2017一2022年山東省組織標本分離菌構成及耐藥監測分析

中圖分類號：R978.1文獻標志碼：A

Pathogen composition and antibiotic susceptibility surveillance in tissue samples from Shandong Province during 2017 to 2022

Wang Mengyuan1.2， Zhang Chunyan1， Yu Wenwen1， Zhu Ying3， Yi Maoli4，Li Renzhe5， Zhu Yuanqi，Man Sijin7，and Wang Shifu 1.2

（1Departmntoficalcoiologidn'sositalatedtoogUesityan2;dod's

HealthndDiseasCicaledicalesearchCntern5o22;3eparmentoflicalLboratoryadongCoicseae

HospitalQi;tfcalbtotiial;tl

Laboratorytle'siaofg;tcaboedoialido University（ingdu），ingdu6oo;7epartmetofnicalLboratoryegouetralople'sospital，engo）

AbstractObjectiveThis study investigated the distribution and antibiotic resistance of bacterial and fungal isolated from tissue samples in Shandong Province from 2017 to 2022.MethodsThe antibiotic susceptibility results and clinical information ofbacterial and fungal isolates from the tissue sample of 59 member units based on the Shandong Province pediatric bacterial and fungal antimicrobial resistance surveillnce system （SPARsS） were collected and analyzed. The interpretation of drug sensitivity results was performed according to the 32^nd edition of CLSI M100，and the data analysis was performed by WHONET 5.6.ResultsBacteria accounted for 97.61% of the pathogens isolated from tissue samples in Shandong from 2017 to 2022，and the top five were coagulasenegative Staphylococcus （CoNS， 18.11% ），Escherichiacoli （16.98%） ，Staphylococcus aureus （14.82%） ，Klebsiella pneumoniae （6.78%） ），and Pseudomonas aeruginosa （6.18%） ）. Fungi accounted for 2.39% ，which mainly was Candida parasitosis （33.3%） . Isolates from children mainly were E coli （31.25%） ，S. aureus （25.00% ，and P. aeruginosa （9.03%） ， and CoNS （19.74% ） E coli （15.23%） and S. aureus （13.57%） ） in adults. The pathogen spectrum composition of tissue from different departments was also different.The detection rates of MRSA and MRCoNS were 21.58% and 57.75% ，respectively，and no Staphylococcus was found resistant to vancomycin and linezolid.The resistance rates ofStreptococcus to erythromycin and clindamycin ranged from 64.5% to 94.4% ，and no β -hemolytic Streptococcus resistant to penicilin was found.Theresistancerate of Enterococcus faecalis to most antibiotics was lower thanthat of Enterococcus faecium.Theresistance rate of Enterococcus faecalis and Enterococcus faecium to vancomycin was O and 3.9% ， respectively. The detection rates of E .coliESBL and K pneumoniae ESBL were 43.8% and 21.9% respectively. The resistance rates of E_? coli， K. pneumoniaeand Enterobacterium tocarbapenemwere 1.3% 0 3.8% and 1.2% ，respectively.The resistance rates of P. aeruginosa and Acinetobacter baumannii to carbapenems were 24.0% and 76.5% ，respectively. Conclusion The pathogens isolated from tissue samples in Shandong Province were mainly CoNS， E. coli， S. aureus， K. pneumoniae， and P. aeruginosa. The composition of the pathogen spectrum in the tissues of children was significantly diferent from thatofadults.The drug resistance rates ofdiferent bacteria were different at the national level.The detection rates of MRSA，MRCoNS and carbapenem-resistant Enterobacter were relatively low，and the drug resistance of Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii was serious.

