氣陰兩虛與鐵死亡在糖尿病視網膜病變發病機制中的相關性探討

[關鍵詞]糖尿病視網膜病變；氣陰兩虛；氣血水失調；鐵死亡發病機制 [中圖分類號]R276.7 [文獻標志碼]A [文章編號]doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2025.08.029

Correlation between dual deficiency of qi and yin and ferroptosis in the pathogenesis of diabetic retinopathy

LIU Xiyuan ^I，2 ， XUN Xin2，LYU Yi^n，2 ，ZHOU Pai’， PENG Qinghua ^I* （20 1.Hunan University of Chinese Medicine，Changsha， Hunan 41O2O8， China; 2. The First Hospital of Hunan University of Chinese Medicine，Changsha， Hunan 41O007，China

[Abstract]Diabeticretinopathy（DR）isacommon microvascularcomplicationof diabetesandoneof theleading causes ofblindnessindiabeticpatientsModernresearchindicatesthatferroptosisiscloselyassciatedwiththepathogenesisofDR， withitscoremechanismsinvolvingironmetabolismdisorder，lipidperoxidation，andantioxidantsystemimbalance.InChinese medicine（CM），dualdeficiencyofqiandyinisrecognizedasthecorepathogenesisofwastingandthirstdisorderandits complicationofeyedisorders.Prolongedwastingandthirstdisordercomsumesqianddamagesyin.Qideficiencyresultsin insuffcientpropelingpower，whileyindeficiencycausesafailureinnourishingandmoisteningfunctions.Consequently，the normalcirculationanddistributionofqi，blood，andbodyfluidsbecomedisrupted，whichisreferedtoasqi-blood-fluid dysregulationconstitutingacriticalpathologicalprocessintheoccurenceandprogressionofDR.Thetheoryof\"qi-bloodfluiddysregulation\"exhibitssubstantialmaterialandpathologicaloverlapwithferoptosismechanisms.Groundedinthecore pathogenesisofdualdeficiencyofqiandyinthepaperexploresitsroleintrigeringqi-blood-fluiddysregulationanduses thisrelationshipasabridgetoelucidatethemechanismofactionofferoptosisinDR.Italsorevealstheintrinsiccoection amongdualdeficiencyofqiandyin，qi-blood-fluiddysregulation，andferoptosis，summarizeskeyfactorsinvolvedin regulatingferroptosisinDR，andidentifiesactiveingredientsofChinesemedicinesandCMformulastargetingferoptosis， imingtoprovidea theoretical framework for CM-basedprevention and treatment of DR.

[Keywords]diabeticretinopathy;dualdeficiencyofqiandyin;qi-blod-fluiddysregulation;ferroptosispathogenesis

糖尿病視網膜病變（diabeticretinopathy，DR）是糖尿病最常見的微血管并發癥之一，以視網膜血管通透性增加、缺血缺氧及病理性新生血管形成為特征，眼底早期可出現微動脈瘤、點狀積血及硬性滲出，晚期可發展為黃斑水腫、玻璃體積血甚至視網膜脫離。全球約1/3的糖尿病患者受累于DR，已成為全球工作年齡人群不可逆性致盲的首要原因。DR的發生發展與血糖控制水平、病程進展、高血壓等密切相關。目前認為氧化應激與炎癥反應是DR發生發展的關鍵因素，另外，脂質代謝紊亂可通過促進血管內皮氧化應激和炎癥反應加劇視網膜損傷，血清甘油三酯升高也與硬性滲出形成及疾病進展顯著相關。鐵死亡可通過視網膜神經血管單元內鐵超載誘發脂質過氧化損傷，破壞血-視網膜屏障（blood-retinalbarrier，BRB）完整性，同時鐵死亡相關調控基因異常可加劇視網膜色素上皮細胞氧化應激及線粒體功能障礙，促進DR微血管滲漏及神經退行性病變[4]。

