基于STAT3/Survivin通路探討銀屑平丸含藥血清對NETs誘導HaCat細胞增殖遷移作用的影響

[關鍵詞］銀屑病；銀屑平丸；中性粒細胞胞外誘捕網；STAT3/Survivin信號通路；人角質形成細胞 [中圖分類號]R285.5 [文獻標志碼]A [文章編號]doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2025.08.005

Effects of Yinxieping Pill-containing serum on NETs-induced proliferation and migration of HaCaT cells via the STAT3/Survivin pathway

WANG Qi’， XI Jianyuan2， ZHANG Yufeng'， XIE Wenfang2，QI Lin2， YANG Xian2， CHEN Bangdi2， LI Xiaopeng2* 1. Hunan Universityof Chinese Medicine， Changsha， Hunan 4102O8， China; 2.The First Hospital of Hunan University ofChinese Medicine，Changsha， Hunan 41ooo7，China

[Abstract]Objective To explorethe mechanismbywhich Yinxieping Pill（YXPP）-containingserum inhibitsthesignal transducerandactivatoroftranscription3 （STAT3）Survivinsignalingpathwayinneutrophilextracellartraps （NETs）-induced proliferationandmigrationofHaCaTcels.MethodsNETswereisolatedfromtheperipheralvenousbloodof psoriasis（PsO） patientsandhealthycontrols （HC）.Blankserum，YXPP-containingserum，andacitretin-containingserumwerepreparedfollowing the methodofserumpharmacologyinChinese medicine.HaCaTcellswereassigned intothecontrolgroup，HC-NETsgroup，PsO NETs group，blank serum group，YXPP-containing serum group，acitretin-containing serum group，and YXPP-containing serum + （20 colivelinTFAgroup.TheprolfrationandmigrationabilitiesofHaCaTcelsineachgroupwerecheckedbyCCK-8assyand scratch wound healing assay. The protein expression levels of STAT3， p -STAT3， and Survivin were measured by Western blot.

ResultsComparedwitheotrolgoupteproliferatioabilityigratonate，andproteinexpressonevelsofSA，p， and Survivin were significantly increased in the PsO-NETs group and blank serum group （ P lt;0.01）.Compared with the PsO-NETs group，theYXPP-containingserumgroupshowedsignificantlyreducedproliferationabilty，migrationrate，andproteinexpression levels of STAT3， p-STAT3，and Survivin （Plt;0.05， Plt;0.01 ）. Compared with the YXPP containing serum group， the YXPP-containing serum + Colivelin TFA group showed significantly higher cell proliferation ability and migration rate （ P lt;0.01），and protein expression levels of STAT3，p-STAT3，andSurvivin（PO05，PO01）.ConclusionYXPP-containingserumcaninhibitNETs-ndcedproliferation andmigrationof HaCaTcelsanditsmechanismof actionmayberelatedtothesuppressionof theSTAT3/Survivinsignaling pathway.

[Keywords]psoriasis；YinxiepingPill；neutrophil extracelulartraps；STAT3/Survivinsignalingpathway；humankeratinocyte

銀屑病（psoriasis，PsO）是一種免疫介導的慢性炎癥性疾病，表現為紅色斑塊表面覆有銀白色鱗屑，嚴重時可全身分布2。PsO的主要病理機制是真皮中浸潤的免疫細胞與過度增殖的角質形成細胞的相互作用。目前，西醫主要采用紫外線光療、局部外用藥物、系統性免疫抑制劑及靶向性生物制劑等治療方法，臨床療效有限，且部分生物制劑存在潛在致癌風險[4-5]

