基于網絡藥理學探討紅景天防治阿爾茨海默病的作用機制

中圖分類號：R749. 1⁺6 （2 文獻標志碼：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2025.07.003

【Abstract】ObjectiveTo investigate the active componentsand mechanism of Rhodiola rosea L.in the preventionand treatmentofAlzheimer'sdisease（AD）bynetworkpharmacology.MethodsThemainefectivecomponentsof Rhodiola roseaL.werecollectedbyCNKI，andthepotentialtargetsofRhodiolaroseaL.were predicted bySwistargetprediction. Therelated targetsof ADwere screenedby Genecards，OMIMand NCBI databases.The intersection of Rhodiolarosea L. and AD targets was obtainedby Venny2.1.O.Theproteininteraction network wasobtained byusing STRING database.A component-target-disease interaction network was constructed through Cytoscape3.7.2.Finally，gene ontology（GO）analysis and Kyoto encyclopedia of genesand genomes （KEGG）pathway enrichment analysis were performed via the DAVIDdatabase.ResultsFromRhodiolaroseaL.，28chemicalcomponents，846targetsand226AD-relatedtargetswereidentified， witha totalof119 intersecting targets betweenchemical componentsandAD.The protein interactionnetwork center mainly involved key targets such as GAPDH，TNF，AKT1，EGFR，STAT3，MMP9，and SRC，etc.The KEGG signaling pathway analysismainlyinvolved HIF-1 signaling pathway，cancer signaling pathway and PI3K-Akt signaling pathway.Conclusion Rhodiola rosea L. may play a role in treating AD by acting on multiple targets and multiple signal pathways.

阿爾茨海默病（Alzheimer'sdisease，AD）是一種與老化相伴的神經系統退行性疾病，其特征是神經細胞的廣泛損耗，進而嚴重損害個體的記憶與認知功能，嚴重時甚至影響患者的基本生活自理和生理功能直至死亡[1-2]。AD的病因尚無定論，但根據理論研究和臨床觀察，β-淀粉樣蛋白（Aβ）在腦內異常沉積的現象被普遍認為與AD的發病過程有關[3]目前的藥物很難在AD患者出現臨床癥狀后改善其認知能力，關鍵在于 Aβ 聚集引發后續損傷是一個持續、積累、相互促進的過程。經過臨床研究，目前已有多種學說，氧化應激學說是其中的熱點，在腦部老化階段，神經元細胞膜中的不飽和脂肪酸在氧化過程中會生成大量自由基，這些自由基能夠損害細胞膜和細胞器，導致神經元功能的衰退，最終造成神經元功能的嚴重損傷，這一過程最終可能促進AD的發展[4]

紅景天（RhodiolaroseaL.）為景天科紅景天屬多年生草本植物。性寒，味甘，首載于《四部醫典》，《本草綱目》稱其為“已知補益藥中所罕見”。在近現代研究中，呈現多種藥理活性，如抗腫瘤[5-6]、抗氧化[7]抗炎[8]、抗衰老[9]和抗輻射[0]等作用。初步的研究結果顯示，紅景天展現出對抗自由基、抑制脂質過氧化、阻止細胞凋亡以及提升神經遞質活性的多種功效。廖冬燕等通過腹腔注射紅景天苷對AD模型大鼠進行干預，結果顯示紅景天苷能顯著改善大鼠的認知功能，降低氧化應激水平，其作用機制可能與提高抗氧化酶活性有關。張晟[]研究通過H₂O₂ 誘導氧化應激損傷，發現紅景天提取物能顯著提升細胞存活率和抗氧化酶活力，降低細胞凋亡和活性氧（ROS）水平。吳夢[3]通過DPPH清除實驗、ABTS清除實驗、鐵離子還原及酪氨酸酶抑制測試，評估了紅景天低共熔提取液的抗氧化及美白效能，揭示其植物多酚成分能高效消除體內多余自由基，從而有助于延緩人體器官老化過程。