Key WordsBacteria;Fungi; Pathogen spectrum; Antibiotic susceptibility Surveillnce; Tissue

正常人體組織具有無菌特性，從組織標本中檢出微生物通常證明該組織有感染的可能。由于標本采集對患者有創傷性且技術要求較高，臨床醫生懷疑器官或組織感染存在時，常進行經驗性抗感染治療，而當地及機構內組織感染病原微生物的分布及藥物敏感性數據往往作為用藥選擇的重要參考。當前，國內外關于組織標本分離的病原菌分布及耐藥監測的長時間研究較少。因此，本研究分析總結了來自山東省兒童細菌amp;真菌耐藥監測研究協作網（ShandongProvincepediatricbacterialamp;fungalantimicrobialresistancesurveillancesystem，SPARSS）59家成員單位2017—2022年間的組織標本分離細菌及真菌的構成及常見菌對抗菌藥物的敏感性情況，為組織感染時的臨床經驗性治療提供參考依據。

1材料與方法

1.1 菌株來源

收集2017—2022年間SPARSS網成員單位分離組織標本分離菌株的數據，數據來源于47家綜合性醫院、11家婦幼保健醫院、1家兒童專科醫院，菌株信息包括物種名稱、藥物敏感性及分離患者的年齡、性別、科室，剔除同一患者同一部位分離的重復菌株。

1.2菌株的培養與鑒定

菌種的分離、培養依照《全國臨床檢驗操作規程》 （第四版）進行。組織標本置于無菌杯內、保持濕潤并及時送檢至實驗室，標本接收后立即進行接種。腦、淋巴管、肺、心肌贅生物和軟組織等標本研磨或剪成小塊后接種于血平板和麥康凱平板及巧克力平板；少量標本及骨或軟骨等標本可肉湯增菌過夜后再進行轉種；臨床疑真菌感染時將組織標本剪成小塊后接種于沙保羅平板。組織標本量滿足培養條件時需同時進行涂片檢查。菌種鑒定使用質譜系統、全自動微生物鑒定系統及API系統等進行。

1.3藥物敏感性試驗

使用自動化儀器法及配套藥敏卡片測定藥物的最小抑菌濃度（MIC），儀器包括VITEK2-Compact（法國梅里埃）、WALKWAY-96（德國西門子）等系統，部分藥物的抑菌圈直徑以紙片法進行補充測定，藥敏紙片主要購自國Oxoid等公司。試驗質控菌株為金黃色葡萄球菌ATCC25923、大腸埃希菌ATCC25922、銅綠假單胞菌27853、肺炎鏈球菌ATCC49619、流感嗜血桿菌ATCC49247。常規藥敏試驗結果依據2022年版美國臨床實驗室標準化協會（CLSI）抗微生物藥物敏感性試驗執行標準M100S32進行判讀，腸桿菌目頭孢哌酮/舒巴坦的藥物敏感性依照頭孢哌酮的折點進行判讀，替加環素依照國內專家共識推薦的FDA折點進行判讀[1]。

1.4數據分析

兒童年齡標準為 ?18 歲，成人年齡標準為 gt; 18歲。由WHONET5.6軟件對所有菌株信息進行匯總、分析；使用 χ² 檢驗進行率及構成比的比較，當 nlt;40 或 Tlt;1 時使用Fisher's確切概率法， Plt;0.05 時具有統計學意義。

2結果

2.1菌株分布情況

2.1.1 菌株的整體分布

2017一2022年，共自組織標本分離出細菌及真菌共計2639株，其中革蘭陽性球菌1235株（ G+C .46.80% 、革蘭陰性桿菌1273株（G-B， 48.24% 、真菌63株 （2.39%） ，分離前五位的菌株分別為凝固酶陰性葡萄球菌（coagulase-negative Staphylococci， CoNS）（479， 18.11% ）、大腸埃希菌（448， 16.98% 、金黃色葡萄球菌（391， 14.82% 、肺炎克雷伯菌（179，6.78% 、銅綠假單胞菌（163， 6.18% ；真菌分離以念珠菌為主（43， 68.25% ，其中近平滑念珠菌（21，33.3% 最常見，具體結果見圖1。

