棕色脂肪組織激活與白色脂肪棕化在糖尿病及葡萄糖代謝調控中的研究進展

【摘要】 糖尿病已成為嚴重威脅全球公共衛生的慢性代謝性疾病，其嚴重并發癥導致患者病死率和致殘率顯著上升，胰島素抵抗為其核心病理機制，因此需要尋找新的治療靶點。近年來，棕色脂肪組織（BAT）激活及白色脂肪組織（WAT）的棕化因其特有的產熱功能和代謝調節作用，已成為糖尿病治療研究的熱點領域。因此，本文系統綜述了BAT激活及WAT棕化在糖尿病及葡萄糖代謝調控中的相關研究進展，重點闡述了BAT激活與WAT棕化在改善胰島素敏感性、維持葡萄糖穩態和提高能量代謝中的作用機制，旨在為糖尿病患者提供更加精準、有效的臨床干預措施。

【關鍵詞】 棕色脂肪組織；棕化；糖尿?。黄咸烟谴x；胰島素抵抗

Research progress on brown adipose tissue activation and white adipose tissue browning in diabetes mellitus and the regulation of glucose metabolism

XIONG Liu 1，2， ZHENG Jing 1，2， ZHANG Miao 1，2

（1.Guizhou Medical University， Guiyang 550004， China； 2.Department of Endocrinology， Affiliated Hospital of Guizhou Medical University， Guiyang 550004， China）

Corresponding author： ZHANG Miao， E-mail： zhangmiao@gmc.edu.cn

【Abstract】 Diabetes mellitus has become a chronic metabolic disease that seriously threatens global public health. Its severe complications markedly increase mortality and disability， and insulin resistance is the core pathological mechanism. Thus， new therapeutic targets are needed. In recent years， activation of brown adipose tissue （BAT） and browning of white adipose tissue （WAT）， owing to their distinct thermogenic function and metabolic regulatory roles， have become focal areas in the research of diabetes treatment. Accordingly， this review systematically summarizes research advances concerning BAT activation and WAT browning in diabetes mellitus and the regulation of glucose metabolism， with emphasis on the mechanisms by which BAT activation and WAT browning improve insulin sensitivity， maintain glucose homeostasis， and enhance energy metabolism， aiming to provide more precise and effective clinical interventions for patients with diabetes mellitus.

【Key words】 Brown adipose tissue； Browning； Diabetes mellitus； Glucose metabolism； Insulin resistance

糖尿病是一種嚴重慢性疾病，目前已成為全球重大公共衛生問題，其患病率和死亡率持續上升，其中胰島素抵抗是2型糖尿病發生、發展的核心病理環節［1-2］。肥胖癥是2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病和其他代謝性疾病的重要危險因素。脂肪組織的異常擴增導致脂肪生成減少，脂肪細胞肥大增加，脂肪細胞缺氧、慢性低度炎癥、巨噬細胞浸潤增加和胰島素抵抗［3］。激活棕色脂肪組織（brown adipose tissue，BAT）或誘導白色脂肪組織（white adipose tissue，WAT）向棕色脂肪樣細胞轉化，即“棕化”，已被證明可提高能量消耗和改善葡萄糖代謝。BAT的活性與胰島素敏感性呈正相關，冷暴露等刺激可增加BAT的葡萄糖攝取，改善全身胰島素敏感性。此外，BAT分泌的激素如脂聯素在調節葡萄糖和脂質代謝中發揮重要作用［4］。因此，本文通過系統梳理BAT在糖尿病及葡萄糖代謝調控中的作用機制，探討激活BAT或誘導WAT棕化作為糖尿病治療新策略的可行性。

1 棕色與米色脂肪組織的生物學基礎

1.1 脂肪組織類型

在哺乳動物的進化中，已發展出3種類型脂肪細胞，即白色、棕色和米色脂肪細胞（圖1）。白色脂肪細胞是WAT的主要成分，WAT是體內能量密集的甘油三酯的主要儲存庫，這些甘油三酯在分解代謝條件下以脂肪酸的形式釋放。豐度較低的棕色脂肪細胞構成了BAT，其典型特征為含有多個小脂滴（多房）以及高密度的線粒體，儲存并快速代謝甘油三酯以產生熱量。米色脂肪細胞，也被稱為 brite或誘導型棕色脂肪細胞，在功能上與棕色脂肪細胞非常相似，在持續寒冷等各種刺激下出現在特定的WAT倉庫中。棕色和米色脂肪細胞（統稱為產熱脂肪細胞）的激活導致儲存的甘油三酯水解，并從循環中吸收脂質和葡萄糖［4］。

