替加環(huán)素相關(guān)藥物性膽汁淤積性肝病的影響因素分析及風(fēng)險預(yù)測模型構(gòu)建

中圖分類號R969.3 文獻標(biāo)志碼A 文章編號 1001-0408（2025）20-2555-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.20.12

鍵詞替加環(huán)素;藥物性膽汁淤積性肝病;藥物性肝損傷；影響因素；預(yù)測模型

Analysis of influential factors and the construction of arisk prediction model for tigecycline-related druginduced cholestatic liverdisease

LIU Lina，WANG Jianqing，ZHANG Lun，YU Jun[Dept. of Pharmacy，Anhui Public Health Clinical Center （the First Afiliated Hospital of Anhui Medical University North District），Hefei 230012，China]

ABSTRACTOBJECTIVEToanalyze theinfluentialfactorsof drug-inducedcholestaticliverdisease（DIC）relatedto tigecycline（TGC），andestablishapredictionmodelfortheriskofthisadversereactionMETHODSDataof707hospitalized patientswhoreceivedTGCtreatmentinourhospitalfromAugust2022 toAugust2024werecolectedandrandomlydivided into training set （ n=566 ）and test set （ ）at a ratio of 8：2. Prediction variables were screened using the least absolute shrinkage andselectionoperatorregressionanalysis.MultivariateLogistcregresionanalysiswasusedtoscreentheindependentriskfactos forTGC-relatedDIC，andanomogrampreditionmodelwasdrawnbasedontheabovefactors.Thepredictionperformanceof the model was evaluated bythereceiveroperatorcharacteristiccurve （ROCcurve）anditsarea under thecurve （AUC）.Theacuracy

ofthemodel wasassessed bytheHosmer-Lemeshow goodnessof-fittestandcalibration curves.Theclinical netbenefitofthe prediction model were evaluated by decision curve analysis. RESULTS Among the 7O7 patients，93 patients developed DIC，with an incidence rate of 13.15% .Gender，age，highdoseadministration of TGC， intensive care unit（ICU） admission，duration of medication of TGC，and concurrent use of antifungal drug voriconazole were independent risk factors for the occurrence of TGC-related DIC（ ?Plt;0.05 ）.The

AUC of the training set model was 0.745 （ 95%CI ： 0.687-0.801），with a sensitivity of 76.6% and a specificity of 60.3% . The AUC of ROC curve of the test set model was 0.762（ 95%CI ： 0.650-0.900），with a sensitivity of 81.3% and a specificity of 72.0% .The Hosmer-Lemeshow goodness-of-fit test for the training set，the χ² value was 5.187 and P was 0.737；and for the test set，the χ² valuewas 9.980 and P was O.266.The mean absolute eror of the calibrationcurve for the training set was O.O12，and for the test set，it was O.O38. The risk threshold range for the training set was 4%-45% ，and for the test set，it was 4%-28% . CONCLUSIONS Age，gender，high-doseadministrationofTGC，ICUadmisson，durationofmedicationofTGC，andconcurrentuseofantifungal drugvoriconazoleareindependentriskfactorsforTGC-relatedDIC.TheestablishedTGC-relatedDICriskpredictionmodelhas good prediction performance and accuracy.

KEYWORDStigecylie；drug-inducedcholestaticliverdisease；drug-inducedliverijury；influentialfactors；predictioodel

