外源性胰島素自身免疫綜合征的個案報道及文獻分析

中圖分類號R977.1 文獻標志碼A 文章編號 1001-0408（2025）15-1921-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.15.18

Carereportand literatureanalysis of exogenous insulin autoimmune syndrome

WANG Yujuan1，2，LI Quanzhi3， WANG Jing⁴ ，ZHU Mengyuanl2，HAO Xiaofei12，CHENG Jiel，2（1. Dept.of Pharmacy，Hebei Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine，Shijiazhuang O50o11，China;2.Key Laboratory of Evaluationand Transformation of Traditional Chinese Medicine Under Hebei Provincial Administration of Traditional Chinese Medicine，Shijiazhuang O50o11，China;3.Dept.of Pharmacy，Beijing Jishuitan Hospitalof Capital Medical University，Beijing 100035，China；4.Dept.of Endocrinology，Hebei Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine， Shijiazhuang O5oOl1，China）

ABSTRACTOBJECTIVEToexplorethesignificanceofpharmaceuticalcarethrough the diagnosisandtreatmentofapatient with exogenous insulinautoimmunesyndrome（EIAS），combinedwith theanalysisof literaturereports.METHODSClinical pharmacistparticipatedinthediagnosisand treatmentprocessofonecaseofEIAS.Basedonthecharacteristicsofthepatient's conditio，thepharmacistprovidedmedicationsuggestionsandformulated pharmaceutical monitoring measures.Atthesametime， the pharmacist searchedforrelevantliteratureon insulin autoimmune syndrome（IAS）andEIAS，extracted data（gender，age， occurence time，laboratorytests，linicalsymptoms，interventionndoutcome），andconductedanalysis.RESULTSBasedonthe patient'smedicationinformationinthepast3years，clinicalpharmacistdterminedthattheEIASwaslikelycausedbynsulin aspartate3O.Theclinicianadoptedtheclinicalpharmacist’ssuggestiontodiscontinueinsulinandswitch tooralhypoglycemic drugs.Thepatientimprovedaftertreatment.Theliterature analysisshowed thatamongthe257patientswithIASreported，212 caseswerecaused bydrugs；amongthem，23cases werecausedbylipoicacid，and56cases werecausedbyexogenous insulin. Therewerenosignificant diferencesinage，glycosylatedhemoglobin，andbodymassindexbetweenthetwogroups.Thelowest blood glucose level in the lipoic acid group wassignificantly lower than that in the exogenous insulin group（ （Plt;0.05 ）.The proportion of females and the proportion of fasting insulin ?1 000μU/mL were significantly higher in the lipoic acid group than in the exogenous insulin group （ Plt;0.05 ）.CONCLUSIONS Compared with EIAS，lipoic acid-induced IAS usually causes more

severe hypoglycemia，and the fasting insulin level isusually higher than 1000μU/mL ，which is more common in female patients.The participation of clinical pharmacists in the diagnosis and treatment of EIAS can help improvethe diagnosis and treatment level of similar rare diseases and ensure the safety of patients’medication.

KEYWORDs insulin autoimmune syndrome； lipoic acid； insulin；hypoglycemi：

胰島素自身免疫綜合征（insulin autoimmune syn-drome，IAS），又叫平田病，1972年由日本學者YukimasaHirata首次提出[]。其特征是反復發作的嚴重低血糖、血清胰島素顯著升高和胰島素自身抗體陽性，多數由結構中含有巰基的藥物（如甲巰咪唑、硫辛酸等）引起[2。外源性胰島素也可誘導機體產生類似于IAS的癥狀，這被稱為外源性胰島素自身免疫綜合征（exogenousinsulinautoimmunesyndrome，EIAS）[3]。IAS和EIAS的臨床表現相似，常規生化檢查難以區分，但二者的發病機制和臨床處理原則卻存在本質差異，因此確定誘發藥物對疾病的診治至關重要。本文報道了臨床藥師參與1例EIAS的診療過程，并檢索相關文獻，對檢驗指標進行統計分析，總結IAS和EIAS的臨床特點，旨在為這兩種疾病的精準治療提供參考。

1個案分析

1.1 病歷資料

患者男性，65歲，身高 165cm ，體重 55kg ，主因自汗、反應遲鈍、近半年體重明顯下降就診，2023年11月3日入河北省中醫院內分泌科治療。患者2021年6月確診為“2型糖尿病”，平時在飲食控制的基礎上，應用精蛋白生物合成人胰島素注射液（預混30R）10U或門冬胰島素30注射液10U聯合阿卡波糖片控制血糖，自訴血糖控制尚可。