1.2 細胞起源與分化機制

棕色和米色脂肪細胞具有許多相同的形態和生化特征：包含許多小脂滴和密集堆積的線粒體；表達關鍵的產熱基因，如解偶聯蛋白1（uncoupling protein 1，UCP1）、細胞死亡誘導DFFA樣效應蛋白A（cell death-inducing DFFA-like effector A，CIDEA）、過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferator-

activated receptor，PPAR）α、過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1α（peroxisome proliferators-

activated receptors γ co-activator 1α，PGC-1α）等［5］，并具有響應各種刺激進行產熱的能力（圖2）。然而，盡管它們相似，但棕色和米色脂肪細胞具有不同的表型和功能特征。BAT在胚胎發育過程中先于其他脂肪庫形成，是新生兒產生熱量的重要來源。譜系分析表明，棕色脂肪細胞和骨骼肌細胞起源于體節中表達同源盒蛋白Engrailed-1（EN1）、成對盒蛋白7（paired box 7，Pax7）和肌源性因子5（myogenic factor 5，Myf5）的前體細胞，經典BAT源自胚胎背側肌源間質的Myf5/Pax7前體［6-7］。PR/SET結構域蛋白16（PR/SET domain 16，Prdm16）

是一種轉錄因子，可調節棕色和米色脂肪細胞中的產熱基因程序。研究表明Prdm16控制著這種體節衍生譜系中棕色脂肪和骨骼肌之間的雙向細胞命運轉換，Prdm16缺失可導致前體細胞從棕色脂肪細胞命運向骨骼肌表型轉化，提示Prdm16在決定棕色脂肪細胞分化方向中發揮關鍵調控作用［8］。米色脂肪主要來自Myf5/血小板衍生生長因子受體α（platelet-derived growth factor receptor α，PDGFRα）脂肪祖細胞；在寒冷或β-腎上腺素刺激下，這些前體可表達特征性標記T盒轉錄因子1（T-box transcription factor 1，Tbx1）、跨膜蛋白26（transmembrane protein 26，Tmem26）、腫瘤壞死因子受體超家族成員9（TNF receptor superfamily member 9，TNFRSF9）/分化群（cluster of differentiation，CD） 137，并獲得UCP1產熱能力［9］。

1.3 內分泌器官——BAT

BAT是一種內分泌器官，不僅通過UCP1介導的非顫抖產熱耗能，還可分泌多種類型的代謝調節因子，其中包括“脂肪因子”，它們具有自分泌、旁分泌和內分泌功能，負責調節各種過程，如產熱、脂質和葡萄糖代謝、炎癥和組織修復［10］。研究顯示，BAT分泌的棕色脂肪因子Batokines是調節新陳代謝的因子，這些因子充當器官間或組織間串擾的信號分子［11］。BAT分泌因子包括肽或非肽分子，如脂肪因子、代謝物，它們以自分泌、旁分泌和（或）內分泌方式調節局部和全身代謝。此外，BAT釋放的外泌體微小RNA（microRNA）在脂肪組織間乃至遠端器官間發揮信息傳遞作用，參與全身能量穩態與代謝協調的調控［12］。冷暴露或運動可迅速升高血中12，13-二羥基-順-9，13－十八碳二烯酸（12，13-diHOME），該脂質激素通過促使脂肪酸轉運蛋白血小板糖蛋白4，又名CD36，及脂肪酸轉運蛋白1（fatty acid transport protein 1，FATP1）嵌入細胞膜以增強棕色脂肪和骨骼肌脂肪酸攝取，其循環水平與體質量指數及胰島素抵抗的穩態模型評估指數（homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）呈負相關關系［13］。應激或凋亡的棕脂肪細胞可釋放嘌呤代謝物肌苷；肌苷結合A2A/A2B受體激活環磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）-蛋白激酶A（protein kinase

