四川省細菌耐藥監測網2021—2023年耐碳青霉烯革蘭陰性桿菌分布特點及變化趨勢

中圖分類號：R978 文獻標志碼：A

Distribution characteristics and change trends of carbapenem-resistant Gramnegative bacilli from 2021 to 2023 in the Sichuan Antibiotics Resistance Monitoring Network

Zhang Kai， Yu Hua，Liu Xin， Liu Aibo，Deng Xiren， Zhong Min， Long Shanshan， Li Chunhua， and Huang Xiangning （DepartmentofaboratoryMedicie，ichuancademyofedicalSciencesandichanProvicialPeople'sHspital，Chengdu6）

Abstract ObjectiveTo understand the distribution characteristics and trends of carbapenem-resistant gram-negative bacili （CRGNB）in Sichuan Province in 2021-2023，soas to providea basis for the rational use of antimicrobial drugs and the preventionand controlof nosocomial infections inclinical practice.MethodsA total of 54338 strains of CRGNB were colected from the Sichuan Antibiotics Resistance Monitoring Network from 2021 to

2023，and the strains were identified.The drug sensitivity results were interpreted according to the CLSIM100 2022 standard and analyzed byWHONET 5.6 software.ResultsAmong the 54，338 strains of bacteria，1，963 strains （22.0% ，11，963/54，338） were detected in2021，19，274 strains（ 35.5% ，19，274/54，338） were detected in 2022，and 23，101 strains （ 42.5% ，23，101/54，338） were detected in 2023，with the proportion increasing year by year. The top 5 were： the first was carbapenem-resistantAcinetobacter baumannii（CR-ABA），whichbasically remained around 41% ： the second was carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae （CR-KPN），with an increasing trend yearby year;and the thirdto fifth werecarbapenem-resistant Pseudomonasaeruginosa （CR-PAE），carbapenem-resistant Escherichia coli （CR-ECO），and carbapenem-resistant Enterobacter cloacae （CR-ECL）， the proportion of which was decreasing year by year.The top 3 departments with the highest detection rates of CR-ABA and CR-KPN were intensive care medicine，respiratory medicine and neurosurgery for threeconsecutive years.The detectionrate ofCR-PAE in geriatric medicine has increased for three consecutive years.While the proportion ofCR-ECO detected in urology exceeded thatofintensivecare medicine for thefirsttime in 2O23.The detectionrateofCR-ECL inrespiratory medicine had increased for three consecutive years.Except for CR-ECO，urine samples were the most commonly detected， while CR-ABA，CR-KPN，CR-PAE，and CR-ECL were mainly detected inrespiratory samples.ConclusionThe detection rate of CRGNB was increasing year by year，and there was a tendency to spread from the previously centralized departments to the general departments，except for CR-ABA. Medical institutions at allevels should payattention to the trend of CRGNB changes，clarifythe keydepartments for CRGNB prevention and control in the local area，carry out carbapenem enzyme testing，doa good job in cluster sensing and control，andensure the safetyof medical care and patients.

Key wordsCarbapenem-resistant Gram-negative bacill; Distribution; Variation; Infection prevention and control; Sichuan Province

全球范圍內碳青霉烯類耐藥革蘭陰性桿菌（carbapenem-resistant Gram-negative bacilli， CRGNB）引起的感染不斷增多[I，且因其病死率高、治療費用高、治療難度大引發了廣泛關注[2]。本文通過對四川省耐藥監測網2021一2023年3年數據進行分析，比較了CRGNB各主要菌株各科室分布、標本來源分布以及主要抗菌藥物耐藥性分析，了解四川省耐藥監測網連續3年CRGNB分布及變化趨勢，以期為臨床合理使用抗菌藥物及醫院感染精準防控提供參考依據。

1材料與方法

1.1數據來源

全部監測數據來源于2021—2023年四川省細菌耐藥監測網，覆蓋四川省耐藥監測網核心網單位的合格數據。以保留同一患者相同細菌第一株的原則剔除重復菌株后，2021一2023年納入分析的總菌株數分別為11963、19274和23101株。