入院體格檢查提示體溫 36.6^°C 、脈搏72次/min、呼吸19次/min、血壓 110/82mmHg（1mmHg≈0.133kPa） ，輔助檢查提示糖化血紅蛋白（glycatedhemoglobin，HbA1c為 6.0% ，血常規、肝腎功能、甲功三項、心肌酶正常，低密度脂蛋白膽固醇為 3.90mmol/L 、總膽固醇為6.12mmol/L ；頸動脈彩超示雙側頸總動脈和頸內動脈的內膜、中膜增厚伴右側頸總動脈和雙側頸內動脈斑塊形成；心臟彩超示二、三尖瓣及肺動脈瓣關閉不全（輕度）；上腹部CT示胰腺形態自然，密度未見異常。

入院診斷：（1）2型糖尿病；（2）2型糖尿病性周圍神 經病；（3）2型糖尿病性周圍血管病。

1.2 主要治療過程

2023年11月3日，臨床醫師調整精蛋白生物合成人胰島素注射液（預混30R）用量為6U，早餐前皮下注射聯合阿卡波糖咀嚼片 50mg ，每天2次；甲鈷胺片 0.5mg 每天3次；阿托伐他汀鈣片 20mg ，每晚1次。胰島功能檢測結果提示：血清胰島素（空腹）為 870.70μU/mL （參考值 2.60～24.90μU/mL ，血清C肽（空腹）為 5.45ng/mL （參考值 0.78～1.89ng/mL ）

11月 4-5 日，患者空腹血糖為 3.4～3.7mmol/L ，餐后 2h 血糖為 4.2～9.6mmol/L 。患者血糖偏低，停用胰島素，繼續應用阿卡波糖咀嚼片控制血糖。

11月6一8日，患者空腹血糖為 5.1～5.8mmol/L ，餐后 2h 血糖為 7.2～14.2mmol/L 。胰島素抗體檢測結果提示：血清抗人胰島素抗體（anti-humaninsulinantibody，IAA）為 142IU/mL （參考值 0～20IU/mL ），血清抗胰島細胞抗體（anti-isletcellantibody，ICA）為 4.11U/mL ，谷氨酸脫羧酶抗體為 8.42IU/mL ，抗酪氨酸磷酸酶抗體IgG為 2.5U/mL 。臨床醫師考慮為IAS，因患者2021年輸注過硫辛酸，且近兩年規律應用外源性胰島素，不能確定可疑藥物，咨詢藥師共同商討治療方案。臨床藥師查閱文獻后考慮患者是由外源性胰島素引起的EIAS可能性大，建議避免再次使用精蛋白生物合成人胰島素注射液（預混30R）或門冬胰島素30注射液，采用口服藥物控制血糖。臨床醫師采納，調整為阿卡波糖咀嚼片50mg，每天3次。

11月9日，患者空腹血糖為 5.6mmol/L ，餐后 2h 血糖為 3.7～12.4mmol/L 。患者空腹血糖穩定，餐后血糖波動較大，藥師建議必要時可更換為谷賴胰島素聯合二肽基肽酶4抑制劑（dipeptidylpeptidase4inhibitors，DPP-4i）控制血糖；對于反復發作嚴重低血糖的患者，藥師建議可應用甲潑尼龍 16～40mg/d ，至患者嚴重低血糖緩解為宜，以快速糾正低血糖癥狀。臨床醫師認可建議，考慮患者未出現嚴重低血糖，且餐后血糖可控，暫未應用糖皮質激素、DPP-4i等治療。

11月10日，患者空腹血糖為 6.4mmol/L ，餐后血糖為 7.3～13.3mmol/L ;周身紅斑、丘疹伴瘙癢，局部皮膚紅腫。臨床醫師開具地奈德乳膏聯合枸地氯雷他定抗過敏，藥師建議加用莫匹羅星軟膏抗感染，臨床醫師采納。

11月13一17日，患者空腹血糖為 4.0～7.0mmol/L 餐后血糖為 7.3～12.8mmol/L ，右下肢瘙癢。繼續對癥治療，調整阿卡波糖咀嚼片劑量為早晚餐前各1片、午餐前2片。

11月20日，患者空腹血糖為 7.0mmol/L ，餐后血糖為 7.8～8.3mmol/L 。聚乙二醇沉淀實驗檢測結果提示：血清胰島素（空腹）為 77.77μU/mL ，血清胰島素（餐后2h）為 116.80μU/mL ，血清C肽（空腹）為 4.75ng/mL ，血清C肽（餐后 2h 為 9.05ng/mL 。患者周身瘙癢明顯減輕。