研究表明，中醫藥在防治DR方面具有一定優勢。歷代醫家普遍認為其病機以氣陰兩虛為本，燥熱瘀血為標5。彭清華教授團隊在臨床實踐中發現，DR患者多表現為氣陰兩虛與血瘀水停并見的復雜證候，提出“血水同治\"的治療策略，但其與現代醫學機制的關聯尚未完全闡明。研究發現，活血利水類方藥能提高細胞抗氧化活性，阻止鐵死亡發生[7-8]。本文從“氣陰兩虛\"理論出發，系統探討其與鐵死亡在DR發病機制中的內在聯系，為中西醫結合防治DR提供理論依據。這一研究不僅有助于揭示氣陰兩虛的現代科學內涵，也為中醫藥靶向干預細胞死亡途徑提供了新思路。

1氣陰兩虛-氣血水失調-DR

中醫學認為，DR多因虛、、熱、痰濕等病邪上犯清竅，損傷目系脈絡所致，其病位在目，但與全身臟腑氣血失調密切相關。臟腑受損之初，多因燥熱耗傷肺陰，肺失治節；或胃火熾盛灼津，功能亢進；或腎陰虧耗，腎臟固攝封藏失職，此三者皆以陰津虧耗為核心病理基礎。病久遷延，陰虛與燥熱互為影響，陰傷愈甚則燥熱愈熾，燥熱愈熾則更傷氣陰，最終形成氣陰兩虛的病理狀態。此時，機體陰液匱乏，推動、溫煦、固攝、防御等氣的功能亦顯著減退。故氣陰兩虛是DR發生發展的核心病機與內在基礎，導致氣血水運行與代謝的失調，形成“氣血水失調\"這一關鍵病理環節。

氣虛失運，推動無力，血液運行遲滯，易成血；氣虛固攝無權，血溢脈外，離經之血亦為瘀。血阻于眼絡，氣血精微不能上承濡養目竅，神光發越受阻，故見視物模糊、視力下降。陰虛內熱貫穿疾病始終。虛火內生，一方面煎灼津液，使目竅失于濡潤；另一方面灼傷脈絡，加速癡血形成；同時虛火煉灼津液，凝結成痰。痰瘀互結，壅阻眼絡，則見視網膜微血管瘤、硬性滲出等痰濁凝聚之象[，而痰瘀等有形實邪郁久化熱，進一步耗傷氣陰。肺脾腎三臟與水液代謝密切相關，水液輸布障礙，水濕之邪上泛清竅，滯于視衣，則見視網膜水腫、棉絨斑]。綜上所述，消渴內障的病機特點為本虛標實、虛實夾雜。在氣陰兩虛的基礎上，氣血運行不暢、水液代謝失常相互影響，形成氣血水失調的核心病理環節。氣陰兩虛，因虛致瘀，可導致瘀血、痰濕等病理產物的產生；又可因致虛，絡損血溢，進一步損傷目絡，引起新生血管形成、黃斑水腫等病變，最終導致視功能的嚴重損害甚至失明。

2鐵死亡-DR

鐵死亡是一種鐵依賴性的非凋亡性細胞死亡，其特征性代謝通路包括鐵離子代謝、胱氨酸/谷氨酸逆轉運體-（cystine/glutamate antiporter system，Sys-temXc-）、谷胱甘肽（glutathione，GSH）、谷胱甘肽過氧化物酶4（glutathioneperoxidase 4，GPX4）組成的System Xc-/GSH/GPX4軸和脂質代謝[2]。DR的關鍵發病機制涉及氧化應激與炎癥反應，其病理基礎如脂質過氧化、抗氧化防御受損等與鐵死亡高度重合[13]。多項證據表明[14-15]，鐵死亡在DR病理過程中被激活并發揮重要作用。

2.1 鐵離子代謝

生理狀態下，視網膜鐵離子轉運系統通過轉鐵蛋白與轉鐵蛋白受體1（transferrin receptor1，TFR1）結合后，經BRB進入視網膜，隨后以鐵蛋白的形式儲存于視網膜色素上皮（retinal pigmentepithelium，RPE）細胞、光感受器細胞等部位[。其中，RPE細胞可主動攝取鐵并調節鐵在視網膜的分布，光感受器細胞具有高代謝活性，需鐵參與能量代謝。研究表明[8，糖尿病模型及患者視網膜均證實長期高血糖狀態可損傷血管內皮，破壞視網膜鐵穩態，影響鐵的代謝與轉運：與正常小鼠相比，1型和2型糖尿病模型小鼠視網膜鐵積累增加；并且人糖尿病患者的視網膜樣本中同樣出現了鐵積累。DR中由核受體共激活因子4（nuclear receptor coactivator4，NCOA4）介導的鐵蛋白自噬和TFR1上調導致游離的 Fe²⁺ 堆積，通過芬頓（Fenton）反應氧化脂質并過量產生活性氧自由基（reactive oxygenspecies，ROS），氧化多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fattyacids，PUFA）生成脂質過氧化物，堆積后導致鐵死亡。