本研究基于紅景天防治AD的多靶點作用特性，采用網絡藥理學技術系統篩選其活性成分與AD關鍵作用靶點，構建“成分-靶點”多維互作網絡。在此基礎上，運用分子對接技術精準驗證活性成分與核心靶點的結合構象及親和力，揭示其分子機制。該研究為紅景天抗AD的創新藥物研發提供了關鍵化合物、作用靶點群及相互作用的理論依據。

1資料與方法

1.1軟件與數據庫文章所涉及的軟件及數據庫：

中國知網數據庫CNKI（https：//www.cnki.net/）; Swisstarget（http：//www.swisstargetprediction. ch/） ; OMIM 數據庫（https：//www.omim.org/）;Genecards 數據庫（https：//www.genecards.org/）;NCBI數據庫 （http：//www.ncbi.nlm.nih.gov）;STRING 數據庫 （https：//www. string-db. org/）;DAVID（https：// david. ncifcrf. gov/）; SwissADME（http：//www. swissadme. ch/） ;UniProt（https：//www.org/）;RCSB 數 據庫（https：//www.rcsb.org/）; PubChem（https：// pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/）；Chemdraw22.0.0; Chem3d22.0.0;Cytoscape3.7.2;AutoDock1.5.6。

1.2紅景天化合物靶點收集以“紅景天”為關鍵詞在CNKI中進行檢索，獲得紅景天的化合物名稱。將名稱于Pubchem中搜索，下載其化學結構，將化學結構導人Swisstarget進行預測，排除可能性為0的靶點。

1.3阿爾茨海默病靶點收集以“Alzheimer'sdis-ease”為關鍵詞，分別于Genecards數據庫、OMIM數據庫、NCBI數據庫進行搜索并整合，除掉不符合要求和重復的靶點。

1.4蛋白質相互作用（protein-proteininteraction，PPI）網絡構建采用Venny2.1.0工具對所獲取的化合物結合蛋白靶點與已知的AD相關蛋白靶點進行重疊分析，識別出的共同靶點可能是紅景天在AD治療中的作用靶標。隨后，將這些潛在靶點輸入STRING數據庫，指定物種為人類，并下載蛋白質相互作用數據。最后，將所獲得的相互作用數據導人Cytoscape軟件中，構建出蛋白質相互作用網絡圖。

1.5GO生物過程富集分析和KEGG信號通路富集分析利用DAVID數據庫對篩選出的潛在靶點進行京都基因與基因組百科全書（KEGG）信號通路和基因本體（gene ontology，GO）生物過程的富集分析，依據Plt;0.05 的標準以及靶點在AD中的作用，對靶基因進行篩選。這一分析旨在揭示紅景天在防治AD中的作用機制，包括其主要涉及的通路和生物過程。

1.6紅景天主要成分-靶點網絡構建通過Cytoscape3.7.2版本軟件對活性成分及其潛在作用靶點進行圖形展示和網絡結構分析，形成一個“疾病-成分-靶點”的整體網絡圖。通過分析網絡中的連接強度，即網絡度值，進一步識別紅景天在治療AD中起關鍵作用的活性成分和靶點。

1.7分子對接通過UniProt數據庫獲取靶點蛋白的氨基酸序列信息，從RCSB數據庫中下載靶點蛋白的三維（3D）結構文件。在PubChem數據庫中檢索紅景天化合物的二維（2D）結構信息。利用Chem3D軟件將紅景天化合物的2D結構轉換為3D結構，以滿足后續分子對接實驗的需求。隨后，使用AutoDock軟件進行分子對接實驗，將紅景天化合物與靶點蛋白進行對接分析。在分子對接領域，一般認為結合能 表明配體與靶點之間具有較好的結合活性。這一標準結合能值反映了配體與靶點之間相互作用的穩定性和結合強度，結合能越低，表明結合越穩定，活性越高。

