基于cGAS/STING信號通路探討針康法對HIBD新生大鼠神經炎癥的影響

[關鍵詞]缺血缺氧性腦損傷；針康法；神經炎癥；環鳥苷酸腺苷酸合成酶；干擾素基因刺激因子;NLRP3炎癥小體 [中圖分類號]R285.5 [文獻標志碼]A [文章編號]doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2025.08.008

Effects of acupuncture-rehabilitation therapy on neuroinflammation in neonatal rats with hypoxic-ischemic brain damage based on the cGAS/ STING signaling pathway

GUKeyu'，LIU Bo2*，XING Guanjun’，HE Xin2，DING Xiaolian' 1.Heilongjiang University of Chinese Medicine， Harbin， Heilongjiang 15oO4O， China; 2.TheSecond Hospitalof Heilongjiang UniversityofChinese Medicine，Harbin，Heilongjiangl5ool，China

[Abstract]Objective Toinvestigatetheeffectsofacupuncture-rehabiliationtherapyonneuroinflammationinneonatal rats with hypoxic-ischemic braindamage （HIBD）byregulatingthecyclicGMP-AMPsynthase （cGAS）/stimulatorof interferongenes （STING）pathway-relatedproteinexpresions.MethodsWistarratswererandomlydividedintosham-operatedgroup，model group，acupuncturegroup，rehabilitationgroup，andacupuncture-rehabiliationgroup（n=30）.ThemodifiedRice-Vanucci method wasappliedtoestablish HIBDneonatalratmodel.Thesham-operatedand modelgroupsweregivennointervention; the acupuncturegroupreceived clusteracupunctureat thescalpacupointsofBaiui （GV2O）and twoadjacent points located 2mm lateral toitonbothsides，withrapidnedletwirlingfor1minutefollowedby2-hourneederetention，onceperday；the rehabilitationgroupreceivedrotatingcageandrod training，1O minutespersesion，once perday；andtheacupuncture rehabilitationgroupreceivedsimultaneousrotatingcageandrodtrainingduring theneedleretentionperiodofscalpcluster acupuncture.Ondays7and14afterintervention，theneurologicaldeficitsofratswereasessedbyLongascore;HEstaining wasusedtoobservethehistopathologicalchangesintheischemiccerebralcortexofrats；TUNELassywasused toobserve the apoptosis rate of neuronal cells; ELISA was employed to measure the levels of TNF- ??αα∝ ，IL-6，IL-1β，and IL-18 in the brain tissues;Westerm blot wasconductedto check theprotein expresion levelsofcGAS，STING，and NLRP3 inthe ischemiccortex.ResultsComparedwiththesham-operated group，themodel groupshowed significantlyincreasedLongascores on days7and14（ P- α∝α_βΔ_α ，IL-6，IL-1β，IL-18，and the relative proteinexpresionsofGAS，STING，andNLRP3wereallsignificantlyelevated（Plt;0.01）.Comparedwiththemodelgroup，all treatment groups showed reduced Longa scores on days 7 and 14（ P- lt;0.05），improved pathological damage in the cerebral cortex， decreased neuronal apoptosis （ P- lt;0.05），and reduced content of TNF- α ，IL-6，IL- ?1β ，and IL-18，as well as lower relative protein expression levels of cGAS， STING，NLRP3 in brain tissues （ P lt;0.05）.Compared with the acupuncture and rehabilitation groups， the acupuncture-rehabilitation group demonstrated greater reductions in Longa scores on days 7 and 14 （ P lt;0.05），more pronounced improvement in pathological damage in the cerebral cortex，decreased neuronal apoptosis （ P lt;0.05），and reduced content of TNF- ??αα?α∝ ，IL-6，IL-1β，and IL-18，as wellaslowerrelative proteinexpressionlevels of cGAS，STING，andNLRP3in brain tissues （ P： O.05）.Conclusion Acupuncture-rehabilitation therapymay alleviate neuroinflammatorydamageand promote neurological recoveryinneonatalratswithHIBDbyinhibitingabnormalactivationofthecGAS/STINGpathwayandsuppressing NLRP3 inflammasome activity.

