基于糖脂代謝重編程視角探討糖肝共病“濁邪內伏”病機及辨治概要

[關鍵詞]代謝相關脂肪性肝病；2型糖尿病；濁邪內伏；糖脂代謝重編程；分期辨治[中圖分類號]R256 [文獻標志碼]A [文章編號]doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2025.08.015

Pathogenesis of \"internal retention of turbid pathogens\" in T2DM-MAFLD comorbidity and its differentiation and treatment from the perspective of glycolipid metabolism reprogramming

AO Yizi’， HU Shuying'， ZHANG Tingyu'， SUN Xin’， LI Xiaoke ^I，2* ￥ 1.DongzhimenHospitaeigUivesityfnesedicieeingoia;2stituteoferseain University of Chinese Medicine，Beijing lOo7Oo，China

[Abstract]Thecomorbidityrateof type2diabetes （T2DM）combined with metabolicassciated fatt liverdisease （MAFLD）has beensteadilyincreasingyearbyyear，withbothconditionssharingapathologicalsynergyinglycolipidmetabolicdisorders. According tothephysiologicalcharacteristicsof\"turbidpathogen\"coagulationandconcealmentdescribedinHuang DiNeiJing （HuangdisClasicofMedicine）combinedwiththeclinicalmanifestatiosandpathologicalfeaturesofthecomorbidityofdiabetes andliverdiseases，itiselievedtat\"ntealetentionofturbidpathogen\"constitutesteorepathogenssofthisonditiowith itsintrinsicpathologicalbasislyinginglycolipidmetabolismreprogramming.Thisreferstothedysregulationofglycolipid homeostasisdrivingabnomalaccumulationandtoxicityofmetabolites，manifestingasfolows：duringtheinitialstageofturbid pathogenretentioisulisistaneiducesincreaseduptakefuconeogensis，lipgesisndfattcid;intesgefbid pathogenstagnationpersistentmetaboliceprogammingaceleratestopicfatdepositioteeleaseofiflmmatoryactorsand microcirculatorydisturbances，drivingthetransitionofhepaticmicroenvironmentfrom\"stasis\"to\"turbidity\";inthestageofurbid toxindamagingcolaterals，intensifiedglycolipidtoxicityandoxidativestress，andtheformationofadvancedglycationend（AGE） productsultimatelyeadtoepatocyteijuryfbosis，andultisystemcomplications，namely\"colateraldamageandoanfilure. Consequentlyathreestagediferentiationandtreatmentapproachforthisconditionisproposed：intheinitialstageofturbid pathogenretention，characteriedbyspleendysfunctionindistribtingsnceandtheaccumulationofturbidpathogens，reatent shouldfocusoninvigoratingthespleen totransportandtransformnutrientsandeliminatingturbidpathogens;intheprogresive stageofturbidpathogenandbloodstasisstagnation，markedbytheintertwiningofturbidpathogensandbloodstasisandipaired pivotmechanism，treatmentshouldaimtoregulatepivotmechanismandunblockcolateral stagnation;intheterminalstageof turbidtoxindamagingcolaterals，characteriedbythemutualnouishmentofurbidpathogensandtoxinsandcolateraldamage leadingtoorganfailure，treatmentshouldfocusonresolvingturbidtoxinsandrepairingorgandamage.Thisarticleaimstoprovide anewtheoreticalbasisandclinicaltreatmentapproachforChinesemedicineinpreventingandtreatingthecomorbidityof T2DM andMAFLDbyintegratingthemechanismsofmetabolicreprogrammingwiththeevolutionofthepathogenesisof\"internalretention of turbid pathogen\".