中性粒細胞通過多種免疫調節機制參與炎癥進展[6-7]，中性粒細胞胞外誘捕網（neutrophilextracellu-lartraps，NETs）是其經歷的一種特殊的死亡方式[中性粒細胞由病原微生物激活，經染色質解凝、核膜解體等過程，將解凝染色質及髓過氧化物酶（myeloper-oxidase，MPO）抗菌肽等多種蛋白擠出細胞外。解凝染色質與抗菌肽結合形成免疫刺激配體復合物，激活樹突狀細胞，啟動并促進炎性細胞因子的產生，如白細胞介素（interleukin，IL）-17A、IL-36γ[]。IL-17A是PsO中最重要的效應細胞因子，主要作用于角質形成細胞，發揮誘導各種炎癥介質和促進角質形成細胞異常增殖的作用。 IL-36γ 能夠誘導角蛋白細胞中IL-23的基因表達，形成從IL-23IL-17到IL-36γ 的PsO炎癥放大回路]。此外，NETs已被證實可以促進Th17細胞分化以及激活巨噬細胞，促進PsO炎癥的維持[12]。

目前研究表明，信號轉導及轉錄激活因子3（sig-nal transducerand activator of transcription 3， STAT3）與NETs的形成相關[3]。在結腸癌中，STAT3過表達促進NETs形成[14。動物實驗表明，皮膚屏障的破壞可以激活角質細胞中的STAT3蛋白，介導IL-23/IL-17軸的下游炎癥信號及趨化因子，如CXC型趨化因子配體1和CXC型趨化因子配體2，進一步促進中性粒細胞和巨噬細胞的浸潤和激活，放大PsO炎癥反應[5]。Survivin是STAT3調節的細胞凋亡抑制蛋白之一，是細胞增殖與細胞凋亡交叉部位的抑制劑[1本課題組前期研究表明，STAT3通過激活Survivin的表達參與尋常型 PsO 的發病。然而，NETs如何通過STAT3/Survivin通路影響HaCat細胞的增殖和遷移尚不明確。

銀屑平丸是湖南中醫藥大學第一附屬醫院席建元教授在國醫大師傳承團隊指導下，經臨床驗證具有顯著療效的自主研制中藥制劑。既往研究表明，銀屑平丸可通過多靶點調節免疫應答、抑制炎癥因子釋放、誘導細胞周期停滯等機制發揮治療作用[18-19]。本研究采用體外細胞模型，基于STAT3/Survivin信號通路，對銀屑平丸干預NETs誘導的HaCat細胞增殖、遷移作用進行探究，現將研究結果闡述如下。

1材料

1.1 動物及細胞

SPF級雄性SD大鼠，年齡為8周齡，體質量0 200±10 ）g，購自湖南省斯萊克景達實驗動物有限公司，實驗動物生產許可證號：SYXK（湘）2021-0002。本研究已取得該中心的倫理審查批準，動物實驗倫理批件編號：HNUCM21-2501-34，實驗動物使用許可證號：SYXK（湘）2024-0014。

HaCat細胞購買于武漢普諾賽生命科技有限公司（貨號：CL-0090）。

1.2 主要藥物

銀屑平丸：從湖南中醫藥大學第一附屬醫院購入，藥物由生地黃、赤芍、山藥、女貞子、墨旱蓮、紫草、丹參、白花蛇舌草、半枝蓮、大青葉、甘草組成，每瓶裝

阿維A膠囊：重慶華邦制藥有限公司（批號：H20010126，規格： 10mg/ 粒）。

1.3 血液樣本

血液樣本來自 PsO 患者及健康體檢者（healthycontrol，HC）外周靜脈血。本研究嚴格遵循《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法》，經湖南中醫藥大學第一附屬醫院醫學倫理委員會審查批準（倫理審批號：HN-LL-KY-2024-020-01）。所有受試者均接受標準知情程序，自愿簽署知情同意書并捐獻樣本。

