臍帶間充質干細胞在面部年輕化中的應用研究進展

[摘要]臍帶間充質干細胞（Umbilical cord mesenchymal stem cells，UCMSCs）是一種由臍帶組織衍生而來的多能干細胞，因其具有來源廣泛、取材無創、增殖活性高、免疫原性低等特點而備受關注。近年來，就其在減輕炎癥反應、促進膠原合成、抑制黑色素形成等方面的研究，為面部年輕化提供了新的研究方向。本文就臍帶間充質干細胞的生物學特性及其在面部年輕化中應用的相關機理研究進展進行綜述。

[關鍵詞]臍帶；間充質干細胞；面部年輕化；干細胞治療；抗衰老

[中圖分類號]R339.3+8" " [文獻標志碼]A" " [文章編號]1008-6455（2025）09-0174-04

Research Progress on the Application of Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells in Facial Rejuvenation

DONG Yue1，2， LI Pingsong1，2， HOU Tuanjie1，2

（ 1.Yangzhou University， Yangzhou 225000， Jiangsu， China; 2.Department of Burn and Plastic Surgery-Department of Medical Cosmetology， Northern Jiangsu People’s Hospital， Yangzhou 225001， Jiangsu， China ）

Abstract： Umbilical cord mesenchymal stem cell （UCMSCs） is a pluripotent stem cell derived from umbilical cord tissue. It has attracted great attention because of their wide source， non-invasive extraction， high proliferative activity and low immunogenicity.etc. Recent studies on its ability to reduce inflammatory response， promote collagen synthesis and inhibit melanin formation have provided new research directions for facial rejuvenation. This paper reviews the biological properties of umbilical cord mesenchymal stem cells and the related mechanism of their application in facial rejuvenation.

Key words： umbilical cord; mesenchymal stem cells; facial rejuvenation; stem cell therapy; anti-aging

自1976年骨髓間充質干細胞被發現以來，不同組織來源的間充質干細胞逐漸開始投入實驗甚至臨床。臍帶來源的間充質干細胞及臍帶間充質干細胞（UCMSCs）已被證實具備國際細胞治療學會（ISCT）間充質干細胞的三種基本特征[1]。目前已應用于治療10多種疾病，包括神經系統、心血管、肝臟、腎臟疾病，以及軟骨、骨、肌肉、皮膚等多種組織損傷[2]。同時，在整形領域也獲得了相應的研究進展，本文就其在整形領域中與面部年輕化相關的作用機制及應用前景總結如下。

1" 臍帶間充質干細胞的生物學特性

臍帶間充質干細胞經多次傳代擴增后依舊能保持干細胞特性與多向分化潛能，表面抗原不明顯，對移植細胞的排斥反應不明顯，匹配要求不嚴格，是一種適合于同種異體細胞移植的重要細胞源，也是干細胞治療的優先選擇[3-5]。UCMSCs與其他來源的間充質干細胞相比，還具備以下特點：①來源與分離：臍帶作為胎兒出生后的廢棄組織，來源充足且無創。臍帶中動靜脈周圍的半透明基質——華通膠（Wharton’s jelly）分離出MSCs（即臍帶間充質干細胞）的比率達100%，遠高于從臍帶血、臍帶血管內皮中分離出MSCs的比率[6]。此外，臍帶內間充質干細胞的含量充足，原代即可獲得足量的細胞[7]。②增殖分化潛能：Chen JY等[8]對比研究了不同來源的間充質干細胞的生物學特征，發現UCMSCs具有極高的增殖活性，并且沒有明顯的細胞接觸抑制作用。另外，UCMSCs的三系分化潛力也不同于其他間充質干細胞，現有的研究表明，UCMSCs在向中胚層分化之外，還可以向內、外胚層細胞和其衍生細胞進行分化。③免疫原性：流式細胞儀檢測結果顯示，UCMSCs不表達組織相容性抗原人類白細胞抗原（HLA）：HLA-DR、HLA-DP、HLA-DA及表面共刺激分子CD80、CD86、CD40；表達免疫抑制因子（HLA-G）、吲哚胺2，3-雙加氧酶（IDO）、前列腺素E2（PGE2）[9]，UCMSCs通過直接接觸或分泌以上相關因子調節T細胞、B細胞、NK細胞、樹突狀細胞的免疫功能，達到免疫抑制活性的作用。所以，UCMSCs具有低免疫原性及誘導免疫耐受的能力。④分泌功能：UCMSCs分泌許多調節細胞凋亡、纖維化和新生血管的有效分子[10]。另一方面，旁分泌效應使其具有更大應用價值。UCMSCs表現出比骨髓間充質干細胞更高的TGF-β3和肝細胞生長因子（HGF）基因表達，這極大地影響了UCMSCs的旁分泌效應[11]。UCMSCs常見分泌的旁分泌因子包括外泌體（Exos），UCMSCs-Exos富含增殖和抗凋亡因子[12]。