2.1.2不同人群菌株的分布

成人和兒童分離的菌株數量分別為2351和288株，兩種人群分離株革蘭陽性球菌分別為 46.87% 和46.18% 、革蘭陰性桿菌分別為 47.68% 和 51.73% ，占比大致相當，但各自菌種構成不同。兒童分離前5位的菌株分別為大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、 β -溶血鏈球菌、凝固酶陰性葡萄球菌，成人為凝固酶陰性葡萄球菌、大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌和銅綠假單胞菌，差異較 大。成人與兒童菌株的大致構成見表1。

2.1.3不同科室的菌株分布

組織標本來源于機體各個部位，各部位分離的菌株分布亦有不同，如心臟組織與結腸組織感染的菌株構成存在著較大差異，由于數據來源限制，本研究無法分析具體部位的菌種分布，僅展示了常見科室的菌株構成情況（表2）。手足外科、燒傷外科和耳鼻喉科的組織標本首位菌株是金黃色葡萄球菌，肛腸外科、兒外科、普外科、婦產科的組織標本首位菌株是大場埃希菌，骨關節外科、手術室、重癥監護室（ICU）和心胸外科的組織標本首位菌株是CoNS。

表1成人和兒童組織分離的菌種構成

Tab.1Composition ofspeciesisolated from tissue in adultsand children

2.2菌株的藥物敏感性情況

2.2.1革蘭陽性球菌對常見抗菌藥物的敏感性

（1）葡萄球菌屬873株葡萄球菌中金黃色葡萄球菌占 44.79% ，其中耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistantStaphylococcusaureus，MRSA）的檢出率為 21.58% ，甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌（methicillin-susceptibleStaphylococcusaureus，A）檢出率為 78.42% ，二者之間耐藥性存在著明顯差別，MRSA對大環內酯類、喹諾酮類藥物的耐藥率高于MSSA，對甲氧芐啶/磺胺甲惡唑的耐藥率低于MSSA，兒童與成人患者的MRSA檢出率分別為 25% 和 20.78%（χ²=0.6144 ， Pgt;0.05） 。CoNS占 53.95% ，其中耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌（methicillin-resistantCoNS，MRCoNS）占 57.75% ，兒童與成人患者的MRCoNS檢出率分別為 80% 和 57.02%（x²=2.272 Pgt;0.05） 。所有葡萄球菌均對萬古霉素和利奈唑胺均敏感（表3）。

（2）鏈球菌屬5年間本地區組織標本分離的鏈球菌藥敏情況如表4所示，化膿鏈球菌與無乳鏈球菌對青霉素的敏感率均為 100% ，而草綠色鏈球菌對青霉素的敏感率為 78.4% ；鏈球菌屬對紅霉素和克林霉素的耐藥率較高，自 64.5% 至 94.4% 不等；化膿鏈球菌對左氧氟沙星全敏感，而無乳鏈球菌對其有較高耐藥率，此外未發現對萬古霉素和利奈唑胺耐藥的鏈球菌。

Tab.2Composition of strain species isolated from tissue specimens in different departments

表2不同科室組織標本分離菌株的構成

表32017—2022年SPARSS收集的組織分離金黃色葡萄球菌與CoNS的藥物敏感性 The drug sensitivity of Staphylococcus aureus and CoNS isolated in tissue from SPARSS during 20

（③腸球菌屬 糞腸球菌的構成占比略高于屎腸球菌 6.88% 和 4.29% ，圖1），屎腸球菌與糞腸球菌間藥物敏感性存在著較大差異，除四環素外，屎腸球菌對抗菌藥物的耐藥率皆高于糞腸球菌，尤其是氨芐西林（分別為 68.6% 和0），此外尚有 3.9% 的屎腸球菌對萬古霉素耐藥，二者耐高濃度慶大霉素的比率為 46.7% 和 34.8% ，具體藥敏情況見表5。

表42017—2022年SPARSS收集的組織分離鏈球菌的藥物敏感性Tab.4The drug sensitivity of Streptococcus isolated in tissuefromSPARSSduring2017to2022

表52017—2022年SPARSS收集的組織分離屎腸球菌和糞腸球菌的藥物敏感性Tab.5The drug sensitivity of Enterococcus faeciumandEnterococcus faecalis isolated in tissue from SPARSS during2017 to 2022