[Keywords]hypoxic-ischemic braindamage；acupuncture-rehabilitation therapy；neuroinflammation；cyclicGMP-AMF synthase; stimulator of interferon genes; NLRP3 inflammasome

新生兒缺血缺氧性腦損傷（hypoxic-ischemicbraindamage，HIBD）是因圍生期室息和腦血流量減少引發腦組織缺血缺氧性損傷的嚴重疾病，是兒童腦癱和神經功能障礙的主要病因[1-2]。盡管亞低溫是目前臨床常用干預手段，但其有效率較低，且其治療時間窗窄，多數患兒因無法及時接受治療，導致常遺留認知障礙、癲癇及運動功能缺陷等后遺癥，給家庭和社會帶來沉重負擔3。研究表明，小膠質細胞介導的神經炎癥是HIBD繼發性腦損傷的核心病理機制[4-5]。HIBD發生后，小膠質細胞激活并引發級聯炎癥反應，釋放腫瘤壞死因子- -α （tumor necrosis factor-α，TNF- σ?α?α?α?α ）和白細胞介素（interleukin，IL） -1β 等趨化因子與促炎性細胞因子，加劇神經炎癥反應，惡化腦損傷程度。因此，有效抑制神經炎癥反應可能是預防和治療HIBD遺留神經后遺癥的重要手段之一。

環鳥苷酸腺苷酸合成酶（cyclic GMP-AMP syn-thase，cGAS）/干擾素基因刺激因子（stimulatorofinterferongenes，STING）通路在先天性免疫調控中占重要地位，其信號傳導的異常激活與多種疾病的炎癥病理進程密切相關，尤其在神經系統疾病中表現出顯著的神經炎癥調控作用。在缺血性卒中、創傷性腦損傷等急性腦損傷，以及阿爾茨海默病等神經退行性疾病中，細胞質內異常泄露的脫氧核糖核酸（deoxyribonucleicacid，DNA）可激活cGAS/STING通路，驅動小膠質細胞過度活化，產生持續性神經炎癥級聯反應[8-10]。由 NOD樣受體蛋白3（NOD-like receptor protein3，NLRP3）凋亡相關斑點樣蛋白（apop-tosis associated with speck-like proteins，ASC）和胱天蛋白酶（cysteine aspartic acid specific protease， Cas-pase）-1共同組成的NLRP3炎癥小體，在活化后，借助Caspase-1切割IL-1β和IL-18前體，釋放大量促炎因子，加劇神經炎癥和神經元損傷[]。

針康法是一種將頭穴叢刺的長留針技術與現代康復訓練相結合的治療方法[1]。近年來，針康法在臨床治療缺血性腦損傷中療效顯著[13-14]，可通過減少細胞凋亡、緩解炎癥、改善神經功能等機制減輕腦缺血損傷[5。前期研究發現，針康法可抑制NLRP3炎癥小體，有效改善HIBD新生大鼠運動功能，并對細胞焦亡產生拮抗作用。本研究構建HIBD新生大鼠模型，探討針康法通過調節cGAS/STING信號通路相關蛋白表達改善HIBD新生大鼠神經炎癥損傷的機制，旨在為HIBD神經炎癥的治療提供新的思路和實驗依據。

1材料與方法

1.1 實驗動物

選取180只7日齡SPF級Wistar大鼠（雌雄不限），體質量 _10～15g ，購自遼寧長生生物技術股份有限公司，動物許可證號：SCXK（遼）2020-0001。大鼠分籠飼養，溫度（ 23±1 ） C ，相對濕度 50%±10% ，^12h 光暗循環，自由進食和飲水。本實驗經實驗動物倫理委員會審批（批準號：2025030510）。