[Keywords]metabolicasociatedfattliverdisease;；type2diabetes;intermalretentionof turbid pathogen;glycolipid metabolism reprogramming; staged differentiation and treatment

代謝相關脂肪性肝病（metabolicassociated fattyliverdisease，MAFLD）是非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholicfattyliverdisease，NAFLD）的主要類型，指在肝脂肪變性的基礎上合并超重/肥胖、2型糖尿病（type2diabetesmellitus，T2DM）代謝功能失調三項之一的全身代謝功能障礙相關的肝臟疾病[-2]。在我國成人糖尿病發病率為 11.2% ，患者數量位居全球首位，其中T2DM在糖尿病人群中占 90% 以上[3]。進一步調查發現，MAFLD在T2DM患者中的發病率可達 65.04%^[4] ，二者常共存且相互影響。當前研究進展表明，糖肝共病的病理協同核心在于糖脂代謝重編程驅動的“多重打擊\"機制，涉及胰島素抵抗（in-sulinresistance，IR）脂質異位沉積、線粒體功能障礙、炎癥小體激活等過程，但詳細的信號通路尚未證實。近年來國際上不斷優化和創新無創診斷方法，如糖肝評分、肝纖維化指數-4指數等，以及不斷探索代謝調節的新靶點，但關于代謝重編程在病程動態演進中的階段性特征缺乏系統闡釋。西醫治療糖肝共病常以應用降糖、降脂藥物為主，長期療效和安全性尚不明確。與之相比中醫藥可改善糖肝共病患者臨床癥狀[7-8]，糾正疾病理化指標，對延緩本病進展意義頗豐。

中醫辨證論治，將T2DM與MAFLD共病歸屬于“肝癖\"“肥氣\"\"消渴\"\"脾\"等范疇。飲食失宜，耗損脾土，運化不及，精微不布，清濁相干，導致膏脂丙聚，凝為濁邪，伏藏于內，化為本病宿根，成為糖肝共病的核心病機。現代醫學將糖脂代謝重編程作為動態調整葡萄糖、脂質代謝途徑及酶活性，改變能量供給模式的核心機制[]。因此，本文旨在基于糖脂代謝重編程，從“濁邪內伏\"理論出發，構建穢濁初伏期、濁瘀壅滯期、濁毒損絡期三期辨治體系，以期為中醫藥防治糖肝共病提供新的理論依據與臨床治療思路。

1“濁邪內伏”的內涵與外延

《詩經·小雅》言“載清載濁”，意為與“清\"相對而言，多形容渾濁或混亂之意。《素問·經脈別論篇》言“食氣入胃，濁氣歸心，淫精于脈”，闡釋了生理之濁為水谷精微代謝的中間產物。《諸病源候論·水腫病諸候》言“水谷不化，則成濁滯”，病理上脾失散精、肝失疏泄，則膏脂不歸正化，凝為濁邪，致使糖脂代謝重編程紊亂，甘油三酯（triglyceride，TG）游離脂肪酸（freefattyacid，FFA）、脂毒性代謝物等生理之濁，轉化為具有致病性的“病理之濁\"伏藏于三焦膜原、經絡脂膜之間。伏邪是指伏藏于體內而不立即發病的病邪，包括外感六淫、七情內傷、飲食失宜等產生的各種病理產物[]，由此可見\"濁邪\"亦屬內生伏邪范疇。《景岳全書·腫脹》言“凡七情勞倦，飲食房闈…正氣不行，清濁相混”，指出環境因素、飲食不節、情志不暢、起居失常等多重病因，皆可致精微物質化生轉輸失常，化生濁邪。因此，“濁邪\"涵蓋痰濁、濕濁、脂濁、穢濁、食積等在內的病理產物[12]，對應現代研究中能量代謝紊亂驅動的異常脂質分子、糖基化終產物（advanced glycation end products，AGEs）及促炎因子等毒性代謝產物的動態累積[13]。濁邪的形成既具有伏邪“動態時空性\"“隱匿性”“自我積聚性\"3個基本特征[14，體現了糖脂代謝重編程的漸進性調節紊亂，代償穩態突破臨界閾前的靜默狀態及正反饋的惡性循環，還具有濁邪特有的“穢濁黏滯”屬性，包括阻滯氣機運行，又與痰瘀互結壅塞經絡，形成復雜病理狀態。其形成過程與現代醫學中慢性代謝性疾病的漸進性發展過程相契合，對闡釋糖肝共病病機演變具有重要意義。

