八正散對慢性尿路感染大鼠的改善作用及機制研究

中圖分類號R965 文獻標志碼A 文章編號1001-0408（2025）20-2525-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.20.07

Improvement effects and mechanism of Bazheng powder on chronic urinary tract infection in rats

XI Huirong1，LI Xiaofeng2，JIANG Xiaolei1，LI Jing'，MA Zheng'an1，LI Xixiang1，2（1.Dept.of Pharmacy，Gansu Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine，Lanzhou 730050，China;2.Collge of Pharmacy，Gansu University of Chinese Medicine，Lanzhou 730o00，China）

ABSTRACTOBJECTIVETo investigate theimprovement efectsanditsmechanismof Bazheng powderonchronic urinarytract infection（CUTI）inducedbyEscherichiacoli inrats.METHoDs Therats weredivided into normalcontrolgroup，modelgroup， levofloxacin group （45mg/kg ）and Bazheng powder group （4.95g/kg） ，with 10 rats in each group. Except for the normal control group，other groups were administered an intravesical injection of Escherichia coli suspension （1×10⁸cfu/mL ）via the urethra to establish CUTImodel；atthesametime，rats ineach groupwereadministeredthecorresponding medicinal solutionorwaterby gavageonceadayfor4consecutive weks.Afterthelastmedication，bloodroutinetests（whitebloodcellcountandlymphocyte percentage），the levels of serum inflammatory factors [interleukin- 1β （IL-1β），IL-6，IL-8，tumor necrosis factor- α （TNF- α ）]， andimmune indicators[CD4，CD8，secretoryimmunoglobulinA（SIgA）]，renalfunctionindicators[cystatin C（Cys-C），α1- microglobulin（αl-MG），ureaandcreatinine]werealldetermined；thepathologicalchangesinrenalandbladdertisuesinrats were observed. The protein expressons of Toll-like receptor 4（TLR4），nuclear factor- κB 0 NF-κB ），and nucleotide-binding domain leucine-rich repeat and pyrin domain-containing receptor 3（NLRP3）inrat blader tisues were detected.RESULTS Compared with thenormal control group，the levels of IL 1β ，IL-6，IL-8，TNF- α ，CD8，Cys-C，αl-MG，ureaand creatinine in serum，aswell as the protein expressions of TLR4，NF- σ_κB andNLRP3in bladdertissues，were significantly elevated inthemodel group （ Plt;0.05 ）.Conversely，the levels of CD4 and SIgA were significantly decreased Plt;0.05 ）.Pathological changes，such as extensiveinfitrationof inflammatorycels，wereobservedinbothrenalandbladdertisues.Comparedwiththemodelgroup，the above quantitative indicators in the Bazheng powder group were significantly improved （ （Plt;0.05 ），with no obviousinflammatory lesionsobserved ineitherrenal or blader tisues.CONCLUSIONSBazheng powdercan aleviate inflammatoryreactionand

improvetheimmunefunctionof CUTIrats， andits mechanism mayberelatedtotheinhibition ofTLR4/NF- κB/ NLRP3 signaling pathway.

KEYWORDSBazheng powder； chronic urinary tract infection;inflammatory reaction；immune function;Escherichiacoli;TLR4/NF- ?κB， /NLRP3 signaling pathway

尿路感染是臨床常見的泌尿系統感染性疾病，主要是由于細菌、真菌等病原體在尿路中異常生長、繁殖，侵犯黏膜或組織，繼而引起的炎癥性疾病。尿路感染根據病情可分為急性尿路感染和慢性尿路感染（chronicurinarytractinfection，CUTI），其中CUTI主要由急性感染久治不愈所致，病情反復且病程較長，若不及時治療可誘發膿毒血癥和腎衰竭，甚至危及患者生命安全[]。現代研究表明，大腸埃希菌是CUTI的常見致病菌，約占其致病菌總數的 70%～90% 3]。目前，臨床治療CUTI的一線藥物為抗菌藥物，但長期使用易出現細菌耐藥的現象，而中藥在治療尿路感染方面具有獨特的優勢，可緩解尿路感染癥狀，并降低復發率[4。