1.4主要試劑與儀器

胎牛血清（美國Cellmax公司，批號：SA201.02）；MEM液體培養基、青霉素-鏈霉素溶液、胰蛋白酶消化液（ 0.25% ）含酚紅、PBS緩沖液（武漢普諾賽生命科技有限公司，批號：PM150410、PB180120、PB180226、PB180327）；Percoll細胞分離液（北京索萊寶科技有限公司，批號：P8370）；dsDNA檢測試劑盒（上海懋康生物科技有限公司，批號：MF0781-0.5ML）;CCK-8試劑（武漢伊萊瑞特生物科技有限公司，批號：E-CK-A362）；MPOmAb、中性粒細胞彈性蛋白酶（neutrophilelastase，NE）mAb（美國CST公司，批號：14569T、89241T）；RIPA裂解液、BCA蛋白定量檢測試劑盒（江蘇碧云天生物技術有限公司，批號：P0013B、P0012）；PMSF（武漢碧昕生物科技有限公司，貨號：BL507A）。

二氧化碳培養箱（上海一恒科學儀器有限公司，型號：BNP-150CH）;細胞計數儀（深圳市瑞沃德生命科技有限公司，型號：C100-SE）；高速冷凍離心機（上海力申科學儀器有限公司，型號：NEOFUGE15R）；EnSpire多功能酶標儀（美國PerkinElmer公司，型號：Enspire）;倒置熒光顯微鏡（上海儀圓光學儀器有限公司，型號：YYF-800E）。

2方法

2.1含藥血清的制備

參照文獻[20]制備含藥血清方法，選取15只8周齡雄性SD大鼠，隨機數字表法分為空白血清組、銀屑平含藥血清組及阿維A含藥血清組，每組5只。所有動物在湖南中醫藥大學實驗動物中心SPF級環境中進行7d適應性喂養，維持溫度（ 19±2 ） C 濕度 40%～70% ，自由攝食飲水。按照人與大鼠劑量-體表面積換算方法給藥，銀屑平丸含藥血清組按3.82g/（kg?d） 、阿維A含藥血清組按照 2.54mg/（kg?d） 經口灌胃給藥；空白血清組給予等體積生理鹽水20mL/（kg?d） ，連續干預 7d_o 末次給藥后實施腹腔注射麻醉，無菌條件下經腹主動脈采血，轉移至抗凝管。室溫靜置 30min，4^qC 條件下離心 15min ;上清液轉移至EP管， 56^°C 水浴滅活 30min ，經 0.22μm 濾膜除菌分裝， -80°C 超低溫冰箱凍存備用。

2.2 中性粒細胞的分離與鑒定

采集 PsO 患者、HC外周靜脈血樣本后，參照文獻[22]與預實驗，首先將Percoll原液與 8.77% NaCl溶液按9：1體積比混合制備標準工作液（密度標記為 100% ）。使用無菌生理鹽水梯度稀釋，分別配制60% （密度 1.079g/mL 和 75% （密度 1.090g/mL 兩種濃度的分離介質。同步配制 6% Dextran T-500 溶液作為紅細胞沉降促進劑，使用前需經 0.22μm 濾膜除菌處理。采集靜脈血與 3.8% 枸橡酸鈉按9：1體積比混合，離心 15min ；收集界面白膜層細胞，加入等體積生理鹽水稀釋后，加入 6% Dextran溶液 1mL 混合后直立靜置 30min 促進紅細胞聚集沉降；取上層白細胞懸液離心 8min 洗滌后，采用無血小板血漿重懸細胞沉淀。將細胞懸液按1：2：2體積比分層加注至預置的 75%～60% Percoll梯度介質離心管中，離心 14min ；收集 60%～75% Percoll界面層細胞，經PBS洗滌3次徹底清除膠體微粒。最終將純化細胞重懸于 1mL PBS緩沖液，棄上清液，使用 5mL 含 10% 胎牛血清的RPMI-1640培養基重懸細胞，吹打至均勻分散后，進行細胞培養。

2.3 NETs的鑒定

參照文獻[23]，將各組中性粒細胞按照 5×10⁵ 個孔密度接種于預處理的細胞玻片，置于24孔培養板內。 4% 多聚甲醛溶液細胞固定。使用 5% 正常山羊血清進行封閉處理，移除封閉液，一抗孵育， 4°C 孵育過夜。次日棄去一抗溶液，加入熒光標記的二抗（1：400），室溫避光孵育 50min 。PBS洗滌3次后，滴加 0.5μg/mL DAPI溶液進行核染色，避光孵育 10min 加入自發熒光淬滅劑 5min ，流水沖洗 10min 。稍甩干后用抗熒光淬滅封片劑封片，于共聚焦顯微鏡下拍照觀察。