2.2.2革蘭陰性桿菌對常見藥物的敏感性情況

（1）腸桿菌科細菌的藥物敏感性情況 腸桿菌科細菌對第二、三、四代頭孢菌素的耐藥率逐級降低，其中對第三代頭孢菌素，大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌對頭孢曲松和頭孢噻肟的敏感性低于頭孢他啶，而在腸桿菌屬菌株中這一差異并不明顯。大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、腸桿菌屬對左氧氟沙星的敏感率皆高于環丙沙星且3種菌株逐次降低。大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌中產ESBL株的比率分別為43.8% 和 21.9% ，二者對碳青霉烯類藥物的耐藥率分別為 1.3% 和 3.8% ，腸桿菌屬對碳青霉烯類藥物的耐藥率為 1.2% ，未發現對替加環素耐藥的腸桿菌科細菌，具體藥敏情況見表6。

表62017—2022年SPARSS組織分離大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌和腸桿菌屬的藥物敏感性

Tab.6The drug sensitivity of E coli，K.pneumoniaeand Enterobacter spp.isolated intissue from SPARSS during2017

（2）非發酵革蘭陰性菌的藥物敏感性情況 銅綠假單胞菌是組織標本分離的最常見非發酵革蘭陰性菌，共計163株，其對頭孢他啶和頭孢吡肟的耐藥率分別為 8.5% 和 6.2% ，對亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別為 13.9% 和 24.0% ，對阿米卡星和多黏菌素B的耐藥率分別為 3.9% 和 3.2% ；鮑曼不動桿菌是第二常見的分離株，但值得注意的是，其在兒童組織標本中較少分離出，相比于銅綠假單胞菌，其耐藥水平較高，除阿米卡星 （39.3%） 和替加環素 （5.6%） 外，其余藥物的耐藥率均在 65% 以上（表7）。

表72017—2022年SPARSS收集的組織分離的銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌的藥物敏感性

Tab.7The drug sensitivity of E coli，Pseudomonasaeruginosa andAcinetobacterbaumanniiisolated intissuefromSPARSS during 2017 to 2022

注：*表示非敏感；“-”表示因天然耐藥或藥敏實驗菌株數量較少，未予顯示。

3討論

2017—2022年山東省SPRASS網成員單位組織標本分離菌株的前五位分別為CoNS（ 18.11% 、大腸埃希菌（ 16.98% 、金黃色葡萄球菌 （14.82%） 、肺炎克雷伯菌 （6.78%） 和銅綠假單胞菌 （6.18%） ，該分布與2014—2019年全國膿液標本細菌耐藥監測結果相似但仍存在較大差異[]，主要是CoNS占比高，CoNS的高占比與全國2014一2019年血標本的監測結果相近[3]。近年來，作為皮膚和黏膜等部位正常菌群的CoNS引起的感染越來越多，但多數時候其是否為致病菌仍難以確定[4]，因此，對于組織、血液等無菌部位標本而言，取材時應嚴格注意無菌操作以避免定植菌的污染。此外，由于組織標本多為一次取樣，無法像血液、膿液或分泌物等標本通過多次取樣以排除污染可能，因此，解釋組織標本CoNS的檢出更應根據組織標本的取材、涂片、病理及患者的臨床表現進行綜合考慮。此外，對感染組織多位點取材進行分別培養也可提升培養結果的可靠性[5-6]。據本組數據統計結果，不同科室組織間分離菌株的構成各有不同。骨科和手足外科中金黃色葡萄球菌和CoNS占比高，分別為 59.19% 和 32.04% 。一些回顧性的文章顯示金黃色葡萄球菌、鏈球菌及CoNS是骨關節炎常見的致病菌，而環境相關的骨關節處傷口感染則與革蘭陰性桿菌的生長有關[6-7]。肛腸科組織分離的菌絕大部分為革蘭陰性桿菌，以大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌為主，這與陳靜蕓等[8]報道的肛腸疾病術后感染的病原菌分布一致，提示無論是原發組織感染還是術后感染都與腸道內源性細菌相關。婦產科中大腸埃希菌、糞腸球菌和草綠色鏈球菌比例較高。心胸外科中較常見的是CoNS和草綠色鏈球菌。近年來，感染性心內膜炎的病原菌發生了變化，葡萄球菌超過草綠色鏈球菌成為居首位的病原菌[9.10]，此外，CoNS也成為人工瓣膜和心血管植入設備相關心內膜炎的常見病因[10]。臨床醫生應建立并知悉不同患處的病原譜及藥物敏感性情況，以便基于大數據監測下有針對性地進行經驗性抗感染治療。