1.2 主要儀器與試劑

2135型切片機（德國徠卡公司）；352型酶標儀（芬蘭ThermoFisherScientific公司）；AC8型洗板機（芬蘭熱電ThermoFisherScientific公司）;TG16W型離心機（湖南湘儀實驗室儀器開發有限公司）；GNP-9080型隔水式恒溫培養箱（上海精宏實驗設備有限公司）；TanonEPS-300型電泳儀（上海天能科技有限公司）。

8%0₂+92%N₂ 混合氣體（哈爾濱黎明氣體有限公司，批號：20250401）；HE染色試劑盒、TUNEL染色試劑盒（上海碧云天生物技術有限公司，批號：CO105S、C1098）;TNF- σ?α?α?α?α 、IL-6、IL-1β、IL-18 ELISA試劑盒（江蘇酶免實業有限公司，批號：240912080R、240912087R、240912074R、240912099R）;兔抗cGAS抗體（北京索萊寶科技有限公司，批號：K011498P）；兔抗STING抗體（武漢三鷹生物技術有限公司，批號：19851-1-AP）;兔抗NLRP3抗體（北京博奧森生物技術有限公司，批號：Bs-10021R）;羊抗兔IgG-HRP、GAPDH兔單克隆抗體（沈陽萬類生物科技有限公司，批號：WLA023、WL01845）。

1.3模型制備與分組

從180只大鼠中隨機選取30只作為假手術組，不結扎血管、不進行缺氧處理。剩余150只采用改良Rice-Vannucci法制備HIBD模型[7。大鼠進行異氟烷吸入麻醉，麻醉后將其仰臥位固定，消毒并取頸部正中偏左行縱向切口，逐層剝離皮下軟組織，暴露左側頸總動脈并分離，將6-0結扎線穿過左頸總動脈底部，進行永久雙重結扎。于左頸總動脈中間處離斷，待確定無活動性出血后，消毒并縫合切口，再次消毒并解除固定。術后將新生大鼠放入 37°C 恒溫箱中休息 2h ，后置于含有 8% 0₂ 和 92% N₂ 且氣體流速保持在 1L/min 的 37°C 缺氧箱中，進行 2h 缺氧處理。缺氧過程中，觀察大鼠是否出現抽搐、震顫、夾尾尖叫等反應，并使用Longa評分法[進行神經行為學評估，評分在1～3分且伴有上述癥狀的大鼠，視為造模成功，納入實驗，其他予以剔除（死亡22只，造模失敗8只），造模成功率為 80% 。取120只造模成功的大鼠隨機分為模型組、針刺組、康復組和針康組，每組再分7、14d兩個時間亞組 （n=15） 。

1.4 干預方法

針刺組：術后采用頭穴叢刺針法進行治療，選取0.25mm×25mm 一次性無菌針灸針，參照大鼠解剖圖譜，于百會穴及其左右旁開 2mm 處（頂區）進針，以200r/min 的速度快速捻轉 1min 后留針 ^2h，1 次/d;康復組予以轉籠 （6r/min，10min/d） 、轉棒 20Δr/min 10min/d ）訓練；針康組：選用上述相同針刺方式，并在留針期間同步進行上述康復訓練。假手術組和模型組大鼠正常飼養，僅做同等抓取固定，不予干預治療。

1.5 組織取材

各組大鼠在各時間點進行神經功能缺損評分評估，行為學檢測結束后異氟烷吸入麻醉，每組隨機選取3只大鼠，麻醉后外死并取出新鮮大腦用于ELISA檢測，6只用于HE染色和TUNEL染色，6只用于Western blot檢測。

1.6 觀察指標及檢測方法

1.6.1Longa評分觀察大鼠神經功能缺損情況采用盲法進行大鼠神經功能評分。參照Longa評分法[18]，對各組大鼠7、14d的神經功能缺損情況進行評估，共0～4分，得分越高提示神經功能缺損越嚴重。

1.6.2HE染色觀察大鼠缺血側大腦皮質病理學變化

將腦組織樣本浸沒于 4% 多聚甲醛溶液中固定24h ，隨后依次進行脫水、透明和包埋處理，制備常規切片（厚度 6μm ）。切片脫蠟至水后行HE染色，脫水透明后封片。在光學顯微鏡下觀察腦組織病理學變化并拍照保存。