2.4 NETs的定量檢測

收集各組中性粒細胞上清液，根據Quant-iTTMPi-coGreendsDNAReagentandKits試劑盒說明書，配制PicoGreen dsDNA reagent、Lambda DNA Stan-dard工作液，添加完畢后室溫孵育 3min ，采用熒光染料法對各組dsDNA/NETs進行定量分析。

2.5細胞培養、分組及干預方法

去除HaCat細胞上清液，PBS緩沖液清洗后，加入 2mL 含 0.25% 胰蛋白酶的消化液。顯微鏡下密切觀察細胞形態變化，待細胞呈現圓形且將發生脫落時，轉移至培養箱繼續消化約 3.5min 。隨后加入完全培養基（MEM培養基添加 10% 胎牛血清及 1% 青霉素-鏈霉素雙抗）終止消化，離心收集細胞并重懸，接種于T25培養瓶中， 37^°C 恒溫培養箱常規培養。

將HaCat細胞采用6孔板進行分組處理：對照組、HC-NETs組（HC-NETs） ?^PsO 患者NETs組（ PsO- NETs）空白血清組、銀屑平丸含藥血清組、阿維A含藥血清組、銀屑平丸含藥血清 + ColivelinTFA組。各組處理方法如下：對照組正常培養;HC-NETs組和PsO-NETs組分別添加 0.5ng/mLNETs^[24 懸液；空白血清組加入 NETs與 20% 空白血清[20]；銀屑平丸含藥血清組和阿維A含藥血清組分別加入 NETs與 20% 濃度對應含藥血清；銀屑平丸含藥血清 + ColivelinTFA組在銀屑平丸含藥血清組基礎上加入ColivelinTFA[25]（終濃度 50μM ）每組設置3個復孔，實驗重復3次。

2.6CCK-8檢測細胞增殖能力

細胞分組參照\"2.5”，細胞按照 1×10⁴ 個孔密度接種于96孔板，培養 24h 后進行CCK-8檢測，每孔加入 10μL CCK-8溶液，置于3 孵育箱內進行 ²h 細胞代謝活化，酶標儀 450nm 處檢測各孔吸光度。

2.7細胞劃痕實驗檢測細胞遷移能力

細胞分組參照“2.5”，細胞按照 1×10⁶ 個孔的密度接種6孔板。待細胞融合至覆蓋面積 90% 時，進行劃痕處理后，加入不含血清的培養基繼續孵育，設定劃痕結束 （0h） 及 24h 時間節點。在嚴格無菌操作下，采集細胞圖像，通過ImageJ圖像分析軟件對劃痕區域進行定量測量，根據公式（原始劃痕面積-移動后殘留面積）/原始劃痕面積 ×100% 計算細胞遷移率。

2.8Western blot法檢測STAT3/Survivin信號通路相關蛋白表達

細胞分組參照“2.5”，細胞加入裂解液，于 4‰ 條件下 12Ω000Ωr/min 離心 5min ;收集上清液并通過BCA蛋白定量測定儀進行蛋白濃度測定；經凝膠電泳，轉至PVDF膜；轉膜后以 5% 脫脂牛奶封閉液室溫孵育 ¹h ；一抗孵育：兔抗目標蛋白單克隆抗體（1：500稀釋）， 4^°C 過夜，洗膜三次；二抗孵育：山羊抗兔 IgG（1：5000 稀釋），室溫 ^2h ；最后加入ECL避光反應 5min 后顯影；化學發光信號經ImageLab軟件定量分析。