2" 人臍帶間充質干細胞在面部年輕化中的作用機制

面部衰老由內、外兩方面多個因素導致。內部因素主要是遺傳因素，以及面部軟組織及骨骼的萎縮，外部因素主要是環境因素及紫外線-B（UVB）輻射暴露[13]。外部因素導致的老化，也稱為光老化，包括表皮厚度減少和角質形成細胞異型性引起的皺紋、皮膚粗糙、干燥、松弛和色素病變等。當表皮角質層暴露時，常被UVB輻射破壞，導致保水能力喪失。此外，真皮層暴露于UVB輻射會使膠原蛋白變性，導致皮膚失去彈性，形成皺紋。面部年輕化則是針對面部衰老的治療措施，隨著面部年輕化需求量的增加，關于UCMSCs對糾正面部衰老的研究也逐漸增多。

2.1 UCMSCs的抗氧化作用：導致皮膚光老化的原因主要是紫外線輻射誘導真皮成纖維細胞產生活性氧（ROS）。降低成纖維細胞的氧化應激已成為一種潛在的抗光老化策略?？寡趸钚缘脑黾涌赡芘cGPX-1基因表達的上調有關[14]。UCMSCs分泌的細胞外囊泡（UCMSC-EVs）可以通過傳遞GPX-1蛋白并誘導GPX-1基因上調來提高GPX-1水平，降低了紫外線輻射誘導的細胞內ROS水平，由此可以防止成纖維細胞的光老化[15]。各種因素對UCMSCs的抗氧化效果的影響還在不斷地深入研究中，有研究表明，ECM培養的UCMSCs內ROS和過氧化氫水平分別降低了41.7%和82.9%，細胞內抗氧化酶（如超氧化物歧化酶和過氧化氫酶）的表達和活性增強，沉默信息調節因子1型的表達上調，并抑制p38絲裂原活化蛋白激酶的磷酸化[16]。

2.2 UCMSCs的抗炎作用：研究顯示，氧化應激與炎癥有很大關系。ROS水平升高可導致氧化應激，破壞細胞結構，誘發炎癥反應[17]。同時，慢性炎癥還會加速氧化應激反應，損傷真皮結締組織結構，使皮膚衰老[18]。UCMSCs具有抗炎特性，其可以增強抗炎因子PGE2、TGF-β1和IL-10的表達，以及抑制促炎細胞因子IFN-γ的產生，通過改變T細胞的表型及提高T細胞的頻率，減少T細胞活化與增殖[19]。UCMSC-EV還可通過抑制NF-kB和MAPK信號通路來抑制炎癥和過敏反應[20]。DNA損傷也是引起皮膚炎癥性衰老的重要因素。Wu PP等[21]在光老化損傷模型中局部注射臍帶間充質干細胞來源的外泌體（UCMSC-Exos），發現其可以通過轉運14-3-3ζ蛋白，上調SIRT1在HaCaT細胞中的表達水平，保護皮膚細胞免受紫外線輻射誘導的DNA損傷，炎癥和細胞凋亡。