2結果

2.1紅景天活性成分及有效靶點篩選通過CNKI檢索紅景天化合物并進行篩選，共獲得28個紅景天化學成分[14-6]（表1）。利用 SwissADME工具評估了這些化合物的生物利用度，并基于Lipinski五法則分析了其類藥性。隨后，將化合物導人SwissTargetPrediction進行靶點預測，剔除可能性為O的靶點后，最終獲得279個紅景天化合物的預測靶點。

表1紅景天化學成分基本信息

2.2阿爾茨海默病靶點獲取以關鍵詞\"Alzheimer'sdisease”分別于Genecards數據庫、OMIM數據庫、NCBI數據庫進行搜索相關AD靶點，物種選擇“Ho-mosapiens”，共得到2226個疾病相關靶基因。

2.3紅景天潛在AD作用靶點預測通過Venn圖分析，將846個和紅景天結合的靶點與2226個AD相關靶點進行比對，確定了119個紅景天可能影響AD的共同靶點（圖1）。這119個靶點隨后被輸人STRING數據庫，生成了它們之間的相互作用網絡圖（圖2），該網絡包含119個節點和1409條連接線，節點的大小和顏色反映了其度值，節點越大且顏色越深，表明其度值越高，即與其他節點的連接越多。見表2。

圖1紅景天成分對接靶點與AD靶點 Venn 圖

圖2紅景天與AD相關靶點PPI互作圖

表2PPI網絡關鍵靶點參數分析表

2.4GO功能富集分析在DAVID數據庫中，對119個紅景天用于治療AD的靶點進行了GO功能富集分析。篩選 Plt;0.01 ，且count gt;2 的條目，共得到210 項生物過程（biologicalprocess，BP）、45項細胞組成（cellularcomponent，CC）和58項分子功能（molecularfunction，MF）的富集結果。按照 P 值的降序排列，并選取了前20個結果進行可視化展示，結果見圖3-圖5。其中，BP主要涉及氧化磷酸化作用（phosphorylation）生物質刺激（response to xenobi-otic stimulus）基因表達的負調控（negative regulationofgeneexpression）、蛋白質自磷酸化（protein auto-phosphorylation）蛋白質磷酸化（proteinphosphoryla-tion）；CC主要涉及質膜（plasmamembrane）、細胞質核周區（perinuclear region of cytoplasm）、膜筏（membraneraft）、細胞表面（cell surface）、細胞質（cytoplasm）、細胞外外泌體（extracellularexosome）、胞漿（cytosol）、軸突（axon）、受體復合物（receptorcom-plex）、膜（membrane）;MF主要涉及酶結合（enzymebinding）、相同的蛋白質結合（identicalproteinbind-ing）、內肽酶活性（endopeptidaseactivity）蛋白質結合（protein binding）、激酶活性（kinase activity）。

圖3紅景天防治阿爾茨海默病GO-BP分析氣泡圖

圖4紅景天防治阿爾茨海默病GO-CC分析氣泡圖

圖5紅景天防治阿爾茨海默病GO-MF分析氣泡圖

2.5KEGG信號通路富集分析將119個靶點導入David數據庫中，得到121條信號通路，按照 P 值排序得到前20條信號通路（圖6），其中主要包括HIF-1信號通路（HIF-1 signaling pathway）、癌癥的發病途徑（pathwaysincancer）、脂質與動脈粥樣硬化（lipidandatherosclerosis）EGFR酪氨酸激酶抑制劑耐藥性（EGFR tyrosine kinase inhibitor resistance）、前列腺癌（prostatecancer）癌癥中的蛋白聚糖（proteo-glycans incancer）、內分泌抵抗（endocrineresist-ance）、膀胱癌（bladdercancer）、PI3K-Akt信號通路（PI3K-Aktsignalingpathway）以及催乳素信號通路（prolactin signaling pathway）。