2.9 統計學分析

通過SPSS 24.0 軟件及GraphPad Prism 10.0平臺完成統計分析。定量數據以 \"形式呈現。實驗數據分布滿足正態性假設且組間方差齊同。組間差異分析采用獨立樣本 χ_t 檢驗進行處理，多組數據對比運用單因素方差分析（One-wayANOVA）。以Plt;0.05 表示差異有統計學意義。

3結果

3.1 銀屑平丸含藥血清對HaCat細胞增殖能力的影響

與對照組相比，PsO-NETs組、空白血清組細胞增殖能力增強（ （Plt;0.01） ;與PsO-NETs組相比，銀屑平丸含藥血清組、阿維A含藥血清組細胞增殖能力降低 （Plt;0.01） ；與銀屑平丸含藥血清組相比，銀屑平丸含藥血清 + ColivelinTFA組細胞增殖能力增強（Plt;0.01） 。詳見圖1。

圖1銀屑平丸含藥血清對Nets誘導 HaCat 細胞增殖能力的影響

Fig.1Effects of YXPP-containing serum on NETsinduced proliferation capacity of HaCaT cells （204號 1

注：與對照組相比， ^??Plt;0.01 ；與 PsO-NETs 組相比， ^##Plt;0.01 ；與銀屑平丸含藥血清組相比， ^ΔΔPlt;0.01 ○

3.2銀屑平丸含藥血清對 HaCat 細胞遷移作用的影響

與對照組相比， PsO -NETs組、空白血清組細胞遷移率升高（ Plt;0.01? ；與 _PsO-NETs 組相比，銀屑平丸含藥血清組、阿維A含藥血清組細胞遷移率降低（Plt;0.01） ；與銀屑平丸含藥血清組相比，銀屑平丸含藥血清 + ColivelinTFA組細胞遷移率升高 （Plt;0.01） 。詳見圖2。

圖2銀屑平丸含藥血清對Nets誘導 HaCat 細胞遷移能力的影響 Fig.2Efects of YXPP-containing serum on NETs-induced migratory ability of HaCaT cells（ ， n=3 ）注;與對照組相比， ^??Plt;0.01 ；與 PsO -NETs組相比， ^##Plt;0.01 ;與銀屑平丸含藥血清組相比， ^ΔΔPlt;0.01 。

3.3銀屑平丸含藥血清對HaCat細胞STAT3/Survivin通路的蛋白表達的影響

與對照組相比，PsO-NETs組、空白血清組STAT3、p-STAT3、Survivin蛋白表達水平 ?p -STAT3/STAT3比值升高 （Plt;0.01） ；與 PsO-NETs 組相比，銀屑平丸含藥血清組、阿維A含藥血清組STAT3、p-STAT3、Survivin蛋白表達水平 ??p -STAT3/STAT3比值降低（Plt;0.05，Plt;0.01） ；與銀屑平丸含藥血清組相比，銀屑平丸含藥血清+ColivelinTFA組STAT3 ??p -STAT3、Survivin蛋白表達水平 ?p -STAT3/STAT3比值升高（Plt;0.05，Plt;0.01） 。詳見圖3、圖4。

4討論

PsO在中醫學中歸屬于“白瘧\"范疇，目前認為該病以血熱、血燥、血瘀三重病理因素為致病機制，表現為陰液虧損、津液耗傷所致血液失榮，進而引發肌膚失養、瘙癢難耐及皮屑脫落等癥狀。阿維A膠囊作為現代醫學治療尋常型PsO的常規藥物，屬于維生素A類衍生物，其藥理作用主要包括調節表皮細胞增殖分化過程、介導炎癥反應與免疫調節[2。基于此，本研究選用阿維A含藥血清作為陽性對照。本研究采用的銀屑平丸基于涼血清熱、活血化、養陰潤燥的配伍原則，包含生地黃、赤芍、山藥、女貞子、墨旱蓮、紫草、丹參、白花蛇舌草、半枝蓮、大青葉及甘草。生地黃作為君藥發揮滋陰生津的核心作用；赤芍、山藥、丹參等七味藥材配伍為臣藥，協同蕩滌腸胃、推陳致新；女貞子與墨旱蓮互為佐藥，增強滋陰潤燥之效；甘草作為使藥，既可清熱解毒又可調和諸藥。全方通過多組分協同作用，達到滋陰涼血、祛邪解毒、清熱化瘀的功效。結果顯示，銀屑平丸組與阿維A含藥血清在抑制細胞增殖方面呈現相似效應，提示兩者具有相當的生物學活性。