A，PKA）-p38信號軸，從而放大BAT與WAT的棕化反應，腺苷轉運體 ENT1抑制進一步提升熱生成并抵抗肥胖［14-15］。BAT高表達并分泌的神經調節素4（neuregulin-4，Nrg4）經肝臟ErbB4受體酪氨酸激酶（Erb-B2 receptor tyrosine kinase 4，ErbB4）受體下調固醇調節元件結合蛋白1c（sterol regulatory element-binding protein-1c，SREBP1-c）途徑，抑制脂肪生成，改善非酒精性脂肪性肝病和胰島素抵抗；其血漿濃度與代謝綜合征呈負相關［16］。此外，BAT源性成纖維細胞生長因子21（fibroblast growth factor 21，FGF21）可經體循環激活胰島β細胞，提升胰島素分泌并增進葡萄糖穩態，形成BAT-肝-胰軸［17］。因此，經典BAT與beige脂肪雖起源和轉錄網絡各異，但均依賴Prdm16-PPAR γ-PGC-1α主軸及多重Batokines回路協同維系能量與葡萄糖穩態，為肥胖及糖尿病精準干預提供潛在的分子靶點［11， 18］。

2 胰島素抵抗與脂肪組織在糖尿病與葡萄糖代謝中的分子病理機制

2.1 胰島素抵抗機制與脂肪組織功能失調

肝臟、脂肪組織和骨骼肌通過胰島素協調維持葡萄糖穩態［19-20］。餐后胰島素促進骨骼肌和脂肪組織攝取葡萄糖并合成糖原和脂肪，同時抑制肝臟糖異生，禁食時肝臟通過糖原分解和糖異生釋放葡萄糖以維持血糖水平［21］。然而，肥胖等代謝應激導致的白色脂肪組織功能失調是胰島素抵抗的重要誘因。肥大脂肪細胞釋放過量游離脂肪酸和促炎因子［22］，導致肝臟和骨骼肌等非脂肪組織出現脂毒性，損傷線粒體和內質網并抑制胰島素信號通路。持續的炎癥進一步阻斷胰島素作用，引發全身性胰島素抵抗。研究表明，肝臟對胰島素的敏感性喪失通常最先發生，是胰島素抵抗發生的早期事件［23］。

2.2 BAT與WAT在葡萄糖代謝及胰島素敏感性中的調節作用

BAT富含線粒體并高表達UCP1，可通過增加無效氧化產熱大幅提高能量消耗［24］?；罨腂AT顯著增強葡萄糖和脂肪酸的攝取與氧化，從而改善全身葡萄糖與脂質代謝，并提高胰島素敏感性。肥胖或胰島素抵抗時BAT活性下降，而通過BAT移植或藥物激活BAT可改善高脂飲食小鼠葡萄糖耐量和胰島素敏感性［24-25］。此外，BAT作為一種內分泌器官分泌多種代謝調節因子，如FGF21、Nrg4等，通過作用于肝臟等遠端組織改善代謝狀態并增強胰島素敏感性［26］。脂肪組織分泌的激素和細胞因子也可直接作用于胰島β細胞并調節其功能。BAT活性增強時全身代謝環境改善，糖毒性和炎癥水平下降，β細胞代償負擔減輕，從而保護其功能并促進正常胰島素分泌［27-28］。

在正常代謝狀態下，WAT通過胰島素的作用有效攝取血液中的葡萄糖，并轉化為甘油三酯儲存于脂滴中，以維持血糖穩態［29-30］。同時，WAT作為重要的內分泌器官，分泌多種激素和細胞因子，如脂聯素［31］、瘦素［32］、抵抗素［33］和腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）［34］等，參與調節全身的胰島素敏感性和葡萄糖代謝穩態。肥胖狀態下，WAT功能異常表現為脂肪細胞肥大、炎癥反應增加和脂聯素水平下降，促炎因子釋放增加，導致全身性胰島素抵抗，并進一步加劇糖尿病進展［35］。

3 棕色脂肪組織激活及白色脂肪棕化的調控

近年來BAT的激活以及WAT棕化成為糖尿病及相關代謝性疾病中調節葡萄糖代謝與胰島素敏感性的重要靶點（圖3）。環境因素、運動誘導分子、藥物與天然產物及相關內分泌信號通路共同參與上述調控過程。寒冷刺激是BAT激活最直接的方式之一，通過交感神經系統釋放去甲腎上腺素迅速激活BAT中UCP1的表達，并增強葡萄糖攝取及脂肪酸氧化能力，從而調節機體血糖穩態。長期間歇性寒冷暴露亦能維持BAT的基礎活性，并促進WAT的棕色化表型轉變，提示環境適應機制的重要性［36］。短期輕度的寒冷適應已被證明可顯著提高2型糖尿病患者的胰島素敏感性約43%［37］。此外，能量受限和低蛋白飲食也可通過上調Prdm16-PGC-1α軸和增加FGF21的分泌，進一步促進WAT棕化并提高機體能量消耗［38］。

