臨床藥師對奧沙利鉑致視覺異?；颊叩乃帉W(xué)監(jiān)護(hù)

中圖分類號 R969.3;R979.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼A 文章編號 1001-0408（2025）20-2577-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.20.16

Pharmaceutical care forapatient with visual abnormalities induced byoxaliplatinbyclinical pharmacists ZHANG Yang1，3，CHEN Shuhe1，3，GAO Yue1，3（1. Dept.of Pharmacy，Hubei Provincial Hospital of TCM， Wuhan 43061，China;Dept.of Pharmacy，the Afiliated Hospital of Hubei University of Chinese Medicine， Wuhan 430061，China;Hubei Academy of Traditional Chinese Medicine，Wuhan 430074，China）

ABSTRACTOBJECTIVEToreportacaseofvisualabnormalitiesinducedbyoxaliplatin，andprovideareferenceforclinical medication safety.METHODSClinical pharmacistsconductedthepharmaceuticalcareforacoloncancerpatientwhodeveloped visualabormalitiesuringtreatmentithoxaliplatin.Afterthepatientexperencedtwoepisodesofvisualabnomalitiesinthefirst chemotherapycycle，thepharmacistsrecommendedsuspendingoxaliplatinandreducingitsdoseinthenextcycle.Wenvisual symptomspersistedinthesecondcycle，theyrecommendedpermanent discontinuationofoxaliplatin.Concurently，theyprovided medicationeducationtothepatientandfamilyUsingNaranjo’sAdverseDrugReactionProbabiltyScale，thepharmacistsssesed thecorelationbetweenoxaliplatinandthevisualabnomalitisandanalyedthecharacteristisofthisadversereactionREUamp; CONCLUSIONSThephysicianadoptedtheclinicalpharmacists’recommendations.Afterdiscontinuationofthedrug，thepatient's visiongraduallyreturnedtonormal.Thecorrelationbetweenoxaliplatinandvisualabnormalitieswasasessedas“probable\". Oxaliplatin-ducedvisualabnormalitiesarerelativelyareandoftenocurwithinthefisttreecylesof treatment.Mostpatients recovertheirvisionwithintwoweeksafterdiscontinuation，whileasmallnumbermayprogress topermanentvisualimpament. Clinical pharmacistensuredthepatient's medicationsafetybyevaluating thecorelationbetweenoxaliplatinandvisual abnormaities，adjustingmedicationregimens，providingpharmaceuticalcareandmedicationeducation，andprovidingother pharmaceutical services.

KEYWORDSoxaliplatin；adverse drug reactions；visual abnormalities；clinical pharmacist；pharmaceutical care奧沙利鉑為第三代鉑類抗腫瘤藥物，因具有獨(dú)特的作用機(jī)制及顯著的療效而在多種惡性腫瘤（尤其是結(jié)直腸癌）的化療方案中占據(jù)關(guān)鍵地位。臨床實(shí)踐證實(shí)，奧沙利鉑在提高患者生存率、控制腫瘤進(jìn)展方面療效顯著。然而，隨著奧沙利鉑臨床應(yīng)用的日益廣泛，其引起的相關(guān)不良反應(yīng)（adversedrugreaction，ADR）也逐漸受到臨床關(guān)注。奧沙利鉑常見的ADR包括惡心、嘔吐、乏力、皮疹、貧血、過敏反應(yīng)等，其多數(shù)已知ADR（如過敏反應(yīng)、神經(jīng)毒性等）已被學(xué)者深人研究，但仍有部分較為罕見的ADR尚未被充分認(rèn)識。視覺異常（隧道視野、黑朦、視野缺失、視物模糊、色覺改變等）是奧沙利鉑罕見的ADR，發(fā)生率較低，易被臨床忽視[4-。研究指出，視覺異常除可能會(huì)增加患者跌倒、碰撞的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)外，還可能造成駕駛風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重影響患者日常生活，最終導(dǎo)致被迫停藥或更改治療方案[4-。本文報(bào)道了臨床藥師參與1例結(jié)腸癌患者使用奧沙利鉑化療期間出現(xiàn)3次視覺異常的藥學(xué)監(jiān)護(hù)過程，以期為該類患者的臨床安全用藥提供參考。