八正散出自《太平惠民和劑局方》，是治療濕熱淋證的代表方，由瞿麥、篇蓄、車前子等多味中藥組成，具有清熱利濕、通淋止痛的功效，被廣泛用于尿路感染、前列腺炎、膀胱炎等泌尿系統疾病的臨床治療[5-。研究發現，Toll樣受體4（Toll-likereceptor4，TLR4）/核因子 κB （nuclear factor- κB ，NF- σ_κB ）/核苷酸結合結構域富含亮氨酸重復序列和含熱蛋白結構域受體3（nucleotide-binding domain leucine-rich repeat and pyrin domain-containingreceptor3，NLRP3）信號通路在尿路感染相關炎癥反應的發生中具有重要作用[-9。因此，調控上述信號通路可能是治療尿路感染的重要策略。基于此，本研究以大腸埃希菌誘導構建CUTI大鼠模型，并基于TLR4/NF-kB/NLRP3信號通路探究八正散對該模型的改善作用及潛在機制，以期為八正散治療尿路感染的科學內涵闡釋及CUTI的臨床治療提供參考。

1材料

1.1 主要儀器

PocH-100iV型血細胞分析儀、KNF-100型尿液分析儀均購自希森美康醫用電子（上海）有限公司；BS-240VET型動物生化分析儀購自深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司；CX43型電子顯微鏡購自日本Olympus公司；RaytoRT-6100型酶標儀購自深圳杜雷生命科學股份有限公司；L-500型臺式高速離心機購自湘潭湘儀儀器有限公司；HGZF-101-1型電熱恒溫鼓風干燥箱購自上海躍進醫療器械有限公司。

1.2主要藥品與試劑

八正散組方飲片滑石、川木通、篇蓄、瞿麥、車前子、梔子、大黃、甘草（批號分別為220901A、22053105、221109、211202、230401、230101、230405、230401）均由甘肅省中醫院中藥房提供，由甘肅省中醫院藥學部李喜香主任中藥師鑒定均為真品。

Luria-Bertani培養基（批號 CM0003 ）購自北京雷根生物技術有限公司；左氧氟沙星片[陽性對照藥，批號22070109，規格 0.5g （按 C₁₈H₂₀FN₃O₄ 計）]購自四川海匯藥業有限公司；尿素、肌酐檢測試劑盒（批號分別為

141321008、141123021）均購自深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司；白細胞介素1β（interleukin- ^{1|β，IL-1β} ）、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子 ∝ （tumor necrosis factor- ∝ ，TNF- σ?α∝ ）、CD4、CD8、胱抑素C（cystatinC，Cys-C）、分泌型免疫球蛋白A（secretory immunoglobulin A，SIgA）、αl-微球蛋白（ α1 -microglobulin， α1 -MG）試劑盒（批號分別為E20231024-30206B、E20231024-30219B、E20231024-30221B、E20231024-31063B、E20240109-31696B、E20240109-31697B、E20240109-30230B、E20240109-30624B、E20240109-30142B）均購自上海酶聯生物科技有限公司；鼠抗TLR4單克隆抗體（貨號66350-1-Ig）購自武漢三鷹生物技術有限公司；兔抗NLRP3、甘油醛-3-磷酸脫氫酶（GAPDH）單克隆抗體（貨號分別為ab263899、ab181602）均購自英國Abcam公司；兔抗NF- σ?κB 單克隆抗體（貨號#8242）購自美國CST公司；辣根過氧化物酶標記的羊抗兔免疫球蛋白G二抗（批號AS1058）購自武漢阿斯本生物技術有限公司。

1.3 實驗動物

本研究所用動物為6周齡的SPF級雌性SD大鼠，共40只，體重 160～180g ，購自甘肅中醫藥大學動物實驗中心，實驗動物生產許可證號為SCXK（甘）2020-0002。所有大鼠均飼養于中國農業科學院蘭州畜牧與獸藥研究所SPF級動物實驗室（室溫 18～22^°C 、相對濕度45%～55% ）內，自由攝食、飲水，適應性喂養7d。本研究方案經甘肅中醫藥大學實驗動物倫理委員會審查（編號SY2023-608）。