替加環(huán)素（tigecycline，TGC）是一種四環(huán)素類抗菌藥物，具有廣譜抗菌活性，能抑制耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、多重耐藥鮑曼不動桿菌和耐萬古霉素腸球菌等菌株的生長，已被美國FDA和歐洲藥品管理局等批準(zhǔn)用于復(fù)雜皮膚軟組織感染、腹腔內(nèi)感染及成人社區(qū)獲得性肺炎等的治療。隨著TGC的廣泛使用，其所致不良反應(yīng)備受臨床關(guān)注。除常見的胃腸道反應(yīng)外，TGC相關(guān)藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）的發(fā)生率高達 5.7%～28.9% ，尤以藥物性膽汁淤積性肝病（drug-induced cholestasis liver disease，DIC）最為常見[2-3]。DIC是DILI中嚴(yán)重程度最高的類型，可進展為膽管消失綜合征和硬化性膽管炎，最終可導(dǎo)致肝纖維化、肝硬化甚至肝功能衰竭。DIC的發(fā)生可能與藥物誘導(dǎo)的膽管損傷致膽管細胞嚴(yán)重受損有關(guān)，一般涉及主要經(jīng)膽汁排泄的藥物4。DIC通常可在停藥后數(shù)天至數(shù)個月內(nèi)恢復(fù)，然而隨著患者病程的發(fā)展，其病死率可高達 10% 左右[5-]。TGC主要經(jīng)膽道代謝排出，進入膽汁后，可能通過抑制膽汁鹽輸出泵功能而誘發(fā)DIC。為避免藥物不良事件發(fā)生、改善患者治療結(jié)局，及時識別和治療DIC顯得尤為重要。盡管自前學(xué)界在DIC的機制研究方面取得了一些進展，但其診斷尚無統(tǒng)一的\"金標(biāo)準(zhǔn)”且臨床仍缺乏有效的治療措施[6.8-9]，亟須構(gòu)建TGC相關(guān)DIC風(fēng)險預(yù)測模型以協(xié)助臨床早期識別高風(fēng)險患者并準(zhǔn)確評估其治療風(fēng)險及預(yù)后。基于此，本研究擬分析TGC相關(guān)DIC的影響因素，并建立該不良反應(yīng)的風(fēng)險預(yù)測模型，以期為TGC相關(guān)DIC的防治提供依據(jù)。

1資料與方法

1.1 資料來源

回顧性收集2022年8月一2024年8月于我院接受TGC治療的住院患者的臨床資料（再入院患者僅選取首次住院的相關(guān)資料），按照8：2的比例將所有患者隨機分為訓(xùn)練集和測試集。本研究方案經(jīng)我院倫理委員會審核批準(zhǔn)（批件號為PJ-YX2025-30）。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究患者的納入標(biāo)準(zhǔn)為：（1）年齡 ?18 歲；（2）靜脈使用TGC ?3d ；（3）治療前肝功能指標(biāo)異常 ?1 級（用藥前根據(jù)《常見不良事件評價標(biāo)準(zhǔn)5.0》[1進行判定）；（4）臨床資料完整，無缺失。

本研究患者的排除標(biāo)準(zhǔn)為：（1）合并病毒性肝病、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病、膽汁淤積性疾病、遺傳代謝性肝病者；（2）由膿毒癥、血流動力學(xué)異常或使用藥物或職業(yè)性接觸毒素等引起的肝功能異常者；（3）膽道疾病（如原發(fā)性膽汁性膽管炎、膽總管結(jié)石、原發(fā)性硬化性膽管炎等）者；（4）死亡病例；（5）妊娠期或哺乳期婦女。

1.3數(shù)據(jù)收集

通過醫(yī)院信息系統(tǒng)收集患者的資料，具體包括：年齡、性別、合并疾病、TGC使用情況、合并用藥情況、肝功能指標(biāo)[天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartatetransaminase，AST）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alaninetransaminase，ALT）、堿性磷酸酶（alkalinephosphatase，ALP）、總膽紅素（totalbilirubin，TBil）、直接膽紅素（directbilirubin，DBil） ?γ -谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（gammaglutamyltransfe-rase，GGT）]等。本文所用注射用TGC（規(guī)格 50mg ，國藥準(zhǔn)字H20183198，揚子江藥業(yè)集團有限公司）的用法用量為首劑 100mg ，以50或100mg，q12h 維持治療。

1.4 DIC的診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)《歐洲肝病學(xué)會臨床實踐指南：膽汁淤積性肝病的治療（3）》及《膽汁淤積性肝病診斷和治療共識（2015）》建議，本研究將 ALPgt;1.5 倍正常值上限（up-perlimit ofnormal，ULN）且 GGTgt;3 倍ULN定義為DIC，并按下式計算DIC發(fā)生率：DIC發(fā)生率 DIC發(fā)生例數(shù)/總例數(shù) ×100% 。

1.5 TGC與DIC的相關(guān)性評價

采用Roussel-Uclaf因果關(guān)系評估法（theRousselUclafcausalityassessmentmethod，RUCAM）量表[評估