作為機會致病病原體，CoNS在山東省組織標本分離菌中占較高的比重，如在骨關節科、手術室、ICU、耳鼻喉科、心胸外科等科室，尤其骨科和手足外科檢出的CoNS占全部CoNS的 50.73%（243/479） 。CoNS以可在體表黏膜定植并具有在異物表面形成生物膜的能力且對抗生素有較高耐藥性著稱，作為免疫功能低下患者和異物植入后引起感染的病原體，CoNS的重要性日益增加[11]。成人組織分離菌以CoNS、大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌為主，而兒童則以大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌為主。成人患者CoNS構成比高于兒童可能與該人群免疫功能低下者占比高及更頻繁地植入人工假體有關[12]。對于革蘭陰性桿菌，相比于兒童患者的主要以大腸埃希菌和銅綠假單胞菌為主，成人患者革蘭陰性桿菌的構成更多樣化，一方面是成人所接觸的環境較兒童更復雜，另一方面免疫功能受損會使得非常見致病菌的機會感染可能性增加。此外，社區獲得性感染和醫院獲得性感染的病原譜亦有較大差異，張天久等[3]研究表明在兒童軟組織感染中，社區獲得性感染以革蘭陽性球菌為主，最主要的是金黃色葡萄球菌，而醫院獲得性感染以革蘭陰性菌感染為主，主要為大腸埃希菌和銅綠假單胞菌，因此臨床醫生在行經驗治療時也應將此納入考慮，但遺憾的是由于資料所限，我們未能對此進行深入分析。

念珠菌屬是組織分離的主要酵母樣真菌（68.25%） ，盡管近年來引發侵襲性念珠菌病的非白念珠菌已經超過白念珠菌，但白念珠菌仍是最主要的致病念珠菌種[14]，然而本研究發現組織中分離念珠菌主要為近平滑念珠菌（21/43， 48.84% ，遠高于白念珠菌的（12/43， 19.05% 。近平滑念珠菌具有的在醫療器械表面和醫務人員的手上形成生物膜的能力，通常與院內感染有關，往往導致接受侵入性醫療干預患者的感染和水平傳播[15]，本研究中較高的近平滑念珠菌比率表明組織念珠菌感染多為院內感染，應引起臨床注意，并采取一定的感染控制措施。

對組織標本分離的菌株進行藥物敏感性分析發現，金黃色葡萄球菌與CoNS的甲氧西林耐藥率分別為 21.58% 和 57.75% ，明顯低于全國整體水平[16-17]，這可能與引起自體組織感染的多為更敏感的社區獲得性病原菌有關[18-19]，張朝霞等[19]報道在入院即存在軟組織感染的患者中，MRSA與MRCoNS的檢出率分別為 24.8% 和 65% 左右，這同樣遠低于全國整體水平。此外，整體水平的MRCoNS高檢出率也可能與部分微生物實驗室將定植或污染菌，如血標本中檢出的CoNS，報告為致病菌有關。盡管本研究中MRCoNS的檢出率較低，但 57.75% 的甲氧西林耐藥率仍較嚴重地限制了臨床治療選擇，給患者帶來重大健康和經濟負擔，應強調臨床管理、加強手衛生及患處的消毒與護理。因未發現有對萬古霉素和利奈唑胺耐藥的葡萄球菌，在藥敏結果尚不明確的情況下，可使用其作為抗感染的首選藥物。與CoNS類似，腸球菌屬致病力低，其檢出的臨床意義同樣需要根據標本取材及患者的表現進行綜合判斷，該菌屬對常見抗生素的耐藥情況與全國水平相近，但左氧氟沙星與氨芐西林耐藥率較低。此外本研究中未發現對萬古霉素耐藥的糞腸球菌。本研究組織分離的鏈球菌屬對紅霉素、克林霉素的耐藥率高于全國水平，無乳鏈球菌對左氧氟沙星的 80.0% 的耐藥率更是高于全國水平的 47.9%[17] ，仍未發現有對青霉素耐藥的化膿鏈球菌與無乳鏈球菌，因此當能夠在感染組織達到有效藥物濃度時，青霉素及β-內酰胺類制劑仍是治療上述兩種鏈球菌感染的首要選擇[20]。