1病例資料

女性患者，73歲，身高為 166cm ，體重為 62kg ，體表面積為 1.69m² 。該患者因“結(jié)腸癌根治術(shù)后1個(gè)月行化療\"于2024年10月16日入住湖北省中醫(yī)院（以下簡稱“我院”）。2024年9月12日，患者因間斷便血于我院肛腸科行胃腸鏡檢查，提示結(jié)腸腫物（考慮“癌\"）；14日，病理檢查結(jié)果示腺癌（管狀腺瘤伴低級別上皮內(nèi)瘤變）。患者于9月16日轉(zhuǎn)入我院胃腸外科行腹腔鏡輔助結(jié)腸癌根治術(shù)。9月23日，病理檢查診斷示結(jié)腸腫瘤中分化腺癌（瘤體大小 5cm×3cm， ；免疫組化檢查結(jié)果示DNA錯(cuò)配修復(fù)蛋白MutL同源物1、MutS同源物2、MutS同源物6陽性，腫瘤錯(cuò)配修復(fù)基因PMS2陽性，人表皮生長因子受體2陰性，分化抗原簇34血管表達(dá)陽性，淋巴管內(nèi)皮標(biāo)志物D2-40抗體陽性，S100鈣結(jié)合蛋白神經(jīng)標(biāo)志物表達(dá)陽性，細(xì)胞增殖核抗原Ki-67陽性率約80% ，診斷為結(jié)腸腺癌術(shù)后pT3N0M0IA期。

患者既往有高血壓、冠心病、高脂血癥、甲狀腺功能減退病史，日?？诜幬锇ㄌ婷咨程蛊?40mg ，qd）硫酸氫氯吡格雷片（ 75mg ，qd）、阿托伐他汀鈣片（10mg，qd）左甲狀腺素鈉片（ 50μg ，qd）。

入院體格檢查示體溫 36.4^°C ，血壓 102/78mmHg（1 mmHg=0.133kPa） ，脈搏87次 /min ，呼吸20次 /min ；神志清，精神可；雙肺呼吸音正常；各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音和心包摩擦音，心律齊。

實(shí)驗(yàn)室檢查示D-二聚體 0.65mg/L ，甘油三酯32mmol/L，總膽固醇 5.57mmol/L ，血肌酐 83μmol/L ，腎小球?yàn)V過率 69.3mL/（min?1.73m²） ；心電圖檢測示竇性心律，ST-T輕度改變；血液分析、高敏肌鈣蛋白I等指標(biāo)均正常；胸腹CT未見明顯異常。

入院診斷為：（1）結(jié)腸惡性腫瘤；（2）甲狀腺功能減退；（3）冠心??；（4）高脂血癥；（5）高血壓3級（高危）。

2 主要治療經(jīng)過

2024年10月17日，患者行CAPEOX（卡培他濱 + 奧沙利鉑）化療，即注射用奧沙利鉑 150mg ，靜脈滴注，第1天 + 卡培他濱片 1g ，口服，bid，第 1～14 天，每21d為1個(gè)化療周期。同時(shí)，患者輔以奧美拉唑護(hù)胃、多拉司瓊止吐、異甘草酸鎂護(hù)肝等對癥治療。奧沙利鉑靜脈滴注30min 后，患者突發(fā)右眼視力喪失，立即暫停當(dāng)日化療。