1.6.3TUNEL染色檢測大鼠缺血側大腦皮質神經細胞凋亡率石蠟切片經脫蠟水化后，在表面均勻滴加胃蛋白酶K溶液，室溫孵育 30min ，PBS沖洗2次。在切片表面滴加TUNEL反應混合液孵育 60min PBS沖洗3次。加入過氧化物酶轉化劑，室溫孵育30min ，再次PBS沖洗。滴加顯色劑二氨基聯苯胺，10min 后終止顯色，蘇木素復染，脫水透明后封片，在顯微鏡下觀察切片，拍照并保存。使用ImageJ圖像分析軟件計數凋亡細胞和總細胞，并計算腦組織細胞凋亡率。

1.6.4ELISA 檢測大鼠腦組織炎癥因子含量大鼠麻醉后斷頭取腦，將腦組織做成勻槳，離心取上清液備用，采用ELISA試劑盒檢測TNF- ??αα 、IL-6、IL-1β、IL-18的含量，依次進行稀釋、加樣、溫育、配液、洗滌、加酶、溫育、洗滌、顯色、終止、測定，計算腦組織TNF- α，IL-6，IL-1β 和IL-18的含量。具體操作參照相應試劑盒說明書進行。

1.6.5Westernblot檢測大鼠缺血側大腦皮質cGAS/STING通路相關蛋白的表達水平取缺血側腦組織樣本裂解離心獲取上清液，用BCA試劑盒定量分析蛋白濃度，經電泳、轉膜，以 5% 脫脂牛奶封閉 2h ，加入cGAS（1：1 00O）、STING（1：1 00O）、NLRP3（1：1000）及GAPDH一抗，4 C 孵育過夜。次日用TBST漂洗，室溫孵育HRP標記的二抗 ¹h 。TBST漂洗3次后，加入ECL顯影液，曝光得到蛋白條帶。最后進行灰度分析，計算目標蛋白相對表達量。

1.7 統計學處理

采用SPSS27.0統計軟件進行數據分析，符合正態性和方差齊性的計量資料以‘ ”表示，組間差異分析采用單因素方差分析，兩兩比較用 LSD-t 檢驗。以 Plt;0.05 表示差異具有統計學意義。

2結果

2.1各組大鼠神經功能缺損評分比較

與假手術組比較，模型組7、14d的Longa評分升高 _{（Plt;0.01）} ；與模型組比較，各治療組7、14d的Longa評分降低 （Plt;0.05） ；與針刺組、康復組比較，針康組7、14d的Longa評分降低（ Plt;0.05 ）。詳見圖1。

圖1各組大鼠Longa評分比較 Fig.1 Comparison of Longa scores among different groups ofrats（ n=15 ） 注：與假手術組比較， ^##Plt;0.01 ;與模型組比較， ΔqΔq0.05 ;與針刺組 比較， ^?Plt;0.05 ；與康復組比較， ΠPlt;0.05 。

2.2各組大鼠缺血側大腦皮質病理學變化

假手術組7、14d腦組織形態學表現正常，細胞結構完整、排列有序，細胞質與細胞核邊界清晰，未出現明顯水腫現象；與假手術組比較，模型組7、14d腦組織細胞萎縮、排列松散，網格狀結構明顯，細胞質與細胞核界限模糊，部分細胞出現水腫性病理改變；與模型組比較，各治療組7、14d腦組織上述組織病理學損傷均有不同程度改善，且針康組改善更明顯。詳見圖2。

2.3 各組大鼠缺血側大腦皮質神經細胞凋亡情況

與假手術組比較，模型組7、14d神經細胞凋亡率升高 （Plt;0.01） ;與模型組比較，各治療組7、14d神經細胞凋亡率均降低（ _{（Plt;0.05）} ;與針刺組、康復組比較，針康組7、14d神經細胞凋亡率降低 （Plt;0.05） 。詳見圖3—4。