1.2試劑與儀器

VITEK2鑒定藥敏系統和ATB鑒定藥敏系統及相應的鑒定卡和藥敏卡（GN67、XN04、N334、N335、GN13、GN16、GN等）購自法國BioMerieux公司；PHOENIX鑒定藥敏系統及相應的鑒定卡和藥敏卡（PMIC/ID-55、PMIC-92、NMIC-413、NMIC/ID-4等）購自美國BD公司；DL鑒定藥敏系統及相應的鑒定卡和藥敏卡（DL-96E、DL-96NE、DL-120E、DL-120NE等）購自珠海迪爾公司；TDR鑒定藥敏系統及相應的鑒定卡和藥敏卡（NF-96、NH-96、NH-AST等）購自深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司；具有國家藥品監督管理局證的藥敏紙片等。

1.3細菌鑒定及藥敏試驗

1.3.1 細菌鑒定

菌株分別在各自的醫院鑒定，細菌鑒定采用手工法或自動化儀器法。

1.3.2 藥敏試驗

采用紙片擴散法、E-test法和自動化儀器法等進行藥敏試驗。替加環素折點主要依據替加環素體外藥敏試驗操作規程專家共識[3]，腸桿菌目細菌敏感 ?2mg/L ，耐藥 ?8mg/L 。頭孢哌酮/舒巴坦目前尚無歐洲藥敏試驗委員會（European Committeeon AntimiCRGNBbial Susceptibility Testing，EUCAST）和美國臨床與實驗室標準化協會（Clinical and LaboratoryStandardsInstitute，CLSI）折點，本文參考注射用頭孢哌酮/舒巴坦說明書建議的藥敏方法和折點，敏感?16mg/L ，耐藥 ?64mg/L 。多黏菌素B折點主要依據多黏菌素類與替加環素及頭孢他啶/阿維巴坦藥敏方法和報告專家共識[4]，敏感 ?2mg/L ，耐藥≥4mg/L 。其他抗菌藥物敏感性判斷采用CLSI2022年標準[5]，喹諾酮類藥物敏感性判斷采用CLSI2018年標準。

1.3.3 統計學分析

藥敏結果統計應用WHONET5.6軟件。

1.3.4縮寫

特殊耐藥類型縮寫：耐碳青霉烯類肺炎克雷 伯菌（carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae， CR-KPN），耐碳青霉烯銅綠假單胞菌（carbapenemresistantPseudomonasaeruginosa，CR-PAE），碳青霉 烯類鮑曼不動桿菌（carbapenem-resistantAcinetobacter baumannii，CR-ABA），耐碳青霉烯類大腸埃希菌 （carbapenem-resistantEscherichia coli，CR-ECO） 和耐碳青霉烯類陰溝腸桿菌（carbapenem-resistant Enterobactercloacae，CR-ECL）。

2結果

2.1CRGNB各年份檢出菌株株數

2021—2023年共檢出CRGNB54338株，其中2021年檢出11963株占 22.0%（11963/54338） ，2022年檢出19274株占 35.5%（19274/54338） ，2023年檢出23101株占 42.5%（23101/54338） ，檢出菌株數呈逐年遞增趨勢。2022年相比2021年增加7311株，2023年相比2022年增加3827株。

2.2CRGNB前5位菌株常見分離菌屬排序

如圖1所示，前5位常見分離菌排序依次為：CR-ABA、CR-KPN、CR-PAE、CR-ECO和CR-ECL，CRGNB中各常見分離菌屬排序排名3年未變，第一位是CR-ABA，其占比率40.97%～41.89% ；第二位CR-KPN，占比率逐年遞增 （17.43%～21.99%） ；第三位至第五位依次為CR-PAE、CR-ECO和CR-ECL，雖然這三種菌種占比呈逐年遞減，但檢出數卻呈逐年遞增趨勢。

