基于網絡藥理學和分子對接的葛根素治療視網膜靜脈阻塞作用機制的研究

中圖分類號：R774.1 文獻標志碼：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2025.07.002

【Abstract】ObjectiveTo studythekeytargetsand mechanismsof puerarininthetreatment ofretinal veinocclusion （RVO）basedonnetwork pharmacologyand moleculardocking technology.MethodsThechemical structureinformationof puerarin was adopted，and thenthetargets of puerarin weresearched through SwissTargetPredictiondatabase and SuperPred database，andRVO-related targets wereobtained through GeneCards database and OMIMdatabase.The intersectionbetween the targetsofpuerarinandtheRVO-related targets were taken，andthenthepotentialtargetsof puerarinfor treating RVO wereobtained.Protein-protein interaction（PPI）analysis wasconductedontheSTRING platform，andtheresultswere visualizedandcalculatedbyCytoscape3.1O.3software，soastoobtainthepotentialkeytargetsof puerarinfortreatingRVO. Geneontology（GO）functional enrichment and Kyoto encyclopedia of genesand genomes（KEGG）pathway analysis were performed with Metascape Version3.5 to explore the potential mechanismsbywhich puerarinactedagainstretinal veinocclusion（RVO）.Inaddition，moleculardocking technology wereemployedto validatethebinding afinities between puerarin anditskeytargets.ResultsAfterscrening，13OpotentialtargetsforpuerarininthetreatmentofRVOwereidentified， including2Opotentialkeytargets.GOfunctionalenrichmentanalysisshowedthatthesetargetsweremainlyrelatedtobiological processes such as oxidativestressresponse andcell migration，celluarcomponentssuch as extracelular matrix and plasma membrane lipidraft，kinase binding，oxidoreductaseactivityand other molecular functions.KEGG signaling pathway enrichment analysisshowedthat themainpathwaysof puerarininthetreatmentofRVO wereHIF-1 signaling pathway， MAPK pathway and AGE-RAGE signaling pathway in diabetic complications.Molecular docking showed that puerarin had strong binding activity with six targets.ConclusionPuerarin may act on targets such as PTGS2，AKT1，MAPK3，CASP3， TNF，and IL-6，and playarole in the treatment of RVObyregulating HIF-1，MAPK，AGE-RAGE signaling pathway in diabetic complications and other signaling pathways.

【Keywords】network pharmacology；puerarin；retinal vein occlusion（RVO）；molecular docking

視網膜靜脈阻塞（retinalveinocclusion，RVO）是指視網膜靜脈血管部分阻塞或完全阻塞，造成視網膜靜脈擴張或出血的視網膜血管性疾病，是導致視力障礙甚至視力喪失的重要原因。在視網膜血管疾病中，RVO的發病率僅次于糖尿病視網膜病變，位居第二位[1]。RVO的臨床分型主要依據血管受累范圍：若阻塞發生于視網膜中央靜脈主干，稱為中央型視網膜靜脈阻塞（CRVO）；若局限于視網膜靜脈的某一分支，則定義為分支型視網膜靜脈阻塞（BRVO）[2]。無論是CRVO還是BRVO，其核心病理基礎均為視網膜靜脈回流障礙[3]。其病理發展進程為血液瘀滯導致視網膜缺血，進而促發血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等促血管生成因子的過度表達，誘發新生血管形成；同時，由于血-視網膜屏障被破壞，形成黃斑區液體積聚，出現黃斑水腫;更為嚴重的是，持續的缺血缺氧狀態可造成視網膜神經節細胞不可逆性損傷。嚴重者可進展為新生血管性青光眼等致盲性并發癥，最終造成不可逆性視力喪失4。目前，RVO一線臨床治療方案以玻璃體腔注射抗VEGF藥物為主，如雷珠單抗、康柏西普等[5-6]。對于炎癥反應明顯者則選用糖皮質激素抗炎，以抑制炎癥介質釋放和減輕血管滲漏，如地塞米松玻璃體內植入或注射曲安奈德[7-8]。針對高凝狀態導致的血流瘀滯，可酌情使用抗血栓藥物（如阿司匹林）和改善微循環藥物（如復方血栓通膠囊）。同時積極控制高血壓、糖尿病、高脂血癥等基礎性疾病對預防RVO的進展和復發有重要的臨床意義[9]。