11月21日，患者空腹血糖為 5.7mmol/L ，餐后血糖為 7.8～9.5mmol/L 。血清胰島素（空腹）為646.50μU/mL ，血清C肽（空腹）為 5.61ng/mL 。患者血糖平穩，準備出院。臨床藥師對患者進行出院用藥教育：第一，IAA尚未轉陰，仍然有出現低血糖的可能；當出現心慌、出汗、手抖等不適癥狀時，應及時檢測血糖，發現低血糖應及時服用含糖飲料。患者規律服用阿卡波糖控制血糖，應食用含葡萄糖的食物糾正低血糖。第二，可采用飲食控制來減少餐后血糖波動，按照先蔬菜、再葷菜、后主食的順序進食；主食盡量粗細搭配，減緩餐后血糖升高的速度；合理安排食用水果的時間，可選擇兩餐中間或者運動前后吃水果。

2024年6月隨訪，患者表示未再發生低血糖，輔助檢查結果提示：HbA1c為 6.6% ，胰島素（空腹）為15.01μU/mL ，血清C肽（空腹）為 1.09ng/mL ，IAA下降至26.2IU/mL ○

1.3 不良反應關聯性評價

患者上腹部CT顯示胰腺未見異常，血清胰島素 gt; 100μU/mL ，超過了胰島素瘤的水平，可排除胰島素瘤；患者體重指數（bodymassindex，BMI）為 20.20kg/m² ，體形偏瘦，2021年診斷為糖尿病時胰島素水平正常，治療后出現胰島素水平升高，與2型糖尿病所見胰島素抵抗不符；患者無惡性腫瘤病史，無自身免疫病病史，血清IAA陽性，其余胰島素抗體陰性，無黑棘皮病，不支持B型胰島素抵抗；患者空腹血糖最低為 3.4mmol/L ，停用胰島素后仍有低血糖癥狀出現，空腹胰島素異常升高，與C肽不平行，符合IAS特點。

患者既往體健，未應用過甲巰咪唑、質子泵抑制劑、氯吡格雷等藥物。2021年6月15日患者因口干、口苦、消瘦入院，測得空腹血糖為 18.72mmol/L ，餐后2h血糖為25mmol/L，HbA1c為 16.7% ，確診為2型糖尿病；當天應用硫辛酸注射液 0.6g （每日1次），靜脈輸注，療程14d。6月27日血清胰島素未見異常，IAA陰性，血糖平穩后出院，院外繼續注射門冬胰島素30聯合阿卡波糖控制血糖。2022年8月10日患者第2次入院，檢測結果提示：HbAlc為 6.0% ，血清空腹胰島素為 462.10μU/mL 聚乙二醇沉淀實驗復測后為 3.01μU/mL ，IAA陰性；停用胰島素，加用瑞格列奈控制血糖，空腹血糖為 4.7～ 6.5mmol/L ，餐后 2h 血糖為 3.8～14.2mmol/L 。患者血糖波動大，臨床醫師調整降糖方案為精蛋白生物合成人胰島素注射液（預混30R）聯合阿卡波糖。出院后患者規律應用精蛋白生物合成人胰島素注射液（預混30R）或門冬胰島素30注射液。2023年11月3日患者第3次住院，檢測結果提示：HbA1c為 6.0% ，血清空腹胰島素為809.00μU/mL ，聚乙二醇沉淀實驗復測后為 77.77μU/mL; 2023年11月9日IAA陽性。患者 2021-2023 年住院期間胰島功能檢測結果見表1、表2。