1.4細菌

大腸埃希菌（批號2203311）由商城北納創聯生物科技有限公司提供。

2 方法

2.1大腸埃希菌菌液配制

將大腸埃希菌接種于 25mL 新鮮Luria-Bertani培養基中，于 37^°C?250r/min 的恒溫培養振蕩器中培養 8h 收集菌液，以 4500r/min 離心 5min ，棄上清液；取細菌沉淀，用無菌磷酸鹽緩沖液（PBS）稀釋，備用。臨用前，用無菌PBS將菌液密度調整至 1×10⁸cfu/mL^[10] 。

2.2 藥液制備

取根據八正散組方，取滑石、川木通、篇蓄、瞿麥、車前子、梔子、大黃各 g_g 和甘草 6g ，混合，加10倍量水，浸泡 15～20min 后煎煮 45min ，過濾;藥渣再加10倍量水，煎煮 45min ，過濾；合并兩次濾液，濃縮，制成質量濃度為 0.78g/mL （以生藥量計）的八正散藥液，于 -4^°C 下密封保存，備用。

2.3 分組、造模與給藥

將大鼠分為正常對照組、模型組、左氧氟沙星組（45mg/kg ，劑量根據臨床等效劑量換算，臨用時以水為溶劑配制成混懸液）和八正散組（ 4.95g/kg ，劑量參考文獻[11]設置，且前期少量樣本預實驗結果證實該劑量作用效果良好），每組10只。除正常對照組外，其余各組大鼠直接經尿道向膀胱內注射大腸埃希菌菌液構建CUTI模型，具體操作如下[12]：大鼠禁水不禁食 12h 后麻醉，將尿道口消毒，插入一次性導尿管（距離尿道口 2～3cm ），用一次性注射器將 1mL 大腸埃希菌菌液 （1×10⁸cfu/mL ）緩慢注人導尿管中，結扎尿道口 1～2h;1 周后同法注入菌液，次日檢測各組大鼠尿常規，當造模大鼠尿液中白細胞數量較正常對照組大鼠明顯升高時，表明造模成功。造模同時，各藥物組大鼠灌胃相應藥液，模型組和正常對照組大鼠灌胃等體積水，每天1次，連續4周。造模過程中，模型組和八正散組各有2只大鼠死亡，左氧氟沙星組有1只大鼠死亡，正常對照組無大鼠死亡，后續每組納人8只大鼠進行實驗。

2.4一般情況觀察

給藥期間，觀察各組大鼠一般行為學表現，包括毛發、精神狀態、排尿次數、尿液顏色、大便性狀等；每周稱量各組大鼠體重，并記錄。

2.5 標本采集

末次給藥后，采集各組大鼠眼眶血，血樣置于裝有肝素鈉的一次性抗凝EP管中，用于大鼠血常規指標的檢測；隨后采集其腹主動脈血，血樣于室溫下靜置1h后，以 3000r/min 離心 15min ，分離上層血清，用于大鼠炎癥、免疫、腎功能相關指標的檢測。采血完成后，分離各組大鼠的腎臟和膀胱，將左腎組織和一半的膀胱組織用 4% 多聚甲醛溶液固定，用于蘇木精-伊紅（HE）染色和免疫組化染色；剩余膀胱組織于 -80^°C 下保存，用于相關蛋白表達檢測。

2.6 血常規指標檢測

取\"2.5\"項下抗凝全血樣品適量，采用血細胞分析儀檢測各組大鼠全血中白細胞數量和淋巴細胞百分比。

2.7血清中炎癥、免疫、腎功能相關指標水平檢測

取\"2.5\"項下血清樣品適量，嚴格按照試劑盒說明書方法操作，采用酶標儀檢測血清中炎癥因子（IL-1β、IL-6、IL-8、TNF- α_?∝ ）、免疫指標（CD4、CD8、SIgA）、腎功能指標（Cys-C、 α1 -MG）水平。另外，取“2.5\"項下血清樣品適量，采用動物生化分析儀檢測大鼠血清中另兩種腎功能指標（尿素和肌酐）水平。