TGC與DIC的相關(guān)性。該量表包括用藥至發(fā)病的時間、停藥后的肝功能變化、潛在危險因素（如飲酒史、患者年齡）、合并用藥、懷疑藥物既往致肝損傷的發(fā)生情況、其他肝損傷原因以及再用藥反應(yīng)7個方面；評分 gt;8 分為極可能， 6～8 分為很可能， 3～5 分為可能， 1～2 分為不太可能， ?0 分為可排除[]。本研究將符合DIC診斷標(biāo)準(zhǔn)且RUCAM量表評分 ?6 分的DIC判定為與TGC相關(guān)。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS22.0軟件和 R4.0 軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以例數(shù)或率表示，采用 χ² 檢驗或Fisher's精確檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以 M（P₂₅，P₇₅） 表示，采用Mann-Whitney U 檢驗。以是否發(fā)生TGC相關(guān)DIC為結(jié)局變量、“1.3\"項下收集的信息為自變量，采用最小絕對收縮和選擇算子（leastabsolute shrinkageand selectionoperator，LASSO）回歸分析從自變量中篩選非零系數(shù)預(yù)測變量；以方差膨脹系數(shù)（varianceinflationfactor，VIF）檢驗自變量之間的共線性（ VIFlt;10 表示不存在共線性），再采用多因素Logistic回歸模型分析TGC相關(guān)DIC的獨立危險因素[12]。采用R4.0軟件中的\"rms\"包繪制列線圖預(yù)測模型，采用受試者操作特征曲線（receiver ope-ratorcharacteristiccurve，簡稱“ROC曲線”）及其曲線下面積（areaunderthecurve，AUC）評估模型的預(yù)測性能，AUC越接近1，表明模型的預(yù)測準(zhǔn)確度越高；若AUCgt;0.7，則提示模型預(yù)測價值較高[3]。采用Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗和校準(zhǔn)曲線評估模型的準(zhǔn)確度，校準(zhǔn)曲線的平均絕對誤差越小，表明模型的準(zhǔn)確度越高[14]。采用決策曲線分析（decisioncurve analysis，DCA）評估模型的臨床凈收益[15]。檢驗水準(zhǔn) α=0.05 。

2 結(jié)果

2.1 納入患者的基本資料

共納入707例患者，其中男性494例（ 69.87% ），女性213例（ 30.13% ）；平均年齡為（ 59.40±16.67 歲；平均合并疾病數(shù)為 （19.60±7.38） 種；TGC平均用藥時間為（9.72±6.72）d 。707例患者中，93例患者發(fā)生DIC，發(fā)生率為 13.15% 。

將707例患者分為訓(xùn)練集（566例）和測試集（141例）。訓(xùn)練集與測試集患者的年齡、性別等基本資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（ Pgt;0.05 ）。結(jié)果見表1。

2.2 TGC相關(guān)DIC影響因素分析

2.2.1非零系數(shù)預(yù)測變量的篩選

將訓(xùn)練集患者上述34個因素作為自變量，納入LASSO回歸分析。通過十折交叉驗證確定最優(yōu) λ 值為

表1訓(xùn)練集和測試集患者的基本資料比較

a：同一患者可能同時罹患多種合并癥或同時使用多種藥物，故合計值 gt; 該組樣本量;b：TGC以 100mg ，q12h維持治療；“-”：采用Fisher's精確檢驗。

0.0376；在此最優(yōu) λ 值下，篩選得到8個非零系數(shù)預(yù)測變量，分別為性別、年齡、合并使用抗真菌藥伏立康唑、入住重癥監(jiān)護室、TGC用藥時間、AST、TBil、TGC大劑量給藥。結(jié)果見圖1。

2.2.2 TGC相關(guān)DIC的危險因素分析結(jié)果

共線性分析結(jié)果顯示，“2.2.1\"項下所得8個自變量的VIF均小于10，表明上述自變量之間不存在共線性。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，性別、年齡、合并使用抗真菌藥伏立康唑、入住重癥監(jiān)護室、TGC用藥時間、TGC大劑量給藥是發(fā)生TGC相關(guān)DIC的獨立危險因素（ Plt;0.05 ），即女性、年齡越大、合并使用抗真菌藥伏立康唑、入住重癥監(jiān)護室、TGC用藥時間越長、大劑量使用TGC的患者更易發(fā)生TGC相關(guān)DIC。結(jié)果見表2。