圖3銀屑平丸含藥血清對Nets誘導 HaCat 細胞STAT3/Survivin通路相關蛋白表達的影響 0Fig.3Effects of YXPP-containing serum on STAT3/Survivin pathway-related proteins expression in NETs-induced HaCaTcells ）

圖4銀屑平丸含藥血清對Nets誘導 HaCat 細胞STAT3/Survivin通路相關蛋白表達影響的分析 Fig.4Efects of YXPP-containing serum on STAT3/Survivin pathway-related protein expression in NETs-induced HaCaT cells（x±s， n=3 ）注：與對照組相比， ^??Plt;0.01 ；與 PsO. -NETs組相比， ^#Plt;0.05 ^##Plt;0.01 ;與銀屑平丸含藥血清組相比， ^ΔPlt;0.05 ΔΔPlt;0.01 。

中性粒細胞作為人體中最豐富的免疫細胞，通過吞噬、脫顆粒和釋放NETs實現致病作用，調節PsO的炎癥反應[27]。大量研究[28-29表明，在NETs的形成過程中，表達過量的抗菌肽，通過電荷作用促進中性粒細胞跨膜轉運宿主來源RNA及細菌外泌RNA，引起免疫應答級聯反應，同時誘導NETs持續釋放表型，這一過程使得漿細胞樣樹突狀細胞和其他免疫細胞加入由內源性核酸驅動的激活惡性循環，放大和維持病變性皮膚的炎癥。本研究表明，PsO-Nets組患者外周血中性粒細胞NETs釋放量較HC-Nets組顯著升高，提示其NETs生成通路存在異常活化。體外實驗證實，經NETs誘導的HaCat細胞增殖速率與遷移能力在PsO模型組呈現增強特征。采用銀屑平丸含藥血清干預后，上述生物學行為得到了顯著逆轉，表明銀屑平丸可能通過調控NETs介導的信號通路發揮治療作用。

為了進一步研究銀屑平丸是否通過抑制STAT3/Survivin信號通路影響NETs誘導下HaCat細胞的增殖遷移，本研究采用STAT3激活劑ColivelinTFA，通過激活STAT3蛋白抵消銀屑平丸的抑制作用。Nets誘導下HaCat 細胞增殖、遷移速率，STAT3、p-STAT3、Survivin蛋白表達水平明顯升高，而加入銀屑平丸含藥血清組HaCat細胞增殖、遷移速率，STAT3 ?p -STAT3、Survivin蛋白表達水平明顯降低，銀屑平丸含藥血清 + Colivelin TFA 組 STAT3、p-STAT3、Survivin蛋白表達水平較銀屑平丸含藥血清組明顯增強，表明恢復STAT3蛋白活性有效。STAT3激活的主要機制是通過酪氨酸-705的磷酸化。磷酸化STAT3單體結合形成二聚體并易位到細胞核中，然后將其與特定的DNA元素結合以啟動轉錄。STAT3蛋白可以通過酪氨酸脫磷酸化失活并返回細胞質。STAT3和 -STAT3蛋白表達水平變化趨勢相同，表明銀屑平丸的抑制作用可能是通過抑制STAT3磷酸化實現。

本研究結論表明，銀屑平丸可能通過阻斷STAT3磷酸化抑制STAT3/Survivin信號通路，降低NETs誘導的HaCat細胞增殖與遷移能力，從而發揮PsO治療作用。未來研究應進一步探討其多靶點作用，并通過體內實驗驗證關鍵信號分子的調控效應。

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