臨床藥師囑家屬加強(qiáng)陪護(hù)，以防患者碰撞、跌倒。約 2h 后，患者右眼視力恢復(fù)正常。

10月18日，患者繼續(xù)進(jìn)行未完成的化療，奧沙利鉑靜脈滴注 15min 后，患者右眼再次出現(xiàn)視力喪失，遂立即停止化療，并邀請眼科會(huì)診。眼科檢查示右眼眼壓15.5mmHg ，左眼眼壓 16.5mmHg ，雙眼結(jié)膜無明顯充血，角膜、前房正常，雙眼晶體輕度混濁；小瞳孔眼底可見雙眼視盤界清、色澤可，網(wǎng)膜血管走形可，網(wǎng)膜平伏，未見明顯出血及滲出。掃描激光眼底檢查示雙眼黃斑無明顯異常。臨床藥師考慮患者出現(xiàn)的兩次視覺異常可能與奧沙利鉑有關(guān)，遂建議暫停奧沙利鉑化療。醫(yī)生采納該建議。1d后，患者右眼視力恢復(fù)正常。臨床藥師查閱相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，冷刺激可能誘發(fā)奧沙利鉑的神經(jīng)毒性，從而引起視覺異常，故囑患者在使用奧沙利鉑期間避免吹電扇、空調(diào)等，同時(shí)穿戴棉襪等加強(qiáng)保暖，避免寒冷刺激（如冷空氣、接觸門把手和輸液架等金屬物品），禁食冷飲及生冷食物，并囑家屬加強(qiáng)陪護(hù)。

11月8日，患者再次入我院行奧沙利鉑第2周期化療。臨床藥師經(jīng)查閱藥品說明書及相關(guān)文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)，將奧沙利鉑的給藥劑量從 85mg/m² 降至 65mg/m² 可以避免視覺異常的發(fā)生，故建議減少奧沙利鉑的給藥劑量。醫(yī)師采納該建議，將奧沙利鉑劑量降至 100mg ，其余給藥方案維持不變。但患者靜脈滴注奧沙利鉑40min后突發(fā)左眼視力喪失，遂立即停止化療，并再次邀請眼科會(huì)診，但眼科檢查未見明顯異常。1d后，患者癥狀減輕；3d后，其左眼視力恢復(fù)正常。臨床藥師再次通過查閱藥品說明和相關(guān)文獻(xiàn)[發(fā)現(xiàn)，調(diào)整劑量后，若患者功能障礙癥狀仍持續(xù)存在或有所加重，應(yīng)停止奧沙利鉑治療；此外，奧沙利鉑有引發(fā)永久性視覺損害的可能。為避免對患者造成不可逆的視覺損害，臨床藥師建議永久停用奧沙利鉑。醫(yī)師采納該建議，將后續(xù)幾個(gè)周期的化療方案調(diào)整為卡培他濱單藥治療?；颊吆罄m(xù)未再出現(xiàn)視覺異常相關(guān)癥狀?；颊咦≡浩陂g的藥物使用情況及臨床表現(xiàn)如圖1所示。

3分析與討論

1奧沙利鉑與視覺異常的相關(guān)性分析

該患者首次靜脈滴注奧沙利鉑 30min 后，出現(xiàn)右眼視力喪失，停藥后好轉(zhuǎn)。此時(shí)，該患者同時(shí)服用的藥物包括卡培他濱片、注射用奧美拉唑鈉、多拉司瓊注射液、異甘草酸鎂注射液、替米沙坦片、硫酸氫氯吡格雷片、阿托伐他汀鈣片、左甲狀腺素鈉片。臨床藥師查閱藥品說明書及相關(guān)文獻(xiàn)[11-13發(fā)現(xiàn)，可引起視覺異常的藥物包括卡培他濱、奧沙利鉑、奧美拉唑、多拉司瓊和替米沙坦。但該患者既往使用過奧美拉唑并長期使用替米沙坦，均未出現(xiàn)視覺異常，故臨床藥師考慮視覺異常與上述2種藥物的相關(guān)性較小。該患者再次靜脈滴注奧沙利鉑15min后出現(xiàn)相同癥狀，臨床藥師考慮2次視覺異常均出現(xiàn)在使用奧沙利鉑后不久，故懷疑此異常可能與奧沙利鉑有關(guān)。該患者行第2周期化療時(shí)，臨床藥師建議將奧沙利鉑減量，但患者在用藥 40min 后仍出現(xiàn)左眼視力喪失，停藥3d后視力恢復(fù)正常。該患者出現(xiàn)的3次視覺異常均在使用奧沙利鉑后不久，臨床藥師采用Naranjo's評估量表對奧沙利鉑與視覺異常的相關(guān)性進(jìn)行評價(jià)，得分為7分（表1），表明奧沙利鉑與視覺異常的相關(guān)性為“很可能\"[4]?；诖?，臨床藥師建議永久停用奧沙利鉑。醫(yī)師采納該建議，停藥后患者未再出現(xiàn)視覺異常相關(guān)癥狀。