圖1LASSO回歸分析篩選非零系數(shù)預(yù)測變量的過程

注：因高脂血癥樣品量小，故實際分析僅納入了33個變量。

表2TGC相關(guān)DIC的多因素Logistic回歸分析結(jié)果

β ：回歸系數(shù);SE：標(biāo)準(zhǔn)誤；OR：比值比；CI：置信區(qū)間。

2.3危險因素列線圖預(yù)測模型的構(gòu)建

以“2.2.2”項下所得6個獨立危險因素為指標(biāo)，構(gòu)建TGC相關(guān)DIC的列線圖預(yù)測模型，得到模型公式為：列線圖總分 =27× 性別（女 =1 ，男 年齡（歲） + 25× 合并使用抗真菌藥伏立康唑（是 =0 ，否 =0 ）+1.539× TGC用藥時間 （d）+32× 入住重癥監(jiān)護室（是 0，否 =0 ） +22× TGC大劑量給藥（是 =0 ，否 =0 ）） -8.229 。在列線圖總分刻度軸上定位該總分，對應(yīng)圖中最后一行讀數(shù)即為患者的DIC發(fā)生風(fēng)險。例如，1名女性患者（27分），年齡為30歲（24.54），合并使用抗真菌藥伏立康唑（25分），TGC用藥時間為10d（15.39分），入住重癥監(jiān)護室（32分），TGC大劑量給藥（22分）；通過公式可得總分為137.701分，對應(yīng)的DIC發(fā)病概率約為 28% 。結(jié)果見圖2。

圖2TGC相關(guān)DIC預(yù)測模型的列線圖

2.4列線圖預(yù)測模型預(yù)測性能的內(nèi)部驗證

ROC曲線結(jié)果（圖3）顯示，訓(xùn)練集模型ROC曲線的AUC為0.745（ 95%CI 為 0.687～0.801 ），靈敏度為76.6% ，特異度為 60.3% ；測試集模型ROC曲線的AUC為0.762（ 95%CI 為 0.650～0.900 ，靈敏度為 81.3% ，特異度為 72.0% ，表明模型預(yù)測性能良好。訓(xùn)練集Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗的 χ²=5.187 0 .P=0.737 ），測試集上述檢驗的 χ²=9.980（P=0.266） ；校準(zhǔn)曲線分析結(jié)果（圖4）顯示，訓(xùn)練集校準(zhǔn)曲線的平均絕對誤差為0.012，測試集校準(zhǔn)曲線的平均絕對誤差為0.038，表明模型的預(yù)測準(zhǔn)確度較高。DCA結(jié)果（圖5）顯示，訓(xùn)練集的風(fēng)險閾值范圍為 4%～45% ，測試集的風(fēng)險閾值范圍為 4%～ 28% ，在閾值范圍內(nèi)患者能夠獲得顯著的臨床凈收益[15]。

圖3列線圖預(yù)測模型的ROC曲線分析

圖4列線圖預(yù)測模型的校準(zhǔn)曲線

圖5列線圖預(yù)測模型的DCA結(jié)果

3討論

真實世界研究結(jié)果顯示，TGC相關(guān)DILI的發(fā)生率高達 28.9%^[16] ，超過TGCI、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗中肝功能異常的發(fā)生率 （1%～2% ]。研究指出，TGC導(dǎo)致的DILI類型主要為DIC，TGC相關(guān)DIC較其他類型DILI預(yù)后差，恢復(fù)時間和總平均住院時間亦更長[2..18]。近年來，DIC發(fā)病率呈上升趨勢，病死率達 5%～14.3%^[18-19] 。本研究結(jié)果顯示，我院納入患者TGC相關(guān)DIC的發(fā)生率為 13.15% 。

3.1 獨立危險因素分析

本研究結(jié)果顯示，女性是TGC相關(guān)DIC發(fā)生的獨立危險因素，這可能與激素水平及藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運蛋白表達存在性別差異有關(guān)[2]，然而這一結(jié)論仍需進一步驗證。年齡越大者越易發(fā)生TGC相關(guān)DIC，與Isabel等[21]既往研究的結(jié)果基本一致。這可能是因為隨著年齡的增加，患者肝腎功能發(fā)生明顯的退行性改變，表現(xiàn)為肝臟體積縮小、血供和肝細胞數(shù)量減少、藥物代謝酶活性減弱、腎血流量下降及腎小球濾過功能減退，從而使藥物排泄過程有所延緩，進而造成藥物蓄積，這一系列的變化增加了DILI的發(fā)生風(fēng)險。