2.3 UCMSCs去除基質金屬蛋白酶（MMPs）：基質金屬蛋白酶是細胞外基質（ECM）的降解酶，在皮膚老化過程中可以分解膠原蛋白和彈性纖維，在紫外線照射下，MMP1和MMP2的上調對這一過程尤為重要[15，22-23]。紫外線照射已被證明可以增強MMP的表達并抑制膠原蛋白I型合成，從而加速皮膚老化[24-25]。過量的MMP-1在皮膚光老化疾病的病理改變中起著重要作用，MMP-1的表達水平可以用于評估皺紋形成的嚴重程度[26]。我們發現，UCMSC-Exos可以誘導Ⅰ型膠原的表達，增強MMP1等基質降解酶的活性從而降低了MMP1的表達水平，介導光老化后的恢復[27]。

2.4 UCMSCs激活成纖維細胞增殖和膠原合成：真皮細胞外基質（ECM）的一些基本成分，如膠原蛋白、彈性蛋白、蛋白聚糖和纖維連接蛋白，對皮膚組織的強度和結構完整性具有重要意義。在細胞水平上，Deng MW等[15]發現UCMSCs來源的細胞外囊泡預處理可以有效增加真皮成纖維細胞增殖，避免紫外線誘導的細胞周期阻滯，并顯著降低衰老細胞的百分比。在年輕的皮膚中，膠原蛋白和成纖維細胞肌動蛋白骨架之間通過整合素的動態連接負責維持拉伸、活躍的成纖維細胞形態。該連接產生機械力，激活轉化生長因子β（TGF-β），這是膠原蛋白轉錄的重要介質[28]。Vu DM等[29]發現由TGFβ刺激UCMSCs釋放的三個EV亞群，包括凋亡小體（ABs）、微囊泡（MVs）和外泌體（Exos），均攜帶FGF-2、HGF和VEGF-A。一般來說，這些細胞因子刺激的EV對成纖維細胞的增殖和遷移并沒有明顯影響，但該因子刺激的Exos顯示出更大的誘導成纖維細胞遷移的能力。盡管EVs沒有改變皮膚ECM成分的基因表達，但TGF-β刺激的UCMSCs-EV增加了總膠原蛋白和彈性蛋白。

2.5 UCMSCs的成脂分化能力：隨著年齡的增長，軟組織萎縮凹陷，淚溝、鼻唇溝加深，顳部凹陷形成，對于面部溝壑及凹陷的形成，臨床上最直觀的治療方式就是填充術，其中包括自體脂肪填充。對于脂肪組織工程的相關研究逐漸增多，余永春等采用含有1μM地塞米松、0.5 mM IBMX、5μg/ml胰島素和0.2 mM吲哚美辛的成脂誘導液，臍帶間充質干細胞在2周后形態轉變為肥大、扁平、含有大量脂滴的脂肪細胞，成功將UCMSCs分化為成脂細胞，為脂肪組織工程提供了新的種子細胞來源[30]。另一方面，為進一步解決脂肪移植成活率較低的問題，劉超等[31]將UCMSCs成脂誘導后所形成的脂肪細胞與脂肪顆粒一同移植入裸鼠體內，發現移植后UCMSCs來源的脂肪細胞依舊具有UCMSCs的特性，且UCMSCs來源的脂肪細胞與脂肪顆?；旌虾笠浦部捎行嵘疽浦埠蟮馁|量及存活率。