圖12021—2023年四川省耐藥監測網CRGNB按檢出年份前5 位菌株比較分析圖 Fig.1 The top5 strains of CRGNB in the SichuanAntibiotics Resistance MonitoringNetwork from 2021 to 2023 according to theyear ofdetection

2.3CR-ABA在2021—2023年中檢出科室的分布變化

CR-ABA檢出科室排序前10位如表1所示，其中前三位科室始終為重癥醫學科、呼吸內科和神經外科，三年中前10位檢出科室占當年所有檢出量百分比分別為2021年 83.24% ，2022年 82.64% ，2023年83.43% ，無明顯變化。

2.4CR-KNP在2021—2023年中前10位檢出科室的分布變化

其中前三位科室始終為重癥醫學科，呼吸內科，神經外科，三年中前10位檢出科室占當年所有檢出量百分比分別為2021年 80.82% ，2022年 77.29% ，2023年 76.81% ，呈逐年下降趨勢，詳見表2。

2.5CR-PAE在2021—2023年中前10位檢出科室的分布變化

其中，2021和2022年前三位科室為呼吸內科，重癥醫學科，神經外科；2023年為呼吸內科，重癥醫學科，老年病內科。值得注意的是，老年病內科的檢出占比連續3年上升，從2021的 4.10% 到2022年的 6.22% 再到2023年的 6.99% 。三年中前10位檢出科室占當年所有檢出量百分比分別為2021年 80.40% ，2022年 76.57% ，2023年 75.51% ，呈逐年下降趨勢，詳見表3。

Tab.1The annual distribution of the top 10 departments detected by CR-ABA from 2021 to 2023

表1CR-ABA在2021—2023年中前10位檢出科室的年度分布變化表

表2CR-KPN在2021—2023年中前10位檢出科室的年度分布變化表

Tab.2Theannual distributionof the top10 departments detected by CR-KPN from2021 to 2023

表3CR-PAE在2021—2023年中前10位檢出科室的年度分布變化表

Tab.3Theannual distribution of the top 10 departments detected by CR-PAE from 2021 to 2023

2.6CR-ECO在2021—2023年中前10位檢出科室的分布變化

其中前三位科室始終為重癥醫學科，泌尿外科，普通外科，其中泌尿外科在2023年首次超過重癥醫學科檢出占比。三年中前10位檢出科室占當年所有檢出量百分比分別為2021年 66.00% ，2022年 64.84% 2023年 62.80% ，呈逐年下降趨勢。詳見表4。

2.7CR-ECL在2021—2023年中前10位檢出科室的分布變化

其中2021年和2023年前三位科室為重癥醫學科，呼吸內科，泌尿外科；2022年前三位科室為重癥醫學科，呼吸內科，神經外科，值得注意的是呼吸內科的檢出占比連續3年上升，從2021的 8.55% 上升到2023年的 13.11% 。三年中前10位檢出科室占當年所有檢出量百分比分別為2021年 74.91% ，2022年69.01% ，2023年 70.11% 。詳見表5。

Tab.4The annual distribution of the top10 departments detected by CR-ECO from 2021 to 2023

表5CR-ECL在2021—2023年中前10位檢出科室的年度分布變化表

表4CR-ECO在2021—2023年中前10位檢出科室的年度分布變化表

Tab.5The annual distribution of the top 10 departments detected by CR-ECL from 2021 to：

2.82021—2023年CRGNB主要標本來源

呼吸道，膿液，尿液和血液，這4種標本來源共42054株，具體分布如圖2。

2.92021—2023年CR-ABA和CRPAE耐藥率CR-ABA對多黏菌素B、替加環素和米諾環素耐藥率最低，分別為 1.1% 、 1.9% 和 17.5% 。CR-PAE對多黏菌素B、阿米卡星和妥布霉素耐藥率最低，分別為 3.2% 、 6.5% 和 11.9% 。詳見表6。