2.2System Xc-/GSH/GPX4代謝

高血糖通過抑制SystemXc-轉運體，減少胱氨酸攝取和GSH合成。GPX4依賴GSH還原ROS和脂質過氧化物，是抗鐵死亡的關鍵2。DR中的臨床標志物，如鐵、脂質過氧化物、ROS、GPX4、GSH均與病情程度相關2；基礎研究證實高糖導致RPE細胞GPX4活性和GSH下降、脂質過氧化物累積及鐵死亡特征[22]。GPX4失活（如受p53通路抑制）導致不可控的脂質過氧化，引發膜結構崩解和鐵死亡標志性形態改變，DR中，Tau蛋白異常磷酸化可能通過激活p53通路進一步抑制GPX4表達，加劇視網膜神經元和血管內皮細胞死亡[23]。

課題組研究[24表明，早期DR的病理特征包含視網膜微血管周細胞的選擇性丟失，而周細胞凋亡是BRB破壞的關鍵機制。現代醫學機制研究25表明，DR中周細胞丟失與氧化應激損傷密切相關。鐵死亡作為一種鐵依賴性脂質過氧化驅動的細胞死亡方式，可被高糖環境誘導，導致周細胞線粒體損傷及抗氧化系統失衡，如GPX4活性抑制，與DR進展直接相關。因此，DR的微血管損傷與鐵死亡介導的周細胞死亡存在病理關聯。

2.3 脂質過氧化

高血糖引發過量的ROS，攻擊視網膜細胞的PU-FA，觸發脂質過氧化。其直接損傷包括細胞膜結構破壞及產生丙二醛（malondialdehyde，MDA）等毒性產物引起對蛋白、DNA的損害；間接損傷則通過激活促炎信號和上調血管內皮生長因子（vascularendothe-lialgrowthfactor，VEGF），導致BRB破壞、血管滲漏及新生血管形成，共同推動DR的神經損傷與微血管病變[2

在氧化應激作用下，過量 Fe²⁺ 通過Fenton反應催化ROS生成，驅動脂質過氧化。脂質過氧化終產物MDA不僅是氧化應激指標2，更是鐵死亡的標志性結局[28]，造成細胞膜損傷。糖尿病小鼠視網膜及高糖培養的RPE細胞中均觀察到MDA升高、GSH耗竭和GPX4活性降低。鐵死亡抑制劑Fer-1可減輕此損傷并提高細胞活性。核因子紅細胞2相關因子2（nuclearfactorerythroid 2-related factor2，Nrf2）作為調控氧化應激和鐵死亡的關鍵因子3，激活Nrf2通路可保護糖尿病患者的視網膜組織：上調Nrf2細胞抗氧化能力與周細胞活性增強，沉默Nrf2基因則ROS生成增加[3]

鐵死亡的核心調控途徑如GSH/GPX4軸、鐵代謝、脂質過氧化等是干預DR的關鍵。高糖破壞GSH/GPX4軸，導致 Fe²⁺ 介導的脂質過氧化失控[32-33]。激活Nrf2通路是對抗氧化應激過程的重要途徑[34-37]。此外，抑制脂質過氧化如調控ACSL4或p53通路可有效干預鐵死亡[3]。靶向這些途徑調控鐵死亡，是影響DR進展的重要策略。

3氣陰兩虛-氣血水失調與鐵死亡的中西醫病機關聯

3.1鐵死亡與氣血水失調

鐵死亡作為一種鐵依賴性細胞死亡，特征為脂質過氧化堆積、GPX4活性抑制及鐵代謝紊亂，與氣陰兩虛致氣血水運行與代謝的失調，形成“氣血水失調\"這一病理環節兩者在核心要素上存在諸多相似之處。