表1Naranjo's評估量表評分結(jié)果

≥9分：肯定；5～8分：很可能；1～4分：可能；0分：可疑。

2奧沙利鉑致視覺異常的臨床特點(diǎn)

有研究者檢索了美國FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FDA Adverse Event Reporting System，F(xiàn)AERS）以及PubMed、WebofScience、Embase等數(shù)據(jù)庫，對其中鉑類藥物致眼部ADR的相關(guān)報(bào)告進(jìn)行了綜合分析，結(jié)果顯示，從FAERS數(shù)據(jù)庫中共收集到4368份鉑類藥物引起視覺功能障礙的ADR報(bào)告，其中1993份（ 45.63% ）與卡鉑有關(guān)，1014份 （221% 與順鉑有關(guān)，1480份 （388% ）與奧沙利鉑有關(guān)，且同一份報(bào)告可能涉及多種鉑類藥物；從各數(shù)據(jù)庫中共檢索到鉑類藥物致視覺異常的相關(guān)文獻(xiàn)32篇，涉及順鉑、奧沙利鉑、卡鉑的分別有16、12、4篇。奧沙利鉑致視覺異常的主要臨床表現(xiàn)為一過性黑朦、視物模糊、色覺改變、隧道視野、單側(cè)視力喪失等，其中一過性黑朦（持續(xù)數(shù)秒至數(shù)分鐘）為該藥獨(dú)有的視覺急性反應(yīng)，主要發(fā)生在用藥后數(shù)小時(shí)內(nèi)；同時(shí)，單側(cè)視力喪失在其他鉑類藥物中也較為少見。文獻(xiàn)報(bào)道，奧沙利鉑致單側(cè)視力喪失主要發(fā)生在胃癌、胰腺癌及結(jié)直腸癌患者中，化療方案多為FOLFOX（亞葉酸鈣 + 氟尿嘧啶 + 奧沙利鉑）或CAPEOX，多發(fā)生在用藥的前3個(gè)周期，均為短時(shí)間斷發(fā)作（1d內(nèi)發(fā)作 6～10 次，每次持續(xù)數(shù)秒至 20min ），停藥后視力可在2周內(nèi)恢復(fù)正常[6。研究指出，合并糖尿病、高血壓、神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者，可能存在血管損傷、代謝紊亂或免疫異常等情況，上述情況可與奧沙利鉑的神經(jīng)毒性產(chǎn)生協(xié)同作用，從而增加患者視覺異常的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[15。本文患者為高血壓3級，可能是增加奧沙利鉑致視覺異常發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的因素之一。該患者使用CAPEOX化療，化療第1周期即出現(xiàn)單側(cè)視力喪失，停藥約2h后視力恢復(fù)正常，與之前的文獻(xiàn)報(bào)道[13]類似。奧沙利鉑致視覺異常的發(fā)生時(shí)間為給藥后15min （本病例） ～65d^[7] ，多發(fā)生于化療的前3個(gè)周期。此外，有研究認(rèn)為， S. 腺苷甲硫氨酸基區(qū)域蛋白2和類固醇 5α 還原酶編碼基因是奧沙利鉑誘導(dǎo)周圍神經(jīng)毒性的關(guān)鍵基因，但其是否與視覺異常有關(guān)尚未可知[。針對使用奧沙利鉑的患者，具備條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)可以進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測及藥物代謝、排泄相關(guān)基因多態(tài)性檢測，以明確奧沙利鉑致視覺異常與血藥濃度及基因多態(tài)性的關(guān)系。