2.6“疾病-成分-靶點”網絡構建 將篩選得到的紅景天中的有效成分，與治療AD的119個交集靶點導人Cytoscape3.7.2中，構建疾病-成分-靶點網絡圖（圖7）。該網絡由144個節點，334條邊組成，其中黃色到藍色的漸變代表紅景天中的有效成分，越接近藍色表明其度值越高，得到山柰酚、槲皮素、阿魏酸、咖啡酸、rosin、Creoside I、rosiridin、Creoside I等關鍵靶點。紅色節點代表紅景天中有效成分與AD的共同靶點，節點之間的線段表示兩者之間的作用關系，說明紅景天通過多通路多靶點治療AD。

圖6紅景天防治阿爾茨海默病KEGG信號通路分析氣泡圖

圖7疾病-成分-靶點網絡圖

2.7分子對接將9個活性靶點（GAPDH、TNF、AKT1、STAT3、PTGS2、SRC、ESR1、MMP9、CCND1）與8個活性成分（山柰酚、槲皮素、阿魏酸、咖啡酸、ros-in、CreosideI、rosiridin、CreosideI）進行分子對接，選取結合能 的結果如表3所示，并選擇結合能lt;-5kcal/mol進一步展示，山柰酚與靶點ESR1上的GLY366、ARG363、ASP321（圖8A）形成氫鍵穩定結合，山柰酚與靶點MMP9上的ARG106、ALA104、VAL152、GLU60、GLU14（圖8B）形成氫鍵穩定結合，rosin與靶點MMP9上的TRP168、VAL145、LEU147、VAL182（圖8C）形成氫鍵穩定結合，阿魏酸與靶點MMP9上的LYS158、ARG106、SER172（圖8D）形成氫鍵穩定結合，槲皮素與靶點MMP9上的GLU14、VAL58、GLU60、ALA104、ARG106（圖8E）形成氫鍵穩定結合，咖啡酸與靶點MMP9上的ARG106、SER172、LYS158（圖8F）形成氫鍵穩定結合，槲皮素與靶點SRC上的PRO249、GLU149、LYS155、GLN147（圖8G）形成氫鍵穩定結合，山柰酚與靶點SRC上的GLU179、GLN147、LYS198、VAL202（圖8H）形成氫鍵穩定結合。

表3分子對接信息

圖8紅景天成分與靶點蛋白分子對接結合能 的相互作用圖

3討論

本研究通過對紅景天治療AD數據進行挖掘，篩選得到有效成分28個，其作用于119個靶點，121條信號通路，這些靶點和信號通路均參與了AD病理生理進程。

紅景天的有效成分主要有槲皮素、山柰酚、阿魏酸、咖啡酸和紅景天苷等。AD的重要病理特征是腦實質中聚集的 β -淀粉樣蛋白和神經原纖維纏結的沉積。在ZHANG等[17]的研究中，發現紅景天苷可以在四種轉基因果蠅AD模型中保護其免受Aβ誘導的神經毒性影響。紅景天苷飼養的果蠅不僅壽命和運動能力都得到了改善，還降低了Aβ水平和 Aβ 在腦中的沉積，并改善了 Aβ 處理的原代神經元培養物的毒性。張佳等[18]在實驗中發現紅景天苷可能通過減輕血腦屏障（BBB）氧化應激損傷，調節BBB通透性，從而改善AD大鼠的認知功能。WANG等[9在研究中探討了長期攝入槲皮素對患有AD的小鼠在認知能力及線粒體功能異常方面的作用，在實驗中觀察到槲皮素可減輕學習和記憶缺陷，改善線粒體功能障礙。祝合朋等[20]在研究中發現在阿魏酸作用下減緩了AD模型小鼠脛骨的骨量丟失，并改善了骨結構。