2.8腎臟和膀胱組織的病理學形態觀察

取“2.5”項下各組大鼠經 4% 多聚甲醛溶液固定的腎臟和膀胱組織適量，經石蠟包埋后，切片（厚度5μm ）;取部分切片，經二甲苯脫蠟、乙醇梯度脫水后進行HE染色，再經脫水、封片后，采用顯微鏡觀察其腎臟和膀胱組織的病理學變化。

2.9 膀胱組織中TLR4、NF- κ_κB NLRP3蛋白表達水平檢測

采用免疫組化法進行檢測。取“2.8”項下各組大鼠（每組3只）的膀胱組織切片，經脫蠟至水和抗原修復、阻斷后，加入TLR4、NF- κB 、NLRP3一抗（稀釋度均為1：

100），于 4^°C 下孵育過夜;加人相應二抗（稀釋度為1：100），于室溫下孵育 20min ；以二氨基聯苯胺（DAB）顯色，經蘇木精復染、分化、返藍、封片后，采用顯微鏡觀察并拍照。采用ImageJ軟件測定每個視野下各蛋白陽性染色（呈棕色）的平均光密度值，以表示相應蛋白的表達水平。

采用Westernblot法進行檢測。取“2.5\"項下各組大鼠（每組3只）凍存的膀胱組織適量，加入RIPA裂解液裂解、勻漿，提取總蛋白，再以BCA法測定蛋白濃度。蛋白經變性處理后，進行十二烷基硫酸鈉-聚丙烯酰胺凝膠電泳、轉膜和封閉，加入TLR4、NF- σ_κB NLRP3、GAPDH一抗（稀釋度均為1：1000），于 4^°C 下孵育過夜；加入相應二抗（稀釋度為1：1000），于常溫下孵育1h；經化學發光試劑顯色后，置于凝膠成像系統中成像。采用ImageJ軟件分析各蛋白的條帶灰度值，以目的蛋白與內參蛋白（GAPDH）的灰度值比值表示目的蛋白的表達水平。

2.10 統計學方法

采用SPSS22.0軟件對數據進行統計分析。滿足正態分布的計量資料以 表示，多組間比較采用單因素方差分析，進一步兩兩比較采用LSD-t檢驗。檢驗水準α=0.05 。

3 結果

3.1八正散對CUTI大鼠一般情況的影響

正常對照組大鼠精神狀態良好，活動敏捷，毛發光亮，排尿次數和尿液顏色均正常；模型組大鼠精神萎靡，動作遲緩，毛發豎立、光澤性差，排尿次數明顯增加，尿液顏色發黃，大便呈稀便狀；左氧氟沙星組和八正散組大鼠精神狀態較好，排尿次數、尿液顏色和糞便狀態整體向好。實驗期間，各組大鼠體重呈正常增長趨勢，且各組間體重差異不大。

3.2 八正散對CUTI大鼠血常規指標的影響

與正常對照組比較，模型組大鼠全血中白細胞數量顯著升高（ （Plt;0.05 ），而淋巴細胞百分比的差異無統計學意義（ Pgt;0.05 ；與模型組比較，左氧氟沙星組和八正散組大鼠全血中白細胞數量、淋巴細胞百分比雖有一定變化，但差異均無統計學意義（ Pgt;0.05 。結果見表1。

表1各組大鼠血常規指標比較

a：與正常對照組比較， Plt;0.05：6 與模型組比較， ?Plt;0.05 。

3.3八正散對CUTI大鼠血清中炎癥、免疫、腎功能相關指標的影響

與正常對照組比較，模型組大鼠血清中IL-1β、IL-6、IL-8、TNF- α?α∝ 、CD8、Cys-C、 α1 -MG、尿素、肌酐水平均顯著升高 （Plt;0.05） ），CD4、SIgA水平均顯著降低（ Plt;

