52]，其衍生物主要包括益生元、合生元、后生元。國家發布的《可用于食品的菌種名單》中有數十種食品益生菌的微生物，包括雙歧桿菌屬、乳桿菌屬、鏈球菌屬、乳球菌屬等。益生菌可以抑制復雜的腸道菌群組成的紊亂或改變，通過產生SCFAs（乙酸、丙酸、丁酸和乳酸）抑制病原體。并且SCFAs有助于維持結腸腔內適當的pH值，這對于腸道中多種細菌酶的表達以及外來化合物和致癌物的代謝都是必不可少的[53]。此外，益生菌還具有抗癌作用。癌癥的產生通常被認為是繼發于局部慢性炎癥狀態，與免疫缺陷直接相關[54]。SCFAs能夠調節炎癥、上皮細胞增殖和凋亡，還可以提高免疫力，已證實能降低患結直腸癌的風險[55]。益生菌成本不高，且十分安全，甲狀腺癌的病人可以服用一些益生菌，有目的地調節腸道菌群的組成，以提高免疫力。

4.4規律作息

腸道菌群和睡眠之間具有雙向關系。一方面，腸道菌群能調節睡眠。腸道菌群失調的小鼠非快速眼動睡眠（NREMS）時間顯著減少，并且NREM和快速眼動（REM）睡眠之間的轉換頻率增加[5；另一方面，睡眠減少也會導致腸道菌群失調。動物實驗表明，睡眠剝奪后小鼠的有益菌群相對豐度降低，而有害或機會致病菌相對豐度升高[57]。在一項臨床研究中，健康人群與失眠病人腸道菌群的組成、多樣性和代謝功能存在明顯差異。失眠癥病人體內腸道菌群多樣性低，產SCFAs的菌群豐度降低，潛在致病菌數量增加[58]。另外，在睡眠過程中人體會分泌褪黑素。褪黑素不僅有助于調節睡眠周期，還具有抗氧化和抗炎作用，為腸道提供屏障保護，增強腸道屏障的完整性，從而有助于維持腸道菌群的穩定生存環境[59]。并且褪黑素能夠提高雙歧桿菌等益生菌的豐度，降低若干有害細菌屬（如脫硫弧菌屬、消化球菌科和毛螺菌科）的比例[60]。益生菌通過定植腸道菌群發揮作用。因此，可通過服用含雙歧桿菌和乳桿菌的益生菌改善睡眠質量，增加褪黑素的分泌，以此發揮其對腸道菌群的積極影響。

4.5糞菌移植

糞菌移植是將腸道菌群從健康供體轉移到病人體內，改善病人腸道菌群的組成和代謝能力，從而改善疾病的預后[61]。糞菌移植作為一種微生物靶向治療，在腸內外疾病中都已證明了其有效性，也為癌癥治療開發了新的前景[2]。糞便供體來源包括自體和異體，臨床上以異體為主，一般推薦使用糞便樣本庫內的通用健康供體[61]。給藥方式分為上消化道給藥和下消化道給藥。上消化道給藥方式有胃鏡、鼻胃管、鼻空腸管、胃造口管或膠囊，下消化道給藥方式有結腸鏡、乙狀結腸鏡或灌腸，其中以結腸鏡為首選，首選部位為盲腸或回腸末端[63]。為了保證移植效果，治療后的護理尤為重要。對于結腸鏡給藥的病人，治療后應至少保留糞便 30min ，增加定植概率[63]。可通過體位管理、飲食護理以及出院后的延續性護理來提高成功率[64]。糞菌移植后還需定期隨訪以評估療效和不良反應。短期不良反應應在移植后1周進行隨訪，主要結局應在移植至少8周后進行評估[63]。

5小結

腸道菌群對維持宿主的健康具有舉足輕重的作用，腸道菌群的失衡可導致各種腸內腸外疾病的發生。腸道菌群可通過增加腸道的通透性、免疫調節、調節腸道微量元素的吸收參與甲狀腺癌的發生與進展，以及影響甲狀腺癌對 ¹³¹I 的治療反應。飲食干預、適度運動、補充益生菌、作息規律、糞菌移植是調節腸道菌群的有效方法，對甲狀腺癌病人維持腸道菌群結構與組成的穩定意義重大。以腸道菌群為切入點深入探究甲狀腺癌的發病機制，有助于為甲狀腺癌病人提供精準治療和護理。

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