從單個物質來看，鐵元素與脂質是維持人體正常生命活動的關鍵成分，主要來源于食物。中醫學認為，飲食水谷入于胃，經脾胃運化，其精微部分化為營氣與津液，濡養全身。現代醫學認為，鐵元素是合成血紅蛋白的關鍵，參與運輸氧氣，鐵元素缺乏引起缺鐵性貧血表現的癥狀與中醫學“血虛\"證類似，而鐵元素過量時，臨床可觀察到患者面色晦澀甚至黧黑、肌膚甲錯、舌質紫黯等類似“血瘀證\"征象[3。水液代謝異常形成痰濕，其“重濁\"特性與現代研究揭示的脂質代謝變化相關[40-4I]。而氣血水正常代謝的前提是臟腑間的協調運作，同樣，鐵離子代謝、脂質代謝也離不開各臟腑間的協調配合。脾胃作為氣機與代謝樞紐，其失調導致水谷精微布散障礙，這與鐵吸收（依賴十二指腸等）及脂質代謝需多臟腑協調的生理基礎相通；胃腸疾病或慢性失血可致鐵吸收障礙或流失，引發貧血[42]。

3.2 氣陰兩虛-氣血水失調與鐵死亡在DR中的病機契合

鐵可直接或間接通過氧化應激影響脂質代謝4344]而脂質異常如高膽固醇亦可導致鐵蓄積[45]，形成惡性循環，此過程可類比中醫的“氣化\"失常4。在DR中，“血水同病\"本質為“、痰、濕\"互結，與鐵死亡介導的氧化應激及脂質過氧化損傷機制高度相似。鐵超載導致 Fe²⁺ 蓄積，催化脂質過氧化，引發血管損傷及血流異常[47，恰合“血瘀阻滯目絡\"及“血不利則為水\"的病機[48]。臨床證實DR患者血清鐵蛋白與微血管病變呈正相關4，為\"\"提供了生物學基礎。鐵死亡中氧化產物堆積致細胞內水腫及血管通透性增加，亦與“水濕停滯”導致的視網膜滲出、水腫表型相似。

彭清華教授認為，DR核心病機為氣陰兩虛致目絡瘀滯，氣血水失調，血溢脈外為瘀，津液滯留為水，最終形成“血水互結\"之證5，另外，本團隊在另一項研究中[5進一步闡明，玄府郁閉導致氣滯，從而引起血瘀、水停，病理產物如瘀血、水濕堆積目竅，與現代研究中鐵死亡誘發的炎癥微環境、氧化損傷及細胞水腫高度吻合。血不利則為水，“血瘀\"（視網膜微血管異常）則微循環障礙、缺血缺氧，激活鐵死亡通路；“水停\"（視網膜水腫）反映細胞滲透壓失衡，與鐵死亡引發的細胞膜破裂及水腫一致。因此，氣血水失調是鐵死亡在DR中的中醫表征，二者均以代謝紊亂-氧化損傷-細胞死亡為共性病理軸。

4益氣養陰、活血利水法調控鐵死亡治療DR

4.1益氣養陰、活血利水類中藥活性成分及其復方調控鐵死亡干預DR

近年研究發現，DR的病理進程與鐵死亡機制存在相關性[52]。實驗證據[53表明，具有益氣養陰、活血利水功效的中藥活性成分及其復方制劑可通過調控鐵離子代謝、增強抗氧化防御系統、抑制脂質過氧化反應等多途徑干預鐵死亡進程。