2.102021—2023年CR-KPN、CR-ECO和CR-ECL耐藥率

圖22021—2023年CRGNB主要標本來源Fig.2The main specimen sources of CRGNB from 2021 to 2023

CR-KPN對替加環素、多黏菌素B和頭孢他啶/阿 維巴坦耐藥率最低，分別為 5.7% 、 14.2% 和 22.8% 。 CR-ECO對替加環素、多黏菌素B和阿米卡星耐藥率 最低，分別為 0.4% 、 5.1% 和 21.8% 。CR-ECL對替加 環素、阿米卡星、多黏菌素B耐藥率最低，分別為 4.8% 、 10.1% 和 12.2% 。詳見表7。

3討論

CRGNB檢出數呈逐年遞增趨勢，臨床對CRGNB的防控措施正面臨嚴峻考驗，WHO與美國疾病控制中心（CDC）均把CRGNB的危險級別確定為首要等級[7]。CR-ABA、CR-KPN、CR-PAE、CR-ECO、CR-ECL是四川各地醫院CRGNB臨床分離株中排名前五的細菌，與中國細菌耐藥監測網（CHINET）監測數據一致[8]。其中CR-ABA、CR-KPN檢出率最高的前三位科室連續3年均為重癥醫學科、呼吸內科和神經外科，這可能與這幾個科室患者大多有：長時間住院、各種侵入性操作（如氣管插管等）、廣譜抗菌藥物治療、外科手術等高危因素有關；CR-PAE在老年病內科的檢出占比連續3年上升，考慮到老年病內科患者大多有基礎疾病或不同程度的免疫功能缺陷以及反復抗菌藥物治療史，隨著住院時間延長，其發生CR-PAE機會感染的風險也越大[9]；CR-ECO按檢出標本來源統計，依次為尿液、呼吸道、膿液、血液，是唯一一個以尿液標本檢出數超過呼吸道標本檢出數的CRGNB。在所有CR-ECO的檢出科室中，泌尿外科分離株數也在2023年的數據中超過重癥醫學科占第一位，這與大腸埃希菌是常見的泌尿系統感染相關菌相互印證。CR-ECL按檢出標本來源統計，依次為呼吸道、尿液、膿液和血液，其中呼吸內科的檢出占比連續3年上升，也應引起關注。建議多學科評估后，確定主動篩查的范圍和瀕次以及是否實施接觸隔離等集束化措施[10]。按檢出標本來源統計，除CR-ECO以尿液標本檢出最多，CR-ABA、CR-KPN、CR-PAE和CR-ECL都以呼吸道標本檢出為主，如何減少呼吸道系統的感染值得引起臨床醫生的高度關注。

表62021—2023年CR-ABA和CR-PAE耐藥率比較分析表

Tab.6Comparative analysis of resistance rates of CR-ABA and CR-PAE in 2021～2023

表72021—2023年CR-KPN、CR-ECO和CR-ECL耐藥率Tab.7ResistanceratesofCR-KPN，CR-ECO and CR-ECL in2021-2023

CR-ABA對多黏菌素B、替加環素和米諾環素耐藥率最低，分別為 1.1% 、 1.9% 和 17.5% 。CR-ABA產生的主要機制包括碳青霉烯滅活酶的產生、外排泵過表達、外膜蛋白的缺失或者改變、生物膜的形成、藥物作用位點的改變。其中碳青霉烯酶是鮑曼不動桿菌對碳青霉烯類抗菌藥物產生耐藥的最主要的也是最重要的機制[11]。在針對CR-ABA引起的肺部感染中替加環素類藥物聯合治療和多黏菌素類藥物聯合治療均被認為是可行的，建議在治療開始前確定替加環素對CR-ABA的MIC值，研究表明，當1 ΔMIC?2mg/L 時，替加環素治療的成功率更高，多黏菌素對于腎功能不全患者應謹慎使用，替加環素對于肝功能不全患者應謹慎使用[12]。