運動對脂肪組織棕化作用的研究表明，耐力運動可誘導肌源分子如Irisin和β-氨基異丁酸釋放，這些分子顯著促進WAT棕化及BAT功能。Irisin通過Ⅲ型纖維連接蛋白結構域包含蛋白5（fibronectin typeⅢdomain-containing protein 5，FNDC5）裂解釋放并激活脂肪組織中的P38-絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）/PGC-1α信號通路，上調UCP1表達而誘導WAT棕化［39］。近年來藥物及天然產物對BAT活性的干預備受關注。β腎上腺素受體激動劑米拉貝隆能夠有效激活BAT，提高能量消耗并改善胰島素敏感性，但在臨床應用中應注意可能導致心率升高與血壓波動的風險［40-41］。天然產物中，白藜蘆醇可通過激活5′AMP激活的蛋白激酶（5′AMP-activated protein kinase，AMPK）-沉默信息調節因子1（sirtuin 1，SIRT1）-PGC-1α通路促進WAT的棕化轉變，并在動物模型中逆轉高脂飲食所致的胰島素抵抗［42］。此外，小檗堿及姜黃素也分別通過PRDM16和核因子E2相關因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）-血紅素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）信號途徑促進UCP1表達，誘導WAT棕化并改善代謝紊亂［43］。

在上述多種調控方式中，UCP1介導的質子泄漏機制構成BAT產熱的核心。近年來的研究揭示了UCP1與長鏈脂肪酰輔酶A及核苷酸結合后的分子門控機制，為進一步藥物開發提供理論基礎［44］。此外，骨形態發生蛋白7（bone morphogenetic protein 7，BMP7）單獨可誘導間充質干細胞向棕色脂肪方向分化，協同Prdm16/PPAR γ增強BAT功能［45］。白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）則通過經典受體信號轉導與轉錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）通路維持WAT的棕化潛能［46］。FGF21在寒冷刺激下由BAT、肝臟及WAT共同分泌，經成纖維生長因子受體1c（fibroblast growth factor receptor 1c，FGFR1c）/β-克洛托蛋白（β-Klotho，KLβ）受體復合體激活細胞外信號調節激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）-cAMP反應元件結合蛋白1（cAMP response element-binding protein 1，CREB）-PGC-1α通路，進一步強化全身脂肪酸氧化與能量消耗，其藥物干預已在動物實驗及初步臨床研究中顯示出改善代謝指標的潛力［47］。

4 棕色脂肪組織在胰島素抵抗及糖尿病治療中的作用

越來越多研究表明，通過BAT激活可降低空腹血糖水平，減少外源性胰島素需求，并有效逆轉飲食誘導的胰島素抵抗狀態［48-49］。明確BAT在代謝調控中的分子機制及其臨床轉化潛力，有助于為糖尿病治療提供新的精準靶點和治療策略。

在分子機制方面，BAT激活能顯著提高脂肪酸與葡萄糖的氧化速率，降低肝臟糖異生活性，并促進骨骼肌葡萄糖轉運體4（glucose transporter type 4，GLUT4）的跨膜轉運，從而有效改善全身胰島素敏感性［49］。動物實驗研究表明，僅少量BAT移植即可逆轉高脂飲食誘導的胰島素抵抗狀態，這進一步證實BAT在代謝調節中的重要功能［48］。UCP1作為BAT產熱核心蛋白，通過介導線粒體膜質子泄漏以產生熱量，其缺失會導致嚴重的葡萄糖耐量下降，表明UCP1對于維持機體葡萄糖穩態必不可少［50］。同時，轉錄因子Prdm16與核受體PPAR γ相互作用，協同激活PGC-1α及UCP1等關鍵基因的表達，形成BAT功能維持的關鍵轉錄網絡；靶向Prdm16的基因激活策略在動物模型中顯示出顯著提升胰島素敏感性的潛力［51］。此外，FGF21、BMP7等內分泌信號分子亦可通過ERK-CREB或Smad蛋白（SMAD1/5）通路，協同放大PRDM16-PGC-1α軸，進一步加強了BAT的產熱和代謝改善效應［52-53］。