4.1.1單味藥活性成分作用機制臨床常用黃芪、生地黃、蒲黃、黃精、墨旱蓮、茯苓、益母草、螃螬、葛根等具有益氣養陰、活血利水功效的中藥治療DR，目前有較多研究證實其具體作用機制：槲皮素與銀杏內酯B通過抑制TFR1基因表達，同時促進GPX4和鐵蛋白重鏈1（ferritin heavychain1，FTH-1）蛋白合成，有效降低細胞內鐵離子負荷；銀杏內酯B還能通過阻斷GPX4蛋白泛素化降解途徑，維持其穩定性，從而抑制腎臟氧化應激反應[54。此外，藏紅花酸、大黃酸等成分也是通過清除脂質過氧化物發揮調控作用[55]。姜黃素與丹參酮ⅡA通過激活Nrf2信號轉導途徑，顯著降低MDA和ROS水平，同時提升細胞抗氧化酶活性。益母草堿則通過 p62/Nrf2/ HO-1通路調節抗氧化系統，在增加GSH含量的同時提升GPX4表達水平。大黃酸通過調控Rac1/NOX1/β -catenin信號軸，抑制ACSL4表達，進而阻斷鐵死亡進程和上皮間質轉化 （EMT），同時減少MDA和ROS蓄積5。牡丹皮、石榴皮醇提物和牡丹皮水提物均可顯著抑制高糖誘導的人視網膜色素上皮細胞的ROS生成、VEGF蛋白表達和釋放[。黃芪甲苷通過抑制miR-138-5P表達，增強SIRT1/Nrf2信號通路活性，提升細胞抗氧化能力，減輕高糖誘導的RPE細胞鐵死亡，從而減少細胞死亡，進而抑制DR病理過程[58]。葛根素可以顯著糾正視網膜中的鐵超載狀況，抑制鐵沉積，抗氧化應激及穿過血-房水屏障，對DR損傷發揮有效的保護作用[59]。4.1.2經典復方制劑作用機制益糖康復方由黃芪、五味子、白術、茯苓等藥物配伍而成，具有調節水液代謝，利水消腫的功效；藥理學研究證實，其可通過激活 SLC7A11、FTH1基因表達，同時抑制 p53 一環氧合酶2（COX-2）等促凋亡因子，有效緩解高糖環境誘導的鐵死亡。經典方劑補陽還五湯具有益氣活血通絡功效；實驗研究證實，該方能顯著改善糖尿病腎病小鼠的糖代謝指標，其作用機制涉及調控FTH1TFR1等鐵代謝相關蛋白表達，同時提升GSH活性并降低ACSL4水平，形成多靶點抑制鐵死亡的網絡效應。

本團隊研究2證實益氣養陰活血利水方，通過激活PI3K/AKT信號通路，上調PI3K、AKT表達，抑制促凋亡因子如Bax、Caspase-3等及促鐵死亡因子，從而減輕周細胞凋亡與鐵死亡。該方通過激活Nrf2/GPX4通路，增強抗氧化能力，引起MDA下降，減少脂質過氧化，阻斷鐵死亡核心環節。方中丹參、躋螬活血改善微循環，減少缺血缺氧誘導的鐵蓄積;茯苓、車前子利水，緩解細胞水腫，維持滲透壓穩定，抑制滲透性應激驅動的鐵死亡。研究表明，活血利水法通過多靶點調控PI3K/AKT通路及氧化應激網絡，直接干預鐵死亡過程，延緩DR進展。

5總結

本文以氣陰兩虛證為統領，將“氣血水失調\"作為核心病理環節，并系統闡釋DR與鐵死亡機制的關聯。氣陰兩虛以致氣血水失調為消渴內障的核心病機，與鐵死亡機制存在一定的共通性。研究發現，氣血水失調與鐵死亡過程中“鐵\"“脂質\"代謝紊亂存在共同病理特征，二者均可通過加劇氧化應激與炎癥反應加速DR進展。現有研究表明，中醫藥可通過調控Nrf2信號通路及GPX4等關鍵蛋白表達，靶向抑制鐵死亡，從而改善DR癥狀。然而，當前研究仍存在一定局限性：鐵死亡在DR中的調控網絡尚未完全闡明，細胞死亡形式也不只是局限于鐵死亡一種；中藥復方成分復雜，作用靶點缺乏特異性，且現有研究多集中于單味藥或單一活性成分，缺乏基于“血水同病\"整體觀的中藥系統篩選標準。未來需進一步研究鐵死亡與“血水同病\"理論在分子層面的關聯機制，并結合多組學技術揭示中藥復方的協同作用靶點，從而為中醫藥靶向調控鐵死亡、防治DR提供更具創新性和實踐價值的理論依據。

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（本文編輯蘇維）