2.4各組大鼠腦組織炎癥因子含量比較

與假手術組比較，模型組7、14 d的 TNF-α 、IL-6、IL-1β、IL-18含量升高（ （Plt;0.01） ）;與模型組比較，各治療組7、14d的TNF- ??α∝ 、IL-6、IL-1β、IL-18

圖2各組大鼠大腦皮質HE染色圖（比例尺 α=50μm ×400 ）Fig.2HE staining of the cerebral cortex in each group of rats（s cale=50μm ×400 ）

圖3各組大鼠大腦皮質TUNEL染色圖（比例尺 α=50μm ， ×400 ）ig.3 TUNEL staining of the cerebral cortex in each group of rats（ scale=50μm ， ×400 ）

圖4各組大鼠大腦皮質神經細胞凋亡率比較 Fig.4Comparison of neuronal apoptosis rates in the cerebral cortex among different groups of rats ， n=6 ） 注：與假手術組比較， ^##Plt;0.01 ;與模型組比較， ${ ＼^ ＼Delta } P { lt; } 0 . 0 5$ ;與針刺組 比較， ^?Plt;0.05 ；與康復組比較， ΠPlt;0.05 □

含量降低 （Plt;0.05） ；與針刺組、康復組比較，針康組7、14d的 TNF- σ?α?α?α?α IL-6、IL-1β、IL-18含量降低（ Plt; 0.05）。詳見圖5—6。

2.5各組大鼠缺血側大腦皮質cGAS/STING通路相關蛋白表達水平比較

與假手術組比較，模型組7、14d的cGAS、STING、NLRP3蛋白表達水平升高 （Plt;0.01） ；與模型組比較，各治療組7、14d的cGAS、STING、NLRP3蛋白表達水平降低 （Plt;0.05） ；與針刺組、康復組比較，針康組7、14d的cGAS、STING和NLRP3蛋白表達水平降低 （Plt;0.05） 。詳見圖7—8。

3討論

HIBD至今仍是導致新生兒殘疾與死亡的重要病因之一，其細胞病理過程可以分為急性能量衰竭階段和慢性炎癥階段[1]。HIBD發生時，局部腦血流灌注減少導致神經元缺氧缺糖，ATP合成受阻而消耗加劇，氧自由基和興奮性毒性物質蓄積，進而激活小膠質細胞釋放炎癥介質，引發神經炎癥反應，加速神經元凋亡和繼發性組織損傷[20-21]。中醫學將HIBD歸屬于“驚風”“五遲”“五軟\"等范疇，認為其病位在腦，核心病機在于先天稟賦不足與后天濡養失宜，致使氣血虧虛、髓海失充，臨證施治應以補益氣血、填精補髓為主[22-23]。針康法是傳統醫學中頭穴叢刺法和現代醫學中康復技術的有機結合，其核心理念可概括為“針康同步，動態治療，整體康復\"[2]。頭穴叢刺治療結合康復訓練充分彰顯中醫整體康復與辨證論治特色，通過構建“中樞-外周-中樞\"調節機制，可加強血液循環，改善腦供血狀態，加速神經修復進程，激發大腦可塑性[24]。

圖5各組大鼠腦組織TNF- σ?α?α?α?α 、IL-6含量比較

ig.5Comparison of TNF- ??α∝ and IL-6 content in brain tissues among different groups of rats 注：與假手術組比較， ^##Plt;0.01 ;與模型組比較， ΔqΔqar-0.05 ；與針刺組比較， ^?Plt;0.05 ；與康復組比較， ^⊥Plt;0.05 □

圖6各組大鼠腦組織IL-1β、IL-18含量比較"