本研究篩選得到119個相關靶點，通過PPI網絡分析各靶點之間的聯系，得到GAPDH、AKT1、TNF、EGFR、MMP9、SRC、STAT3等關鍵靶點。GAP-DH（甘油醛-3-磷酸脫氫酶）已被證實與多種神經退行性疾病相關蛋白，如淀粉樣 β 蛋白前體（Abe-taPP）相互作用。研究發現，在AD患者的腦部，由于發生了氧化修飾，GAPDH的脫氫酶活性受到了顯著的抑制[2I]。XU等[22]在研究中發現TNF- ?α， /TN-FR1信號通路通過激活RIPK1/RIPK3/MLKL級聯和影響自噬，是AD中神經元壞死的關鍵因素。在AD小鼠模型中的研究表明，EGFR抑制因子可以減輕Aβ 的病理學并改善認知功能[23]。MMP9 在AD患者的腦脊液和血漿中水平升高，可能與神經退行性變和炎癥反應有關[24]。STAT3在AD中可能通過調節神經元導向分子和炎癥反應的信號通路，參與神經退行性變和細胞死亡[25]

通過GO富集分析發現，紅景天活性成分主要參與氧化磷酸化（BP）、質膜功能調控（CC）及激酶活性調節（MF）等生物學過程。紅景天的主要活性成分紅景天苷通過增強抗氧化酶活性、降低氧化應激標志物丙二醛，改善AD模型中的線粒體功能障礙，從而調控氧化磷酸化過程[26]。AD 患者中Aβ 的沉積常導致質膜結構破壞。紅景天通過調節膜筏中的脂質微環境，可能抑制Aβ與細胞膜的結合，減少其神經毒性[27-28]。此外，紅景天苷可增強膜穩定性，保護神經元免受氧化損傷[29]。在酶活性調節方面紅景天苷等成分可與AD的關鍵酶，如BACE1、AChE等結合，抑制其活性，從而減少Aβ生成和乙酰膽堿分解[28.30]。同時，紅景天通過調節激酶活性，降低tau蛋白磷酸化水平[27]。這些機制表明，紅景天從抗氧化、膜保護和酶調節等多個層面干預AD的病理過程。

KEGG信號通路富集分析結果顯示，紅景天防治AD主要涉及HIF-1信號通路、癌癥的發病途徑、催乳素信號通路以及磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-Akt信號通路等。HIF-1信號通路可能在AD中通過調節TfR1的表達，參與鐵代謝失衡、氧化應激和炎癥反應，從而影響疾病的發生發展[31]。有研究表明，紅景天苷通過減少HIF- 1α 的降解來激活HIF-1信號通路，從而促進EPO基因表達，觸發紅細胞的生成[32]。NUDELMAN等[33]研究揭示了癌癥和AD在多個生物學標志上存在顯著重疊，包括共同風險因素、相反調節的機制和復雜的功能。TREM2通過PI3K-Akt信號通路在AD中發揮保護作用，包括減輕炎癥反應、改善認知障礙，并調節小膠質細胞的M1表型。紅景天苷的神經保護作用與上調PI3K/Akt信號傳導有關[17]。PEDROS等[34]在研究中發現3個月大的APP/PS1小鼠與6個月大的APP/PS1小鼠相比，海馬體中催乳素受體表達較低，這提示催乳素信號通路可能參與AD的病理過程。

本研究通過整合運用網絡藥理學的技術，對紅景天在預防與治療AD方面的潛在有效成分、作用靶點以及所涉及的信號傳導途徑進行了細致的探討和分析。研究發現，紅景天在防治AD的過程中展現出一種獨特的多成分作用模式，即單一成分可能作用于多個靶點。此外，在AD的復雜發病機制中，紅景天中的多種化學成分也能針對一個共同的靶點發揮作用。這一發現表明，紅景天在對抗AD的作用機制中具有涉及多個成分、針對多個靶點以及通過多個信號通路發揮作用，為未來的研究工作奠定了堅實的理論基礎和科學支撐。盡管如此，本研究主要依賴于現有數據庫的分析與數據挖掘，因此其結論在數據來源和所用方法上可能存在一定的局限性。因此，為了驗證這些發現的準確性和可靠性，未來的研究需要通過實驗室實驗進行進一步的驗證。

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（編輯：潘明志）