2“濁邪內伏”是糖肝共病的病機核心

糖肝共病病程遷延，其演化以“濁邪內伏”為核心，呈現出清濁失衡的三期演變特征，初期以脾失散精、穢濁積生為肇始，脾虛失于升清布散，津液代謝壅滯，穢濁積生；中期則以痰瘀化濁、樞機不利為進展，痰癡膠結不化，阻滯中焦氣機；后期以濁毒互滋、絡損臟衰為終末，濁癡日久化毒，正虛毒壅，最終演變為虛實夾雜的“絡損臟衰\"病機結局。

2.1穢濁初伏期：脾失散精、穢濁積生

穢濁初伏為糖肝共病之肇端，本于脾土失運。《素問·經脈別論篇》言“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺”，強調脾主運化，散精于臟腑之功。《素問·奇病論篇》言“此肥美之所發也…脾為之”，指出飲食不節，嗜食肥甘醇厚，久坐少動或勞倦傷脾、憂思傷中，中焦氣化失職，脾陽被困則散精無權，清濁不分。水谷精微失于輸布，膏脂不得“轉味而入出”，反聚為穢濁之邪，滯于中焦。脾氣虛弱，太陰壅滯，穢濁初伏上犯，可見頭昏倦怠、皖痞納呆、口中黏膩，下趨腸腑可致便黏不爽，內外相引則體態豐腴、身重困倦、苔膩脈濡之癥遂生。“見肝之病，知肝傳脾”，脾不散精則肝失疏泄，濁邪伏藏于肝，發為脅下痞滿。此期為病之初，在于脾虛為本，運化失權，膏聚成濁始伏，尚未深伏絡隧。然若疏調失時，脂濁蓄積則郁而化火，循經熏灼，上犯則口渴欲飲，下注則溺濁如膏，脾困及肝，肝失疏泄則膏脂壅阻更甚，病勢深入，漸生痰瘀膠阻之變，病勢漸從“濁邪初伏\"向“痰癖壅滯\"傳變。

2.2濁邪壅滯期：痰瘀化濁、樞機不利

痰濁癡滯乃穢濁初伏未盡之邪，壅遏中焦日久，復因郁怒傷肝或濕遏氣機，引動伏濁搏結血脈。《金遺要略·水氣病脈證并治第十四》謂“血不利則為水”，闡明濁邪浸漬入血生，痰瘀搏結則化生膠著之“濁邪”。如《諸病源候論·痰飲病諸候》所云“諸痰者，皆由血脈壅塞，飲水積聚而不消散”，指出血脈壅塞，營血澀滯成瘀；水飲不化，津凝為痰，痰瘀之邪膠結，其性沉黏痼結，難以祛除，易阻樞機。脾胃為氣機升降之樞，肝膽主少陽生發之氣，痰癡濁邪阻于中州，樞機開闔失度。少陽樞機不利，可見脅肋脹痛或隱痛，胸胱痞悶、形體豐腴；氣、血、水膠結可見脅下痞塊、口苦黏膩、面色晦滯、溲濁便黏、舌暗脈滑等臨床表現。痰瘀化濁，郁而化熱，痰火循經上擾則眩暈耳鳴，瘀熱下注則小便黃濁。此為“穢濁由氣及血，痰互結\"之機。若壅滯日久，痰瘀痹阻募原滕理，樞機閉遏，氣血失和，則恐濁瘀深踞，日久化毒，痹阻絡脈，漸成癯寢積聚之勢，轉人損絡腑衰之危重證候。