CR-PAE對多黏菌素B、阿米卡星、妥布霉素耐藥率最低，分別為 3.2% 、 6.5% 和 11.9% 。CR-PAE產生的主要機制包括外膜通透性降低、外排泵過表達、碳青霉烯滅活酶的產生、水平基因轉移、基因變異、生物膜形成，大部分CR-PAE的產生是由多種機制共同介導[13-14]。對于非重度感染或低風險CR-PAE感染的患者，推薦使用傳統的具有體外抗菌活性的單藥治療，當發生重度感染或高風險CR-PAE感染時，可選用多黏菌素、氨基糖苷類或磷霉素中的兩種體外活性藥物聯合治療⑴，考慮到多黏菌素和氨基糖苷類藥物均會加重腎臟功能負擔，故聯合用藥時應嚴密監測腎功能損傷，及時調整用藥。聯合氨曲南的雙 β -內酰胺類抗菌藥物聯用方案以及三藥聯合方案是可以期待的治療方案[15-16]。

CR-KPN對替加環素、多黏菌素B、頭孢他啶/阿維巴坦耐藥率最低，分別為 5.7% 、 14.2% 和 22.8% 。CR-ECO對替加環素、多黏菌素B和阿米卡星耐藥率最低，分別為 0.4% 、 5.1% 和 21.8% 。CR-ECL對替加環素、阿米卡星和多黏菌素B耐藥率最低，分別為4.8% 、 10.1% 和 12.2% 。CR-KPN是唯一一種在3年所有CRGNB檢出占比連續上升的菌種，同時CR-KPN在血液標本的檢出數在所有CRGNB中比例最高，特別是近年來出現了碳青霉烯耐藥高毒力肺炎克雷伯菌（CR-hvKP），CR-hvKP具有多重耐藥性、高毒力和高傳播性等特點，對人類健康造成了嚴重威脅。目前，大多數CR-hvKP的病例報告來自中國等亞洲國家[17]，應引起重視。CR-KPN、CR-ECO、CR-ECL皆歸屬于碳青霉烯耐藥腸桿目細菌（CRE），主要耐藥機制包括：產碳青霉烯酶、高產AmpC酶或超廣譜β-內酰胺酶合并外膜孔蛋白缺失和（或）外排泵過表達，其中又以產碳青霉烯酶最為重要，頭孢他啶/阿維巴坦單藥治療敏感菌株引起的感染以及有效的抗菌藥物聯合是治療CRE感染的重要手段[18-19]。

CRGNB發病感染率呈逐年上升趨勢，患者發生CRGNB感染后，可供治療使用的抗菌藥物選擇極少，病死率顯著增高[20]。實施積極有效的感染防控措施，保障患者的生命安全刻不容緩。不合理使用抗菌藥物，侵入性操作，CRGNB感染/定植患者間的交叉感染等是引起CRGNB感染的高危因素[21]。因此，入院前的CRGNB篩查可能是一種經濟有效的降低CRGNB感染的方法。目前，已經有相當多的證據證實，抗菌藥物管理可以改善抗菌藥物使用策略，減少抗菌藥物使用相關不良事件的發生[22]；盡量減少非必要侵入性操作，特別是已明確有CRGNB感染/定植患者。此外，接觸CRGNB感染/定植患者的醫務人員、家屬和陪護人員均應正確執行接觸預防措施，包括穿戴個人防護用品、設備專用、限制患者轉運和規范管理醫療廢物等。

本研究發現，CRGNB的感染有從既往集中分離科室向普通科室擴散的趨勢，CRGNB的防控任重而道遠。CRGNB感染是一個世界性問題，不同地區CRGNB的分布以及耐藥率不一樣，因此有必要對不同區域CRGNB的分布以及變化進行監測工作，以指導本地區抗菌藥物合理使用。規范的樣本采集、培養操作，及時有效的醫院感染防控和合理用藥可以減緩CRGNB發生，為臨床抗感染治療保駕護航。

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