葛根為豆科植物野葛［Puerarialobata（Willd.）Ohwi]或甘葛藤（PuerariathomsoniiBenth.）的干燥根，兼具藥食兩用。對于葛根的記載，可追溯至東漢時期的《神農本草經》，其功效有解肌退熱、透發麻疹、生津止渴、升陽止瀉等[10]。葛根素（puerarin，7，4'-二羥基-8-C-葡萄糖基異黃酮）[\"]是葛根的主要活性成分，具有抗炎、抗氧化、抗病毒、降血糖和降血脂等作用，并可用于冠心病、糖尿病、腦血管疾病及流感病毒感染的治療[12-15]。近年來，葛根素在治療視網膜靜脈阻塞、糖尿病視網膜病變、青光眼、兒童近視等多種眼科疾病中嶄露頭角[16-20]。但涉及的葛根素相關分子機制相當復雜，迄今鮮見基于網絡藥理學探討葛根素治療RVO的相關報道。因此，本研究利用網絡藥理學與分子對接技術，系統解析葛根素干預RVO的多靶點調控網絡及分子互作機制，旨在為葛根治療RVO提供循證依據。

1資料與方法

1.1葛根素靶點篩選通過有機小分子生物活性數據庫（https：//pubchem.ncbi.nlm.nih.gov）檢索葛根素的化學結構信息，獲取其規范的SMILES分子式編碼，用獲取的SMILES分子式編碼分別導人SwissTargetPredic-tion數據庫（http：//swisstargetprediction.ch）和SuperPred（https：//prediction.charite.de/index.php）數據庫預測葛根素的靶點。在SwissTargetPrediction數據庫的預測結果中，保留 Pgt;0 的預測靶點；以葛根素為檢索詞在CTD數據庫中檢索相關靶點；整合以上數據庫獲取的基因靶點，并通過UniProt數據庫完成基因名稱標準化處理，刪除重復項后將數據匯總。

1.2RVO靶點篩選以“retinalveinocclusion”為檢索詞，通過查詢GeneCards數據庫（https：//www.genecards.org/）、在線人類孟德爾遺傳數據庫（https：//omim.org/），聯合檢索疾病相關靶點。刪除重復靶點，取并集作為疾病靶點。

1.3靶點-疾病網絡構建與分析將葛根素靶點與RVO 相關的疾病靶點在Venny平臺（https：//bioin-fogp.cnb.csic.es/tools/venny/映射并繪制韋恩圖，篩選出共同的靶基因。

1.4藥物-疾病-共同靶點網絡構建將數據導入Cytoscape3.10.3軟件，按藥物-疾病-交集靶點分布進行布局，繪制靶點網絡圖。實現調控網絡的拓撲結構化，預測網絡中的核心調控節點，解析藥物-靶點-疾病間的相互作用關系。

1.5蛋白質-蛋白質相互作用（protein-protein inter-action，PPI）網絡構建與拓撲分析將篩選獲得的交集靶點導人 STRING Versionl2.0（https：//cn.string-db.org）構建PPI網絡。將蛋白質種類設置為“homosapiens”，置信水平設置為“置信度（0.700）”，同時排除網絡中的孤立蛋白，優化網絡結構，將獲得的網絡數據輸人Cytoscape3.10.3軟件，運用AnalyzeNetwork進行拓撲結構分析，計算節點度（Degree）等關鍵網絡參數，繪制靶點PPI圖。為闡明葛根素治療RVO的多靶點作用機制提供理論依據。

1.6基因和通路的富集分析采用MetascapeVersion3.5（https：//metascape.org）對交集基因進行基 因本體論（geneontology，GO）功能富集分析和京都 基因與基因組百科全書（Kyotoencyclopediaofgenes andgenomes，KEGG）信號通路富集分析，設置參數 為：種類“homo sapiens”“Min Overlap：3; P Value ： 0.01;Min Enrichment：1.5”，按照 P 值由小到大排 列，分別取前10、前20位通過微生信（https：//www. bioinformatics.com.cn/）可視化分析。

1.7分子對接驗證葛根素與關鍵靶點蛋白的結合

首先通過PubChem數據庫（http：//pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/）檢索到小分子配體的二維（twodimensions，2D）結構，把2D結構輸入ChemOffice軟件，制作其三維（threedimensions，3D）結構，存儲為mol2文件。然后利用RCSBPDB數據庫（http：//www.rcsb.org/）篩選蛋白靶點，選用分辨率較高的晶體結構作為分子對接受體，采用PyMOL2.5對蛋白質晶體結構進行預處理，包括移除游離水分子及非必需配體（如磷酸基團），最終導出為標準化PDB格式文件。采用