3奧沙利鉑致視覺異常的機(jī)制

奧沙利鉑致視覺異常的機(jī)制尚未明確，可能有以下幾種—（1）神經(jīng)毒性： ① 影響神經(jīng)元離子通道功能（尤其與急性神經(jīng)毒性相關(guān)）。奧沙利鉑及其代謝產(chǎn)物（如草酸鹽）可螯合鈣離子，并直接作用于電壓門控鈉離子通道。這種作用可改變鈉離子通道的門控動(dòng)力學(xué)，導(dǎo)致其開放時(shí)間延長或失活延遲，使得神經(jīng)元處于過度興奮的狀態(tài)，這被認(rèn)為是引起急性、短暫性神經(jīng)癥狀（如冷刺激誘發(fā)的喉痙攣感、手足感覺異常、下頜痙攣，以及短暫性視物模糊、閃光感）的主要原因[]。 ② 直接損傷神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和功能（尤其與慢性累積性神經(jīng)毒性相關(guān)）。與其他鉑類藥物（如順鉑）類似，奧沙利鉑可通過與DNA形成鉑-DNA加合物來干擾DNA的復(fù)制和修復(fù)過程，最終導(dǎo)致神經(jīng)元（包括周圍神經(jīng)元、背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元，以及視神經(jīng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元）功能障礙，甚至凋亡[8]。這種直接損傷是累積性的，與奧沙利鉑的總劑量密切相關(guān)，是導(dǎo)致慢性、持續(xù)性周圍神經(jīng)病變（感覺減退、麻木、共濟(jì)失調(diào)）以及遲發(fā)性、可能不可逆的視神經(jīng)病變（視力進(jìn)行性下降、視野缺失、色覺改變）的主要機(jī)制[19]。 ③ 誘發(fā)可逆性后部白質(zhì)腦綜合征（posterior rever-sible encephalopathy syndrome，PRES）。PRES 好發(fā)于大腦后循環(huán)供血區(qū)域（枕葉、頂葉、小腦等），是一種臨床影像學(xué)綜合征，其病理生理核心是腦血管內(nèi)皮功能障礙和血腦屏障受損，從而導(dǎo)致血管源性水腫。枕葉是主要的視覺處理中樞，若該區(qū)域水腫則會(huì)直接導(dǎo)致視物模糊、皮質(zhì)盲、視野缺失、閃光感等一系列視覺異常癥狀2]。此外，除了上述視覺異常癥狀，PRES常伴有頭痛、癲癇發(fā)作、意識狀態(tài)改變等。奧沙利鉑可通過直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞、誘發(fā)高血壓（或使原有高血壓惡化）干擾血管自動(dòng)調(diào)節(jié)等機(jī)制觸發(fā)PRES[2。2）視網(wǎng)膜毒性：盡管不如視神經(jīng)或中樞神經(jīng)毒性常見，但有個(gè)案報(bào)道提示，奧沙利鉑可能對視網(wǎng)膜產(chǎn)生直接毒性，具體機(jī)制尚不完全清楚，可能涉及對視網(wǎng)膜感光細(xì)胞、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞或其他視網(wǎng)膜細(xì)胞的直接損傷，類似于其他鉑類藥物（如順鉑具有視網(wǎng)膜毒性）22。（3）氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)：氧化應(yīng)激可能是奧沙利鉑致神經(jīng)毒性（包括視覺異常）的一個(gè)重要機(jī)制。奧沙利鉑可通過干擾線粒體電子傳遞而導(dǎo)致活性氧（reactive oxygen species，ROs）等生成，并可通過損傷線粒體、削弱抗氧化防御機(jī)制（如消耗谷胱甘肽）來誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)氧化還原失衡的發(fā)生；過量的ROS可損傷視覺通路中的視網(wǎng)膜、視神經(jīng)等關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，并可通過誘發(fā)神經(jīng)炎癥進(jìn)一步放大損害效應(yīng)[2。這種氧化損傷與其他機(jī)制（如DNA加合物形成、離子通道功能紊亂）相互作用，共同構(gòu)成了奧沙利鉑視覺毒性的復(fù)雜病理生理基礎(chǔ)。