0.05）;與模型組比較，左氧氟沙星組和八正散組大鼠血清中上述指標水平均顯著逆轉 （Plt;0.05） 。結果見表2～ 表4。

表2各組大鼠血清中炎癥因子水平比較 pg/mL）

a：與正常對照組比較， Plt;0.05：6 ：與模型組比較， Plt;0.05

表3各組大鼠血清中免疫相關指標水平比較 n=8 ）

a：與正常對照組比較， Plt;0.05 ；b：與模型組比較， Plt;0.05

表4各組大鼠血清中腎功能相關指標水平比較 n=8 ）

a：與正常對照組比較， .Plt;0.05：6 與模型組比較， Plt;0.05，

3.4八正散對CUTI大鼠腎臟和膀胱組織病理學形態的影響

腎臟組織HE染色結果（圖1）顯示，正常對照組大鼠腎臟組織結構清晰，腎皮質、腎髓質邊界清晰；模型組大鼠腎實質細胞變性、壞死，可見大量炎癥細胞浸潤和炎癥灶，且存在腎小球萎縮現象；左氧氟沙星組和八正散組大鼠腎臟無明顯炎癥性病變，可見正常的腎皮質、腎髓質、腎盂、腎盞等結構。

膀胱組織HE染色結果（圖2）顯示，正常對照組大鼠膀胱組織結構清晰，黏膜層結構完整、表面光滑，無明顯病理學變化；模型組大鼠膀胱上皮細胞明顯增厚、薄厚不均，固有層可見大量炎癥細胞浸潤；左氧氟沙星組和八正散組大鼠膀胱上皮細胞正常，無明顯炎癥性病變。

3.5八正散對CUTI大鼠膀胱組織中TLR4、NF- κ_κB 、NLRP3蛋白表達的影響

免疫組化法結果（圖3、表5）顯示，與正常對照組比較，模型組大鼠膀胱組織中TLR4、NF- κB 、NLRP3蛋白陽性染色的平均光密度值均顯著升高（ （Plt;0.05 ；與模型組比較，左氧氟沙星組和八正散組大鼠膀胱組織中上述蛋白陽性染色的平均光密度值均顯著降低 （Plt;0.05） ）°

Westernblot法結果（圖4、表6）顯示，與正常對照組比較，模型組大鼠膀胱組織中TLR4、NF- κB 、NLRP3蛋白的表達水平均顯著升高 （Plt;0.05 ）;與模型組比較，左氧氟沙星組和八正散組大鼠膀胱組織中上述蛋白的表達水平均顯著降低（ ?Plt;0.05 ）。

4討論

流行病學調查顯示，尿路感染在全球范圍內造成了巨大的健康和經濟損失，約 25% 有尿路感染病史的人群會進展為慢性感染[13]。尿路感染屬中醫學\"淋證\"范疇，與下焦濕熱蘊結、膀胱氣化不利有關，宜以清熱、利水、通淋為主要治則[14]。其動物模型建立方法多樣，傳統的有單側輸尿管半結扎 ?⁺ 膀胱內注射細菌 夾閉尿道口[15]、下腹部切開注射大腸埃希菌 + 夾閉尿道口[等，但上述方法易導致動物死亡，造模成功率低。因此，本研究采用直接經尿道向膀胱內注射大腸埃希菌菌液的方法構建CUTI模型，以探討八正散的作用及機制。