AutoDockVina1.5.6軟件開展分子對接，以探索蛋白配體的結合模式。使用AutoDock處理蛋白以及小分子的結構（對蛋白進行加氫、去水；對小分子配體進行加氫、確定扭轉力等）。之后確定對接盒子坐標，通過比較對接結果的得分大小，最終得到分子模擬的最優構象。利用PyMOL及DiscoveryStudio2019軟件進行可視化測試化合物與關鍵殘基之間的相互作用2D圖及3D分析圖。

2結果

2.1藥物靶點收集與篩選從CTD數據庫獲得145個靶點，從SwissTargetPrediction數據庫獲得4個靶點，從SuperPred數據庫獲得2個靶點，去掉重復的靶點后得到149個潛在藥物作用靶點。

2.2疾病相關靶點收集與篩選收集OMIM數據庫ApprovedGeneSymbol靶點信息，共獲得1944個疾病靶點。從GeneCards數據庫獲得2949個疾病靶點。整合OMIM和GeneCards兩個數據庫獲取到的靶點，去除重復項，集合并運算，總共得到疾病靶點4162個。

2.3葛根素與RVO共同靶點預測結果將葛根素的149個相關作用靶點和RV0相關4162個靶點篩選得到的基因數據集導入至微生信在線作圖平臺（http：//www.bioinformatics.com.cn/），取交集后得到130個共同靶點，其可視為葛根素治療RVO可能的潛在靶點（見圖1）。

2.4藥物-疾病-共同靶點網絡構建將藥物-疾病-共同靶點通過Cytoscape軟件制作可視化的網絡圖譜，形成節點132個，260條邊。其中節點代表藥物、活性成分及其共同作用靶點（見圖2）。

2.5PPI網絡構建與拓撲分析將藥物與疾病交集靶點導入STRING數據庫，繪制PPI網絡，通過Cytoscape網絡優化圖片（見圖3），形成節點120個，807條邊，圖中節點代表蛋白質，邊線代表PPI關系，節點的顏色、大小均與Degree值呈正相關，顏色越深節點越大，代表關聯度越強。拓撲分析顯示中心靶點有AKT1、TNF、IL-6、CASP3、IL1B、BCL2、NFKB1等。這些靶點可能在葛根素治療RVO的過程中發揮關鍵作用。關鍵靶點見表1。

2.6GO和KEGG富集分析對交集基因進行分析，GO分析富集到生物過程（biological process，BP）1734條，主要包括應激響應（如氧化應激、對異源生物刺激的反應、脂多糖反應）、細胞遷移調控、腺體發育。提示樣本可能受到氧化損傷、外源性化合物刺激或涉及組織修復過程。細胞組分（cellcomponent，CC）71條，主要富集在細胞外基質、質膜脂筏、分泌顆粒腔，提示細胞外微環境變化或膜相關信號通路的活躍性。分子功能（molecularfunction，MF）169條，主要包括轉錄因子結合、激酶結合、氧化還原酶活性，可能與信號轉導和基因表達調控密切相關。GO條目根據 P 值由小到大排列，分別選擇前10個條目作圖（見圖4）。KEGG通路富集到202條，包括脂質和動脈粥樣硬化、糖尿病并發癥的AGE-RAGE信號通路、流體剪切應力和動脈粥樣硬化、HIF-1信號通路、MAPK信號通路等。根據 P 值從小到大排列，選擇前20位通路作為主要影響通路，并采取可視化分析（見圖5）。

圖1葛根素與RVO共同靶點預測圖

圖2藥物-疾病-共同靶點網絡圖

圖3PPI關鍵靶點

表1潛在關鍵靶點前20位

圖5KEGG分析

注：圓圈的大小代表基因數目多少，越大表示該條目富集到的基因數目越多；顏色深淺代表 P 值的高低，-log10（ P value）越大， P 值越小，表示該通路越顯著，橫軸代表GeneRatio，縱軸代表KEGG不同功能

2.7分子對接在網絡藥理學中，分子對接是模擬藥物分子（配體）與靶蛋白（受體）之間的結合模式以及親和力的關鍵技術，用于篩選潛在的藥物靶點或驗證網絡預測的相互作用。一般來說，當結合能 提示兩者具有較好的結合活性， ?7 kcal/mol則提示有強烈結合活性。配體與受體結合能構象穩定時能量最低，結合越好，穩定性越高。對接結果顯示：20個潛在關鍵靶點中，有6個關鍵靶點均與葛根素有高親和力結合（見表2）。