動物模型和人體研究的證據進一步支持了BAT激活改善糖代謝的潛力。在高脂飲食誘導的小鼠肥胖模型中，長期施用β3-腎上腺素激動劑或寒冷暴露能顯著提高胰島素信號通路蛋白激酶B（protein kinase B，PKB）-絲氨酸473位點（serine 473，Ser473）的磷酸化水平，并降低HOMA-IR［25］。臨床上，18F-氟代脫氧葡萄糖（18F-fludeoxyglucose，18F-FDG）正電子發射斷層顯像-計算機斷層成像（positron emission tomography-computed tomography，PET-CT）研究（BARCIST-1.0標準）明確顯示，成人BAT的標準攝取值（standardized uptake value，SUV）與葡萄糖鉗夾試驗所得的胰島素敏感性參數呈正相關［54］。此外，β3-受體激動劑mirabegron在臨床隨機對照試驗中證實能顯著增加BAT體積、提高靜息能量消耗，并顯著改善胰島素敏感性；寒冷暴露（14℃，每日2 h，共6周）也可有效降低空腹胰島素水平，并提高胰島素介導的葡萄糖清除能力［49， 55］。

盡管現有研究提示BAT激活在胰島素抵抗治療中非常具有潛力，但臨床轉化仍面臨諸多挑戰。寒冷刺激依從性不足，β-受體激動劑治療可能伴隨心血管副作用，而成人個體BAT含量差異顯著，影響了療效的預測性和穩定性［55］。因此，新型小分子靶向藥物如UCP1激動劑或Prdm16-PPAR γ互作增強劑的開發，以及聯合多種療法（如mirabegron與FGF21類似物聯用）的綜合治療方案，成為未來研究的重要方向［52］。此外，通過基因工程或細胞治療技術，如腺相關病毒載體介導骨形態發生蛋白7（bone morphogenetic protein 7，BMP7）基因表達或工程化BAT組織移植，在動物模型中已初步證明能長期提升葡萄糖清除率，且未見明顯免疫排斥反應［53］。結合更為精確的影像學手段，如18F-FDG PET-CT與新型11C-acetate 代謝探針，可更全面評估BAT功能。在臨床研究中，依據BARCIST 1.0標準的18F-FDG PET-CT可量化成人BAT體積與活性；多項研究提示，BAT的18F-FDG攝取/活性與胰島素敏感性指標呈正相關，為個體化治療劑量和監測方案提供依據；而11C-acetate PET可評估BAT的氧化代謝，作為FDG以外的重要補充，可進一步優化個體化的治療劑量及監測方案。

5 結語與展望

近年來，大量基礎與臨床研究表明了BAT激活與WAT棕化在能量代謝調節和胰島素敏感性改善中的重要作用。BAT憑借其特異表達的UCP1介導非戰栗性產熱，通過提高葡萄糖與脂肪酸的氧化速率，有效緩解胰島素抵抗，降低血糖和脂質毒性負擔，具有明確的代謝保護作用。此外，WAT在環境刺激或內分泌因子誘導下，通過以Prdm16、PGC-1α為核心的能量代謝模式，呈現“類棕化”特征，進一步提升整體能量消耗能力?，F有研究整合了環境刺激、運動誘導及藥物干預等多種途徑，初步證實了這些外源性干預在改善胰島素抵抗和代謝異常方面的協同效應。因此，BAT激活和WAT棕化有望成為胰島素抵抗和糖尿病精準治療的突破口。隨著特異性生物標志物的識別及新型分子影像探針的應用，BAT活性可望實現實時、定量化監測。跨學科、跨平臺的協同作用將加速這些創新手段從實驗室走向臨床，為糖尿病及代謝病患者提供更個性化、持久而有效的治療方案。未來研究需著重探索更加安全、有效且適合臨床推廣的新型BAT激動劑及基因編輯、細胞移植等新興治療策略，以期推動BAT激活和WAT棕化技術向臨床精準醫學轉化。

利益沖突聲明：本研究未受到企業、公司等第三方資助，不存在潛在利益沖突。

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（責任編輯：謝汝瑩）