4奧沙利鉑致視覺異常的干預(yù)措施

目前，臨床尚無針對奧沙利鉑致視覺異常的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，常用方法包括一（1）停藥：若患者在使用奧沙利鉑過程中出現(xiàn)視覺異常，應(yīng)暫時(shí)或永久停用該藥，大部分患者的視覺異常會(huì)在停藥后好轉(zhuǎn)，甚至恢復(fù)正常。（2）調(diào)整治療方案：如果不能停用奧沙利鉑，臨床可考慮調(diào)整化療方案，如減少奧沙利鉑單次給藥劑量、延長或控制奧沙利鉑輸注時(shí)間（ 2～6h [；如果可停用奧沙利鉑，則更換為其他化療藥物[24]。（3）補(bǔ)充鈣鎂離子和避免冷刺激：奧沙利鉑誘發(fā)的急性神經(jīng)病變（包括視覺異常）常因冷刺激加劇。鈣鎂離子可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)外的離子平衡來降低瞬時(shí)電位M8受體對冷刺激的敏感性，從而減少因溫度變化而引發(fā)的神經(jīng)異常[25。臨床可在奧沙利鉑給藥前 30min 或給藥后立即補(bǔ)充鈣鎂合劑（如葡萄糖酸鈣聯(lián)合硫酸鎂）以緩解患者因接觸冷物體后出現(xiàn)的急性癥狀（如口周麻木、視覺異常）[9.25]。同時(shí)，患者應(yīng)在輸注奧沙利鉑時(shí)及輸注后數(shù)小時(shí)內(nèi)避免冷刺激，包括避免食用生冷食物、呼吸較冷空氣、接觸冷物體（冬天避免接觸金屬類物體）等，以預(yù)防或減少急性神經(jīng)毒性癥狀的發(fā)生。

5 患者的用藥監(jiān)護(hù)

給予奧沙利鉑前，臨床應(yīng)充分了解患者的既往眼部疾病史（如青光眼、視網(wǎng)膜病變、視神經(jīng)炎等，這些疾病可能與奧沙利鉑致視覺異?；煜蛳嗷ビ绊懀┘捌渌赡苡绊懸曈X的全身性疾病（如糖尿病、高血壓等）。同時(shí)，臨床還需對患者進(jìn)行全面眼部檢查，包括視力、眼壓、眼底、視野檢查等，以獲取基線數(shù)據(jù)，便于后續(xù)判斷視覺異常的發(fā)生及評估視覺異常的程度。用藥過程中，臨床應(yīng)密切觀察患者是否出現(xiàn)視覺異常癥狀（如視物模糊、視力下降、視野缺失、色覺改變等），一旦出現(xiàn)相關(guān)癥狀，應(yīng)立即停藥，并及時(shí)記錄癥狀的具體表現(xiàn)、出現(xiàn)時(shí)間及嚴(yán)重程度。鑒于奧沙利鉑致視覺異常可能在停藥后一段時(shí)間內(nèi)恢復(fù)，也可能會(huì)進(jìn)一步加重，故臨床需定期進(jìn)行眼部檢查并長期隨訪患者的視覺變化趨勢，以評估療效和病情進(jìn)展。

4結(jié)語

視覺異常為奧沙利鉑的罕見ADR，包括一過性黑朦、視物模糊、色覺改變、隧道視野、單側(cè)視力喪失等癥狀，臨床表現(xiàn)多樣，易與其他眼部疾病混淆，臨床需在使用奧沙利鉑前對患者眼部進(jìn)行全面檢查。對于奧沙利鉑相關(guān)視覺損害，經(jīng)減量或停藥后，多數(shù)患者的視力可恢復(fù)正常，但仍有少數(shù)患者會(huì)進(jìn)展為永久性視覺損害，臨床需在使用奧沙利鉑過程中密切監(jiān)護(hù)患者的視覺變化，一旦發(fā)現(xiàn)視覺異常，應(yīng)立即停藥或調(diào)整治療方案、及時(shí)補(bǔ)充鈣鎂離子，并囑患者避免接觸冷刺激，以防止不可逆視覺損害的發(fā)生。臨床藥師在本文患者的治療過程中，通過評估奧沙利鉑與視覺異常的相關(guān)性、調(diào)整用藥方案、開展藥學(xué)監(jiān)護(hù)和用藥宣教等手段，保障了患者用藥的安全性。

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