表12021年患者不同時間點的胰島功能檢測結果

表22022一2023年患者不同時間點的胰島功能檢測結果

a：為聚乙二醇沉淀實驗檢測結果。

臨床藥師根據《不良反應事件分析五項原則》和Naranjo法進行關聯性分析：（1）患者2021年6月應用過硫辛酸注射液，出院前空腹胰島素、IAA未見異常；2021年6月至2022年8月應用門冬胰島素30注射液，2022年8月血清胰島素異常升高，伴低血糖癥狀；停用門冬胰島素30注射液，加用瑞格列奈后血糖控制不佳，之后調整為精蛋白生物合成人胰島素注射液（預混30R）控制血糖。2023年11月患者空腹胰島素進一步升高，不良反應發生時間和兩種預混胰島素更相關。（2）硫辛酸、預混胰島素均有誘發IAS的報道，胰島素類似物較人胰島素更易誘發機體的免疫反應。（3）在停用預混胰島素后，患者低血糖癥狀好轉，后續隨訪發現空腹胰島素水平、IAA滴度下降。（4）患者排除胰島素瘤、免疫性疾病等，無其他誘發因素。（5）患者血清空腹胰島素水平在 462.10～870.70μU/mL 之間波動，未出現嚴重低血糖，與硫辛酸誘發的IAS不符；根據Naranjo評分，門冬胰島素30注射液為7分（很可能），精蛋白生物合成人胰島素注射液（預混30R）為6分（很可能），硫辛酸為2分（有可能），因此考慮患者是門冬胰島素30注射液引起的EIAS可能性更大。

2 文獻分析

2.1文獻檢索方法

筆者以“胰島素自身免疫綜合征”“外源性胰島素自身免疫綜合征”\"胰島素抗體”“自身免疫綜合征”\"insu-lin autoimmune syndrome”“insulin autoimmune syn-drome\"\"casereport\"\"caseseries\"為中英文關鍵詞，檢索中國知網、萬方數據、PubMed等數據庫，檢索時限均為建庫起至2024年12月。文獻納入標準：（1）根據不良反應關聯性評價判定IAS或EIAS與藥物相關；（2）臨床資料相對完整；（3）文獻語種限定為英文或中文。文獻排除標準：（1）重復報道及未公開發表的病例；（2）文獻類型非病例報告；（3）臨床資料不完整；（4）會議論文。

2.2 數據提取方法

對所有誘發IAS的藥品進行占比分析，分別提取硫辛酸誘發IAS和外源性胰島素誘發EIAS的患者基本信息和實驗室檢查指標，包括患者年齡、性別、BMI、HbA1c、最低血糖、空腹胰島素水平。血糖檢測采用葡萄糖氧化酶法，胰島素及C肽檢測采用免疫化學發光法。對于胰島素水平大于檢測值上限的，按上限值計算。

2.3 統計學方法

統計分析使用SPSS27統計軟件。計數數據使用 χ² 檢驗，樣本量小于40、最小理論值T小于5時使用Fisher檢驗。計量數據符合正態分布使用 t 檢驗，不符合正態分布采用中位數（四分位距）描述，組間比較使用Mann-Whitney檢驗。檢驗水準 α=0.05 。

2.4結果

2.4.1 誘發IAS的藥品及占比

檢索到IAS相關報道共210篇，剔除不符合要求文獻后共納入201篇，共報道了257例患者，其中中國243例，印度3例，巴西、意大利、日本各2例，阿根廷、拉丁美洲、斯里蘭卡、尼泊爾、韓國各1例；平均年齡（ 53.17± 17.90）歲，最小的6歲，最大的105歲；女性137例，占比53.31% ，男性120例，占比 46.69% ；其中非藥物誘發的45例，藥物誘發的212例。各類藥品占比見表3。

表3誘發IAS的藥品及占比

2.4.2患者基本信息及實驗室指標比較

檢索到硫辛酸誘發IAS（硫辛酸組）共20篇文獻，共報道了23例患者；外源性胰島素誘發EIAS（外源性胰島素組）共25篇文獻，報道了56例患者。硫辛酸組和外源性胰島素組患者的年齡、BMI、HbA1c差異無統計學意義（ ΔPgt;0.05 ；硫辛酸組女性占比明顯高于外源性胰島素組 （Plt;0.05 ，最低血糖明顯低于外源性胰島素組中 ；兩組空腹胰島素水平差異無統計學意義中 （Pgt;0.05 ，但硫辛酸組空腹胰島素≥ 1000μU/mL 的占比明顯高于外源性胰島素組 （Plt;0.05） ，具體結果見表4。

表4患者基本信息及實驗室檢查指標

a：1例硫辛酸組患者無空腹胰島素數據。

2.4.3 臨床特點比較

檢索到硫辛酸誘發的IAS共23例，其中16例是糖尿病患者。硫辛酸每日用量為 300～900mg ，低血糖發生時間為用藥后的 3～60d，10 例患者發生在用藥后14d內；低血糖多發生于凌晨及晨起時，有4例患者表現為初始高血糖，其中2例患者因酮癥酸中毒起病，之后出現低血糖；患者空腹胰島素水平波動較大，介于 55.4～48070 μU/mL 。外源性胰島素引起的EIAS共56例，均是糖尿病患者，每日胰島素用量不超過50U，低血糖發生時間為用藥后的 10d～14 年，有28例患者發生在用藥后 1～ 3年；多表現為晨起低血糖和餐前低血糖；患者空腹胰島素水平介于 29.98～1000μU/mL 。硫辛酸組和外源性胰島素組均有部分患者合并出現皮疹、瘙癢等癥狀；大部分患者在停用可疑藥物后1個月 ～1 年未再出現低血糖癥狀，IAA滴度、空腹胰島素水平下降；嚴重低血糖患者在接受糖皮質激素治療后，癥狀均好轉。