紅色箭頭：腎小球萎縮；黑色箭頭：炎癥細胞浸潤。

圖1各組大鼠腎臟組織病理學變化的顯微圖（HE染色）

黑色箭頭：上皮細胞增厚；紅色箭頭：固有層炎癥細胞浸潤。

圖2各組大鼠膀胱組織病理學變化的顯微圖（HE染色）

圖3各組大鼠膀胱組織中TLR4、NF- ??κB 、NLRP3蛋白表達的免疫組化顯微圖

表5各組大鼠膀胱組織中TLR4、NF- ??κB NLRP3蛋白陽性染色的平均光密度值比較 ）

a：與正常對照組比較， Plt;0.05：6 與模型組比較， Plt;0.05 O

圖4大鼠膀胱組織中TLR4、NF- κ_κB NLRP3蛋白表達的電泳圖

表6大鼠膀胱組織中TLR4、NF- ??κB 、NLRP3蛋白表達水平比較 0

a：與正常對照組比較， Plt;0.05：0 ：與模型組比較， Plt;0.05， 0

尿路感染主要發生在尿道，但感染控制不及時會導致炎癥蔓延，引發逆行感染，進而侵襲腎臟。Cys-C是評估腎功能的重要指標，主要反映腎小球的濾過功能α1-MG是一種糖蛋白，經腎小球濾過，到達腎小管后被重吸收和分解；當血液中α1-MG水平出現異常，則提示腎臟發生損傷[18]。本研究結果顯示，造模后，模型大鼠血清中尿素、肌酐、Cys-C、 α1 -MG水平均較正常大鼠顯著升高，腎臟和膀胱組織均可見大量炎癥細胞浸潤；經八正散干預后，模型大鼠上述定量分析指標均顯著逆轉，病理學改變明顯好轉，提示八正散對大鼠CUTI具有明顯的改善作用。

在病原體刺激下，泌尿系統可能出現劇烈的炎癥反應，產生包括TNF- α_?αααα_?βαα 、IL-6、IL-8、IL-1β在內的多種促炎因子，這些炎癥因子能夠引起細胞組織損傷，同時可反作用于相關信號通路，從而導致更多炎癥因子產生，加劇炎癥反應[9]。本研究結果顯示，造模后，模型大鼠血清中TNF- σ?α∝ IL-6、IL-8和IL-1β水平均較正常大鼠顯著升高；經八正散干預后，模型大鼠血清中上述炎癥因子水平均顯著降低，提示八正散可通過降低炎癥因子水平來改善大鼠CUTI。

SIgA由尿道黏膜細胞分泌，可防止細菌黏附于泌尿上皮細胞，其水平增加可增強尿道對病原體的抵抗能力[2]。T淋巴細胞亞群與機體免疫功能有關，CD4、CD8是T淋巴細胞亞群的2個標志糖蛋白，CD4能夠誘導機體產生免疫反應，而CD8則可殺傷被病原體感染的靶細胞2。本研究結果顯示，造模后，模型大鼠血清中CD8水平較正常大鼠顯著升高，SIgA、CD4水平均顯著降低；經八正散干預后，模型大鼠血清中CD8水平顯著降低，SIgA、CD4水平均顯著升高，提示八正散還可通過調節宿主免疫系統來發揮改善大鼠CUTI的作用。

TLR4/NF- κB， NLRP3信號通路是機體炎癥反應及免疫調節的關鍵調控通路，活化的TLR4可激活NF- κB 蛋白的表達，從而調節下游效應分子的功能，進而促進NLRP3炎癥小體的表達[22]。相關研究指出，當機體受到病原體侵襲時，TLR4/NF-kB/NLRP3信號通路介導的炎癥反應將被觸發，在一定程度上損傷機體免疫功能，導致機體特異性抗體產生不足，無法及時、充分地清除病原體，進而加重機體感染[23]。同時，NLRP3介導的IL-1β過量釋放可誘發膀胱壁纖維化及排尿功能障礙，造成機體反復感染，從而導致尿路感染慢性化[24。本研究結果顯示，造模后，模型大鼠膀胱組織中TLR4、NF- κB NLRP3蛋白的表達水平均較正常大鼠顯著升高；經八正散干預后，大鼠膀胱組織中上述蛋白的表達水平均顯著降低，提示八正散對大鼠CUTI癥狀的改善作用可能與調控TLR4/NF- ?κB/ NLRP3信號通路有關。

綜上所述，八正散可減輕CUTI大鼠炎癥反應，增強其免疫功能，上述作用可能與抑制TLR4/NF- ?κ_κB NLRP3信號通路有關。然而，本研究尚未明確其干預效應是否依賴于該信號通路，后續本課題組將繼續深人探討八正散抗CUTI的具體機制，并通過特異性通路抑制劑進行通路阻斷實驗，觀察在TLR4/NF- ?κB/ NLRP3信號通路功能受抑情況下八正散的藥效作用，從而為相關研究提供科學依據。

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