表2葛根素與關鍵靶點的分子對接信息

葛根素與關鍵靶點的分子對接可視化結果（見圖6）：葛根素與PTGS2受體上的LEU224殘基形成疏水相互作用力，并與TRP139、SER143、GLY225、GLU236和ARG333殘基形成氫鍵相互作用。葛根素與AKT1受體上的LEU295殘基形成疏水相互作用力，并與LYS163、LYS179、ASP274和LYS276殘基形成氫鍵相互作用。葛根素與MAPK3受體上的ILE48、VAL56和ALA69殘基形成疏水相互作用力，并與GLU50、TYR47、MET125、ASP128和LYS131殘基形成氫鍵相互作用。葛根素與CASP3受體上的VAL4殘基形成疏水相互作用力。IL-6受體上的GLN175、ARG179和ARG182殘基與葛根素形成氫鍵相互作用。葛根素與IL-6受體上的ARG30和LEU178殘基形成疏水相互作用力。葛根素與TNF受體上的LEU26、TRP28、ASN46、LYS90、GLU135和ILE136殘基形成氫鍵相互作用。這些分子對接結果從分子水平揭示了葛根素與關鍵靶點的結合方式，為網絡藥理學研究中預測的靶點互作的可能性提供了分子層面的理論依據。

圖6葛根素與關鍵靶點的分子對接可視化圖

3討論

RVO是一種嚴重的眼底血管性疾病，在臨床上表現為視力進行性下降、視野缺損甚至出現不可逆性失明。其發病機制涉及多因素相互作用，主要包括以下核心環節：（1）血流動力學紊亂。高血壓及動脈粥樣硬化導致動脈壁增厚，尤其在動靜脈交叉處對靜脈產生壓迫，引起靜脈管腔狹窄及血流滯[21];糖尿病、高脂血癥等代謝性疾病通過增加血液黏稠度或凝血因子異常（如纖維蛋白原升高），進一步加劇血流瘀滯并促進血栓形成[22]。（2）血管內皮損傷。高血壓、糖尿病等全身性疾病通過氧化應激或慢性炎癥破壞血管內皮功能，導致內皮細胞結構完整性喪失；內皮損傷暴露基底膜膠原，激活血小板黏附與聚集，同時觸發凝血級聯反應（如組織因子釋放），最終形成阻塞性血栓[22]。（3）氧化應激與炎癥因子的協同作用。高血糖、血脂異常及內皮損傷通過NADPH氧化酶等途徑促進活性氧（reactiveox-ygen species，ROS）生成;過量ROS可直接誘導紅細胞膜脂質過氧化，降低其變形能力并增加血液黏度，進一步加重微循環障礙及血栓風險[23]；IL-6、TNF- α_?∝ 等促炎因子通過增強血小板活化及纖維蛋白沉積，直接參與血栓進展[24]；VEGF在血栓形成后顯著升高，通過破壞內皮細胞間連接蛋白（如ZO-1），加劇血-視網膜屏障滲漏，導致黃斑水腫及繼發性青光眼等并發癥[25]

本研究運用網絡藥理學預測結合分子對接驗證技術，系統構建了葛根素干預RVO的多維靶點調控網絡。通過整合分析發現，葛根素可能通過作用于前列腺素內過氧化物合酶2/COX-2（PTGS2）、蛋白激酶B（AKT1）、絲裂原活化蛋白激酶3（MAPK3）、半胱天冬酶-3（CASP3）、白介素-6（IL-6）及腫瘤壞死因子 α（TNF-α） ）等核心靶點，主要經由PI3K/AKT、MAPK、HIF- ??1α 及糖尿病并發癥相關AGE-RAGE等關鍵信號通路網絡，多維度調控氧化應激反應、抑制炎癥級聯反應、干預病理性血管新生并調節細胞凋亡進程。該多靶點協同作用機制為詮釋葛根素治療RVO的藥理基礎提供了理論依據，提示其可能通過調節血管通透性、改善微循環障礙和抑制新生血管形成等多重途徑發揮治療效應。

PTGS2編碼環氧化酶-2（COX-2），催化前列腺素（如PGE2）合成，介導炎癥和血管滲漏，與視網膜缺血后血管滲漏密切相關。在RVO中，PTGS2基因的異常表達導致COX-2活性顯著增強，花生四烯酸被催化生成PGE2。PGE2在缺氧條件下通過激活炎癥信號（如 NF-κB ），加劇血管滲漏與血栓形成[26]。AKT1是PI3K/AKT/mTOR 信號通路的核心分子，通過血管內皮保護與氧化應激緩解等途徑參與RVO 病理生理過程[27]。MAPK3的過度激活可加劇氧化應激與炎癥反應[28]。CASP3作為凋亡執行者的核心功能，其激活依賴線粒體途徑中BCL-2家族蛋白（Bax/BCL-2）的調控[29]，加重視網膜神經元損傷；IL-6促進血管內皮細胞活化及炎癥細胞浸潤，TNF- σ?α?α?α?α 激活內皮細胞凋亡和促進血-視網膜屏障通透性[30]，兩者作為促炎因子，直接促進血-視網膜屏障破壞及新生血管形成，加重RVO的視網膜損傷。