2.3濁毒損絡期：濁毒互滋、絡損臟衰

濁毒損絡乃痰癡濁邪氤氳蝕絡之危候，此期乃濁邪壅滯失治、郁久化毒所致，其根本在于“邪盛釀毒，絡損戕正”。《諸病源候論·傷寒熱毒利候》言“正谷不化反濁穢為毒”，此期脾胃衰敗，水谷精微運化失常，反生大量濁穢之物，與痰瘀膠結，郁久化毒。《金匱要略心典·百合狐惑陰陽毒病證》言“毒，邪氣蘊結不解之謂”，濁實為毒之根本，以黏滯膠著之性，長期積聚，漸成濁毒之患。痰瘀膠結，氣火郁遏，久則蒸灼膏脂為濁毒，損及臟腑氣陰，終致虛、、毒膠著之態。“留而不去，傳舍于絡脈”，濁性黏滯，毒性暴烈，二者互生互滋，壅遏三焦，損傷臟腑。濁毒流竄，若損及肝之絡脈，則脅痛如刺、積漸生；上蒙清竅則致昏瞀眩暈，下注二便則見溲濁淋漓、渾濁如膏，外溢肌膚則發為癰疽療瘡，日久難愈。濁毒內陷耗傷真陰，劫奪元氣，臟腑失于濡養而功能衰憊，故見形瘦黧黑、爪甲青紫、舌質紫絳、苔腐等危候，還可見畏寒蜷臥、口干咽燥、耳輪干枯等陰陽俱虛之象。此期乃穢濁伏邪壅久成毒、化毒損絡之變，正虛毒壅，陰陽乖戾，絡損臟衰，病情篤重。

3糖脂代謝重編程是糖肝共病的病理基礎

糖脂代謝重編程是指細胞在特定病理或生理條件下，通過動態調整葡萄糖和脂質代謝途徑的代謝物及酶活性，改變能量供給模式并影響細胞分化、免疫應答等生物學過程的核心機制[15]。糖脂代謝重編程的本質是細胞能量代謝的重塑，表現為從高效線粒體氧化磷酸化向低效糖酵解異常轉變，進而引發糖脂代謝適應性代償，炎癥應激代償失衡，纖維化器質損傷三階段病理進程的演變。詳見圖1。

穢濁初伏期，以“胰島素抵抗、脂質轉運失調”為核心病理特征，糖脂代謝重編程雖可短暫維持能量穩態，但過量FFA及糖代謝衍生物堆積觸發氧化應激反應，促使生理性“膏脂\"向病理性\"濁邪\"轉化[]。其一，胰島素敏感性降低導致外周組織攝糖能力下降，肝臟糖異生亢進則引發空腹血糖升高及餐后糖耐量異常[14]；循環中葡萄糖過度蓄積，促進乳酸等代謝中間產物生成，共同構成“穢濁\"的物質基礎[8。其二，脂肪組織脂質合成與分解失衡引發脂質分解亢進，FFA大量釋放入肝臟，形成脂質蓄積，進而形成“脂質輸入-輸出失衡”的惡性循環，成為“濁邪”內伏的物質基礎[19]。

濁邪壅滯期呈現“脂肪合成亢進-糖異生增強”的惡性循環，脂毒性通過抑制磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（phosphoinositide 3-kinase/protein kinaseB，PI3K/Akt）信號通路加劇 IR^[20] ，肝內炎癥小體活化驅動低度炎癥反應，致使代謝紊亂與炎癥應激交結，形成“濁邪壅滯\"的樞紐阻滯。此階段能量過剩，IR進一步加劇，高血糖狀態誘導肝細胞胰島素信號通路抑制，引發肝糖異生失控與外周糖攝取受限[2]。同時，線粒體氧化應激導致能量代謝障礙與細胞凋亡信號激活，糖代謝產物異常蓄積形成“濁瘀內阻”的病理實質22]。當肝臟脂肪酸β氧化代償機制失代償時，線粒體過載引發活性氧（reactive oxygen species，ROS）大量生成，加速脂質過氧化鏈式反應23；過氧化物酶脂肪酸氧化代償性增強進一步破壞肝細胞結構穩態。此期脂毒性不僅表現為TG持續沉積，更通過脂毒性衍生物激活核苷酸結合結構域富含亮氨酸重復序列和含熱蛋白結構域受體3（nucleotide-bind-ingdomain leucine-rich repeat andpyrin domain-containingreceptor3，NLRP3）炎癥小體，形成“痰瘀化濁\"的促炎微環境[24]。此階段代謝紊亂與組織結構損傷互為因果，呈現“樞機不利、痰瘀膠結\"的病機特征，為糖肝共病向終末期演進奠定病理基礎。