本研究結(jié)果顯示，合并使用抗真菌藥伏立康唑是TGC相關(guān)DIC發(fā)生的獨立危險因素。抗真菌藥可能通過影響腸道菌群而使其代謝產(chǎn)物發(fā)生變化，而這一變化會進一步引起膽汁酸代謝紊亂，導(dǎo)致肝臟或血漿中各種膽汁酸含量異常增加，進而引發(fā)DIC[22-23]。因此，在聯(lián)合使用抗真菌藥時，臨床必須全面評估伏立康唑等藥物潛在的肝毒性風(fēng)險以及藥物間的相互作用，以保障治療的安全性。

本研究結(jié)果顯示，TGC用藥時間延長是TGC相關(guān)DIC發(fā)生的獨立危險因素，這一結(jié)論與既往研究報道[24]一致。對于長期使用TGC的患者，臨床應(yīng)密切監(jiān)測其肝功能，并定期評估療效與安全性，避免長期用藥帶來的潛在風(fēng)險。大劑量使用TGC亦是TGC相關(guān)DIC發(fā)生的獨立危險因素，可能是因為大劑量TGC可使肝細胞內(nèi)藥物濃度升高，超過肝臟代謝能力，從而直接損傷肝細胞或競爭性抑制膽汁排泄途徑[]。然而，現(xiàn)有研究對于何種劑量（大劑量vs.標(biāo)準(zhǔn)劑量）TGC更易影響肝功能的結(jié)論仍存在爭議[24]，尚需更多研究予以驗證。

此外，入住重癥監(jiān)護室也是TGC相關(guān)DIC發(fā)生的獨立危險因素，與Yu等2的研究結(jié)果一致，表明嚴(yán)重疾病患者更易發(fā)生DIC。筆者分析認為，重癥監(jiān)護室患者可能因腸內(nèi)禁食而致腸細胞發(fā)育不全，從而導(dǎo)致細菌移位、內(nèi)毒素（如脂多糖）和炎癥因子（如腫瘤壞死因子 ∝ 、白細胞介素1β）釋放增多，進而對膽汁酸的分泌產(chǎn)生影響，最終導(dǎo)致DIC的發(fā)生[23]。

3.2列線圖預(yù)測模型的預(yù)測性能分析

本研究所建列線圖預(yù)測模型訓(xùn)練集和測試集ROC曲線的AUC均大于0.7，表明其具有良好的預(yù)測性能，能有效區(qū)分高風(fēng)險和低風(fēng)險人群。訓(xùn)練集的特異度為60.3% ，表明該模型在臨床應(yīng)用中能預(yù)測潛在的高風(fēng)險人群、強化TGC相關(guān)DIC的預(yù)警，但仍需進一步優(yōu)化模型以提高特異度。校準(zhǔn)曲線分析結(jié)果顯示，訓(xùn)練集校準(zhǔn)曲線的平均絕對誤差為0.012，測試集校準(zhǔn)曲線的平均絕對誤差為0.038，表明模型預(yù)測發(fā)生率與實際發(fā)生率較為接近，具有較高的預(yù)測準(zhǔn)確度。DCA結(jié)果表明，訓(xùn)練集的風(fēng)險閾值范圍為 4%～45% ，測試集的風(fēng)險閾值范圍為 4%～28% ，在上述閾值范圍內(nèi)使用TGC可使患者獲得更多的臨床凈收益。

3.3 局限性

本研究的局限性為：（1）本研究為回顧性分析，由于患者均來自同一家醫(yī)院，且測試集僅有141例患者，樣本量較小。（2）測試集模型ROC曲線的AUC為0.7621 95%CI 為 0.650～0.900 ）， 95%CI 范圍較寬，可能導(dǎo)致性能評估不穩(wěn)定，后續(xù)將開展多中心的外部驗證，增強模型的通用性。

綜上所述，患者的年齡、性別、TGC大劑量給藥、入住重癥監(jiān)護室、TGC用藥時間、合并使用抗真菌藥伏立康唑是TGC相關(guān)DIC發(fā)生的獨立危險因素；基于以上因素所建的TGC相關(guān)DIC預(yù)測模型的預(yù)測性能、準(zhǔn)確度均較好。

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