圖7各組大鼠大腦皮質cGAS、STING、NLRP3蛋白表達條帶圖

圖8各組大鼠大腦皮質cGAS、STING、NLRP3蛋白表達水平比較 Fig.8Comparison of cGAS， STING，and NLRP3 protein expresson levels in the cerebral cortex amongdifferent groupsof rats 注：與假手術組比較， ^#Plt;0.05 ^##Plt;0.01 ;與模型組比較， ΔPlt;0.05 ;與針刺組比較， ^?Plt;0.05 ；與康復組比較， ΠPlt;0.05， 0

cGAS-STING通路與免疫炎癥密切相關，cGAS作為雙鏈DNA（doublestrandDNA，dsDNA）的胞質感受器，可特異性識別dsDNA，激活下游STING，誘導I型干擾素（interferon typeI，IFN-I）和炎癥因子的表達，從而調控機體免疫反應25。其中，STING作為重要的模式識別受體（pattern recognition re-ceptor，PRR），廣泛分布于哺乳動物免疫細胞，能夠促進促炎微環境的形成[2。研究表明，缺氧缺血導致的ATP耗竭及線粒體功能障礙，可促使線粒體DNA（mitochondrialDNA，mtDNA）泄漏至胞質，同時，乳酸堆積和氧自由基生成進一步破壞線粒體膜完整性，導致大量mtDNA釋放，進而激活cGAS/STING信號通路，誘導下游TANK結合激酶1（TANK-bindingkinase1，TBK1）-干擾素調節因子3（inter-feron regulatoryfactor3，IRF3）和 κB 抑制因子激酶（inhibitorof κB kinase，IKK）-核因子 κB （nuclearfactor- σ_?κB ，NF- σ_κB ）發揮效應，其中IRF3轉位至核內促進IFN-I表達，介導免疫細胞浸潤[28； NF-κB 則通過激活NLRP3炎性小體，促使IL-1β、IL-18等炎癥因子釋放，并協同K+外流[2與去泛素化3機制，加劇炎癥級聯反應，最終導致腦組織神經炎癥加重和神經元死亡。段兆達等3發現，燈盞乙素通過調節cGAS/STING/NLRP3通路抑制小膠質細胞過度活化，改善大腦中動脈栓塞模型大鼠的神經炎癥反應;在創傷性腦損傷模型中[32]，STING抑制劑C-176可通過阻斷STING信號傳導，抑制細胞焦亡，減輕繼發性神經損傷;siRNA靶向沉默STING基因表達，亦可縮小腦梗死面積[33]；體外研究進一步揭示，在氧-葡萄糖剝奪模型中敲低cGAS基因，能有效降低促炎因子水平和細胞凋亡率[34]。上，推測抑制cGAS/STING/NLRP3通路的異常激活可作為調控炎癥的治療途徑。

既往研究證實，針康法可抑制NLRP3、Caspase-1蛋白表達，顯著改善HIBD新生大鼠運動功能，療效優于單純針刺或康復訓練。本研究在前期基礎上創新性探索上游調控機制，構建HIBD新生大鼠模型后發現，造模大鼠出現神經功能缺損癥狀和異常病理變化，缺血側皮質存在神經元凋亡灶，同時腦組織內炎癥因子累積，而針康法干預不僅可以降低神經功能評分、改善異常病理變化，還可以調控神經細胞凋亡與神經炎癥進程。進一步通過Westernblot和ELISA檢測發現，模型組cGAS、STING及NLRP3蛋白表達量呈顯著上調趨勢，伴隨TNF- ?α，IL-6，IL-1β 、IL-18等炎癥因子水平升高。而針康法干預能抑制大鼠cGAS/STING/NLRP3信號通路活化，降低炎癥因子釋放水平，且效果優于單純的頭穴叢刺治療和康復治療。

綜上所述，本研究首次發現針康法可能通過抑制cGAS/STING信號轉導，調控NLRP3炎癥小體活化，改善HIBD新生大鼠神經功能缺損癥狀和腦細胞損傷水腫等病理變化，減輕神經炎癥，降低神經細胞凋亡率，從而產生神經保護效應。但本實驗尚存在機制驗證的局限性，亟待通過基因敲除或過表達技術靶向調控cGAS和STING基因表達，進一步明確針康法調控HIBD神經炎癥的分子靶點。

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