濁毒損絡期因線粒體功能障礙、內質網應激及自噬受損引發代謝穩態崩潰，AGEs與脂質過氧化物協同攻擊微血管基底膜，激活肝星狀細胞促纖維化進程，代謝毒性產物與組織結構損傷疊加，導致“濁毒-絡損-臟衰\"不可逆性惡化2。進展至終末期，糖脂代謝重編程全面失代償，毒素蓄積引發多臟器器質性病變，糖異生亢進與外周糖利用障礙共同導致持續性高血糖，促使AGEs大量蓄積[15]。AGEs持續激活晚期糖基化終產物受體，加速肝細胞凋亡及內皮功能障礙進程2]。乳酸脫氫酶活性異常升高引發乳酸堆積，進一步抑制ATP合成，形成“濁毒蓄積\"的生化基礎。高血糖狀態誘導血管內皮生長因子異常高表達，破壞血竇內皮屏障功能，加劇肝竇毛細血管化進程；脂毒性激活轉化生長因子-β/Smad信號通路，加速微循環閉塞24。脂毒性代謝物通過激活Toll樣受體4及NLRP3炎癥小體，促進促纖維化因子釋放，驅動肝星狀細胞持續活化，推動肝纖維化進展[2，揭示了“絡損臟衰\"的微觀病理本質。腎臟受糖脂代謝毒性攻擊，觸發蛋白尿生成及腎小球硬化。血管內皮在高糖/高脂協同作用下，誘發微循環障礙及腎小球基底膜增厚，終致糖尿病腎病、肝硬化和心腦血管事件等多系統共病[26-28]

圖1 糖肝共病三期病理演變過程 Fig.1The three-stage pathological evolution process of T2DM-MAFLD comorbidity

4基于“濁邪內伏\"理論探討糖肝共病的分期論治

糖肝共病病機演變以“濁邪內伏\"為核心，根據其病程進展特征分為穢濁初伏期、濁瘀壅滯期和濁毒損絡期，并針對各期病機特點確立相應治則：穢濁初伏期以健脾運，刮濁邪為法，通利中焦以復運化之職；濁瘀壅滯期當以利樞機，通絡滯為要，通利壅滯以暢氣血之運；濁毒損絡期則需化濁毒，療臟損并舉，培中解毒以復臟腑之衰。

4.1穢濁初伏期：健脾運，刮濁邪

《素問·陰陽應象大論篇》載“中滿者瀉之于內”，《脾胃論·脾胃虛實傳變論》言“脾胃既損，元氣不充，諸病由生”。穢濁初伏期乃糖肝共病之始發階段，核心病機為脾失健運，散精無權，致膏濁內聚，壅塞中州；臨床可表現為皖痞納呆、肢體困重、舌苔厚膩、脈多弦滑等癥狀。故立健運中州、運脾刮濁之法，旨在復中焦運化之功，方選平胃散合參苓白術散加減。研究發現，平胃散可通過調控肝細胞核因子 -1β 的表達而影響胰島素的功能，抑制肝糖異生和脂肪分解氧化，促進葡萄糖攝取、糖酵解及脂質合成貯存，從而調節糖脂代謝水平9。此外，參苓白術散還能改善代謝綜合征大鼠糖脂代謝障礙、IR，減輕肝臟脂肪變性和炎癥細胞浸潤[30。藥理學研究表明，蒼術、厚樸所含蒼術酮及厚樸酚可通過蘇氨酸激酶1、雌激素受體1等信號傳導通路，介導脂肪分解調節、IR等代謝途徑，進而調控糖脂代謝3。動物實驗顯示，茯苓多糖能逆轉脂質異常代謝，進而緩解非酒精性脂肪性肝病模型小鼠病理進程[32]。山楂可通過調節脂聯素和瘦素水平，改善代謝綜合征大鼠的糖脂代謝狀態[3]。