3討論

IAS是一種罕見的內分泌疾病，特指在未曾暴露于外源性胰島素的情況下，體內存在高滴度的胰島素自身抗體而導致的高胰島素血癥性低血糖或高低血糖波動的臨床綜合征。IAS特征為：嚴重的自發性低血糖、血清胰島素-C肽分離、IAA陽性。但IAA陰性不能完全排除IAS，此種情況下需進行聚乙二醇沉淀實驗或凝膠層析分離實驗來協助診斷。由于3種疾病均會引起高胰島素血癥，臨床中IAS需與胰島素瘤、B型胰島素抵抗相鑒別。目前IAS尚無確切的流行病學數據，常見報道于亞裔人群。根據有無外源性胰島素注射史，IAS分為經典和非經典兩種。硫辛酸等含巰基類藥物引起的IAS稱為經典的IAS，外源性胰島素引起的稱為非經典IAS，又叫EIAS。文獻研究表明，IAS通常表現為嚴重的自發性低血糖，并伴有顯著升高的空腹胰島素水平。然而，EIAS的臨床表現存在較大異質性：其低血糖嚴重程度及空腹胰島素水平在個體間差異顯著，現有文獻報道的數據存在不一致性[8-9]

本案例患者為老年男性，2021年輸注過硫辛酸，但出院前胰島素未見異常。2021年6月開始應用門冬胰島素30注射液，2022年8月血清胰島素異常升高，伴低血糖癥狀，但IAA陰性；之后調整為以精蛋白生物合成人胰島素注射液（預混30R）為主，偶爾聯用門冬胰島素30注射液控制血糖。2023年11月患者空腹胰島素水平進一步升高，IAA陽性。在停用預混胰島素7個月后，患者低血糖癥狀消失，空腹胰島素水平恢復正常，IAA滴度下降。

通過此次文獻分析發現，在已報道的IAS病例中，82.49% 有明確的誘發藥物，其中占比最大的是抗甲狀腺藥物，其次為外源性胰島素、硫辛酸。門冬胰島素30注射液是誘發EIAS最常見的胰島素制劑，其原因可能包括：胰島素類似物的臨床使用更廣泛；含鋅類似物在體內停留時間長，抗原呈遞更充分；預混胰島素中的魚精蛋白具有強免疫原性。筆者進一步對硫辛酸組和外源性胰島素組的病例進行分析，發現兩組在流行病學特征和臨床表現上存在顯著差異：硫辛酸組以女性患者多見，與文獻[10—11]研究一致，可能與雌激素介導的自身抗體增多有關，外源性胰島素組以男性患者多見。硫辛酸組IAS多發生于用藥后14d內，最低血糖均小于3.9mmol/L;外源性胰島素組發病較晚，多在用藥后 1～3 年出現，有8例（占比 14.29% ）未發生低血糖，且空腹胰島素 ?1000μU/mL 的占比明顯低于硫辛酸組。兩組胰島素和血糖水平差異較大的原因可能是：經典的IAS是針對內源性胰島素產生的抗體，抗原抗體結合容量高，但是親和力低，容易發生解離；EIAS患者體內的抗體是外源性胰島素誘導產生，其特點是與胰島素抗體結合容量低但是親和力較高，不易解離，因此無法產生劇烈的胰島素水平升高和血糖波動[12]。本研究兩組空腹胰島素平均值差異無統計學意義，可能和樣本量較少有關，后續有待進一步研究。

綜上所述，臨床藥師通過廣泛且深入的文獻調研，對IAS、EIAS的臨床表現特點進行了初步總結：相比于EIAS，硫辛酸致IAS的發病時間通常更短，低血糖情況更嚴重，空腹胰島素水平通常大于 1000μU/mL ，更常見于女性患者。另外，IAA陽性可能滯后于高胰島素血癥出現，當不能排除IAS時，應進行聚乙二醇沉淀實驗。本研究為IAS、EIAS的鑒別診斷提供了參考依據，但在今后的工作中還需要進一步考證、完善。

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