GO功能分析顯示葛根素顯著富集于氧化應激反應（如氧化還原酶活性）異源生物刺激反應、細胞凋亡調控（如CASP3通路）及炎癥相關生物過程（如脂多糖應答）。提示葛根素可能通過多重機制減輕視網膜損傷：（1）抑制ROS生成。例如通過激活Nrf2通路增強抗氧化防御系統。（2）調控炎癥級聯反應。如抑制MAPK/NF- σ_κB 信號通路以減少促炎因子（TNF- ??α∝ IL-6）的表達;靶向抑制MAPK信號通路（如p38磷酸化）改善氧化應激誘導的視網膜功能障礙等。（3）細胞外基質（extracellularmatrix，ECM）和質膜脂筏在RVO的病理機制中具有關鍵作用，其功能涉及血管基底膜的結構穩定性、細胞信號傳遞、氧化應激反應以及炎癥調控等多個生物學過程。ECM和質膜脂筏條目的富集，提示葛根素可能通過調節ECM和質膜脂筏的功能特性，干預RVO的核心病理機制，從而為RVO的治療提供了潛在的分子靶點。分子功能中，激酶結合和氧化還原酶活性的顯著富集，進一步支持葛根素通過調控激酶磷酸化過程及抗氧化酶活性實現靶向干預。葛根素顯著富集于ECM和質膜脂筏相關條目。ECM不僅是血管結構的力學支撐，還通過整合素信號調控氧化應激反應、炎癥介質釋放及脂多糖應答等過程；而質膜脂筏作為信號轉導平臺，可協調MAPK/NF- σ_κB 通路的激活。葛根素可能通過干預ECM-受體相互作用（如調控纖連蛋白和層黏連蛋白表達）維持血管屏障完整性，同時通過調節脂筏微域內激酶（如AKT1）的磷酸化狀態抑制炎癥信號擴散。還可能通過差異調控RhoGTPases信號網絡，在抑制VEGF介導的異常血管生成的同時，促進ECM重塑以支持功能性血管再生。例如，葛根素可能阻斷VEGF與TNF- σ?α∝ 的協同作用，減少內皮細胞過度增殖，并通過整合素-ECM相互作用增強血管基底膜的穩定性。這種“雙向調控”特性使其在平衡血管修復與病理進程方面具有獨特優勢。

KEGG通路分析進一步揭示葛根素可能通過影響HIF-1、MAPK及糖尿病并發癥的AGE-RAGE等多信號通路來干預RVO的形成。缺氧條件下，HIF-1α/ VEGF信號是視網膜血管疾病（包括黃斑水腫）的核心驅動環節[31]，葛根素可能通過抑制HIF- ?1α/ VEGF軸，減少黃斑水腫[32]。MAPK通路激活促進內皮細胞凋亡和炎癥，加劇血管通透性和血栓的形成，并通過調控VEGF 影響RVO 疾病進程[33]。葛根素可能通過靶向抑制p38MAPK磷酸化，減輕小膠質細胞過度活化及血管滲漏，從而減輕視網膜炎癥反應和神經元凋亡[34]。糖尿病并發癥中的 AGE-RAGE通路通過氧化應激、炎癥和細胞凋亡機制，顯著加重RVO的血管滲漏、缺血和神經元損傷[35]有學者認為葛根素通過抑制AGE-RAGE下游的NADPH氧化酶/ROS和 NF-κB 通路，調控AGE-RAGE通路，抑制AGE誘導的視網膜周細胞凋亡，阻斷晚期糖基化終產物（AGEs）介導的氧化損傷，改善糖尿病相關RVO[36]

綜上所述，本研究利用網絡藥理學與分子對接技術，揭示了葛根素治療RVO的多靶點可能作用機制，為其臨床干預提供了分子藥理學理論依據與研究方向。但葛根素具體作用靶點的特異性、信號網絡的動態調控關系及長期療效，仍需通過系統的體內外實驗及臨床研究來進一步驗證其有效性與安全性。

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（收稿日期：2025-04-02修回日期：2025-05-22）

（編輯：王琳葵 潘明志）