4.2 濁瘀壅滯期：利樞機，通絡滯

濁瘀壅滯期為糖肝共病進展階段，以中焦樞機郁遏為要，濕濁久羈釀痰，氣血澀滯成瘀，終致痰濁瘀互結、壅滯三焦。《素問·調經論篇》言“血氣不和，百病乃變化而生”，臨床可見脅肋脹痛或刺痛、口苦黏膩、舌多紫暗或有瘀點、苔濁厚膩等濁癖互結之候。故立疏利樞機、化瘀泄濁之法，樞機暢則痰瘀自散，濁去瘀消則氣血復通，方選膈下逐湯合柴胡疏肝散加減。現代研究表明，隔下逐瘀湯可通過抑制鞘氨醇-1-磷酸合成，促進其降解，并阻斷（S1P）特異性受體活化，從而調控糖脂代謝，抑制炎性反應[34]。藥理學研究表明，柴胡疏肝散可抑制內質網應激，改善糖脂代謝紊亂及肝臟炎性損傷[35]。其還可減少細胞中FFA與二酰甘油堆積，改善 IR^[36] 。此外，柴胡皂苷D可改善高脂飼料誘導的NAFLD模型小鼠脂代謝紊亂及肝組織炎癥[37。紅花提取物通過調控PI3K/Akt/Foxo通路發揮抗氧化應激和抗凋亡作用，糾正脂代謝異常[38]

4.3濁毒損絡期：化濁毒，療臟損

濁毒損絡期為糖肝共病遷延失治之危重階段，乃痰瘀久積化毒，由經入絡、戕伐臟腑而致。《靈樞·百病始生》言：“留而不去，傳舍于絡脈不得反空，故為積聚。\"此期患者常出現脅下癯積、形體消瘦、面色黧黑、口干唇燥、舌絳或有裂紋、脈沉細澀等癥狀，此時正虛邪戀，毒癖膠結，故以扶正固本、解毒通絡為法，益氣助陽、補血化陰以療臟損，方選薯丸加減。現代研究發現，薯丸可通過抑制低氧誘導因子 -1α 的表達，上調抑癌基因p53表達，改善線粒體結構損傷，從而抑制腫瘤細胞[3。動物模型及體外實驗表明，山藥中諸多活性成分具有抗氧化、抗糖尿病、抗腫瘤、免疫調節等多種功能特性[4。防風提取液可抑制人肝癌細胞HepG-2增殖，誘導其凋亡發揮抗肝癌作用[41]。黃芪提取物能夠通過多種代謝途徑降低T2DM小鼠血清中TG、血清總膽固醇水平，改善肝臟脂質損傷及代謝紊亂[42]

5小結

糖肝共病的危害性在于T2DM與MAFLD的協同惡化效應，本文基于糖脂代謝重編程是兩者共同的病理基礎，闡述了“濁邪內伏”是糖肝共病的核心病機，也是驅動多臟器損傷的關鍵病理環節。根據病程演化特征提出三期辨治體系，穢濁初伏期以脾失散精、穢濁積生為肇始，濁瘀壅滯期以痰瘀化濁、樞機不利為進展，濁毒損絡期以濁毒損絡及臟為終末，并相應提出“健脾運、刮濁邪\"“利樞機、通絡滯\"“化濁毒、療臟損\"的階段性治療原則，為臨床實現“分期論治\"提供了新的理論依據。盡管本研究為臨床提供了新視角，但目前仍存在一定局限性，“濁邪內伏”的分子機制尚未完全闡明，所提出的分期論治體系仍需大規模、高質量隨機對照試驗支持。未來研究應聚焦于糖脂代謝重編程在“濁邪\"病機演變中的核心作用機制，需進一步開展基礎研究，為臨床實踐提供更堅實的證據支持。

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（本文編輯田夢妍）