2.6 UCMSCs抑制黑色素形成：據文獻報道，皮膚內角質形成細胞、成纖維細胞和黑素細胞之間的旁分泌聯系是表皮黑化的主要原因[32]。針對各種刺激，人類角質形成細胞分泌各種細胞因子，其中包括黑色素生成因子（TYR，MART1，MITF），生長因子/受體（SCF/KIT，bFGF/FGFR1，ET1/EDNRB，HGF，GM-CSF），黏附分子（β-連環蛋白，E-鈣黏蛋白，N-鈣黏蛋白），細胞周期蛋白（PCNA，細胞周期蛋白D1，E2）以及Bcl-2，DKK1和DKK3的表達[33]。其中，ET-1是導致表皮色素沉著的重要介質，體外研究表明，α-MSH和ET-1在堿性成纖維細胞生長因子存在下協同作用，刺激人黑素細胞增殖和黑色素生成[34]。白細胞介素（IL）-1α的分泌隨著細胞年齡的增長而增加，衰老角質形成細胞分泌增加的IL-1α可能會刺激真皮成纖維細胞中肝細胞生長因子（HGF）的產生和角質形成細胞中ET-1的產生，刺激黑素細胞增殖和提高黑素細胞中酪氨酸酶的活性[35]。因此，面部黑色素沉著與年齡因素密不可分。已有研究表明，hUCMSCs-CM與微針結合，治療2周后可大大降低黑色素指數，對紫外線造成的曬斑以及色素沉著造成的褐斑都具有很好的效果[36]，但其具體機制尚需進一步探討。

3" 人臍帶間充質干細胞在面部年輕化中的臨床應用及展望

綜上所述，UCMSCs具有提高脂肪移植成活率、提高皮膚膠原含量、改善真皮成纖維細胞功能、治療皮膚光老化、維持皮膚穩態等功效，應用于面部年輕化的潛能巨大。

間充質干細胞常與其他面部年輕化治療手段結合，從而提高治療效果。Liang XL等[36]將人臍帶間充質干細胞條件培養基（hUCMSCs-CM）和微針結合用于面部年輕化治療，與單獨使用微針相比聯合hUCMSCs-CM在降低黑色素指數、減少紫外線造成的褐斑、減少皺紋、縮小毛孔、增加皮膚彈性等方面有顯著改善。袁佩雯等[37]將臍帶間充質干細胞分泌因子脂質體應用于黑素細胞痣激光治療后的涂抹治療，結果顯示該方法極大地降低了損傷反應，縮短了傷口愈合時間，且皮膚鏡下愈合情況也有顯著改善。

國內外相關研究在不斷的發展進步，目前關于UCMSCs用于面部年輕化的臨床研究依舊較少，大多仍處于動物實驗階段，有研究直接皮下注射hUCMSC-Exos于大鼠動物模型內，結果表明皮下注射間充質干細胞來源的外泌體對紫外線輻射誘導的DNA損傷和細胞凋亡具有抗氧化和抗炎作用[21]，這也意味著臍帶間充質干細胞及其衍生物將有可能直接用于注射類治療。

目前，基于UCMSCs用于臨床治療存在一些挑戰和問題需要解決[38]。①臍帶屬于異體組織，需要交叉配型移植；②臍帶雖然是一個廢棄的器官，但無論是供者還是受者，都有知情同意的權利；③分離和進一步擴增原始間充質干細胞可能存在幾個不確定的因素，如動物血清和最常見的體外培養方法在臨床治療中應避免使用，以防止細胞與異種蛋白接觸；④近期在臨床前研究中得到證實，間充質干細胞相關治療可能長期潛在包括分化不良、免疫抑制和惡性腫瘤生長等風險；⑤作為細胞治療的產物，其一致性、穩定性和細胞毒性也應得到充分重視。

臍帶間充質干細胞在面部年輕化領域有著極大的優勢，發展前景廣闊，希望通過更多的實驗研究，解決相關問題，評估其用于臨床治療的安全性和有效性，推進其在臨床中廣泛應用的進程，從而使患者得到更好的治療。

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[收稿日期]2024-02-24

本文引用格式：董樾，李平松，侯團結.臍帶間充質干細胞在面部年輕化中的應用研究進展[J].中國美容醫學，2025，34（9）：174-177.