大腸埃希菌是組織標本分離的最常見的革蘭陰性桿菌，產ESBL株率為 43.8% ，對頭孢曲松/頭孢噻肟的耐藥率為 45.3/49.3% ，與全國及上海、重慶等地區水平相近或略低[17.21-22]。其次為肺炎克雷伯菌，產ESBL率為 21.9% ，頭孢曲松或頭孢噻肟耐藥率為22.1/23.1% ，腸桿菌屬對二者的耐藥率也 lt;30% ，這低于全國整體水平但與膿液標本分離株監測結果相近[2.17]。大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌的頭孢他啶耐藥率與頭孢吡肟相近，遠低于頭孢噻肟或頭孢曲松，這與我國主要流行的ESBLs類型CTX-M相符，有一定比例的產酶菌株對頭孢他啶敏感[23]。一項兒童闌尾炎治療的研究[24]也表明，頭孢他啶聯合甲硝唑引發術后手術部位感染的概率低于頭孢曲松聯合甲硝唑。相比于大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌，腸桿菌科中頭孢他啶與頭孢噻/頭孢曲松的耐藥率差異較小，且明顯高于頭孢吡肟的耐藥率，這可能腸桿菌屬中AmpC酶的流行有關[25]。不同菌種間流行的耐藥機制差異導致了耐藥譜的變化，但無論是產ESBL還是AmpC株，碳青霉烯類藥物都是首要的治療選擇。

大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、腸桿菌屬對碳青霉烯類藥物的耐藥率均低于 3.8% ，低于全國水平，尤其是肺炎克雷伯菌[7]。相比于此，非發酵革蘭陰性菌的銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌對碳青霉烯類藥物有更高的耐藥性，分別在 24.0% 和 76.5% 左右，高于同期CRASS網的報道結果[2]，但與CHINET的結果相近[17]，非發酵菌的高耐藥率給臨床抗微生物治療帶來了嚴峻挑戰，故應及時送檢組織標本，根據藥敏結果進行聯合給藥治療以改善患者預后。此外，非發酵菌對碳青霉烯類藥物的高耐藥可能與醫院獲得性感染有關，醫療機構應加強手衛生和環境衛生學監測，以應對耐藥菌帶來的威脅[26]。

山東省2017一2022年組織標本分離菌主要為凝固酶陰性葡萄球菌、大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌。雖然組織中分離到的MRSA、MRCoNS、CRE檢出率較低，但隨著MRSA和耐碳青霉烯的肺炎克雷伯菌在社區播散[27-28]，多重耐藥菌在組織中檢出率的變化仍值得注意。銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌耐碳青霉烯類藥物較嚴峻，不同年齡和不同科室間組織分離菌有所不同，應基于大數據監測合理選擇抗菌藥物。此外，在進行微生物檢測時，應加強與臨床溝通，從而有針對性地對組織標本進行處理并評估檢出菌的臨床意義。

致謝：感謝59家山東省微生物組學研究中心兒童細菌amp;真菌耐藥監測研究協作網成員單位為本文提供的數據支持。成員單位詳見http：//www.etyy.com/respro.html。

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