動靜脈血栓伴抗磷脂綜合征初始抗栓治療失敗原因分析與抗栓路徑建立

中圖分類號 R969.3;R973+.2 文獻標志碼A 文章編號 1001-0408（2025）20-2582-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.20.17

Analysis of causes for initial antithrombotic therapy failureand the establishment of an antithrombotic pathway in arterial and venous thrombosis complicated with antiphospholipid syndrome

GUAN Yu，SHEN Zhu，ZHU Zhu（Dept. of Pharmacy，the Second Afiliated Hospital of Soochow University Jiangsu Suzhou 215004，China）

ABSTRACTOBJECTIVEToinvestigatethepotentialcausesof initialantithrombotictherapyfailureandestablishan antithromboticpathwayinarterialandvenous thrombosiscomplicatedwithantiphospholipidsyndrome（APS），aimingtooptimize clinical treatment.METHODSAretrospectiveanalysiswasconductedonthree patientswitharterialandvenous thrombosis accompaniedbyAPS；byintegrating clinicaldata，laboratorytests，imaging findings，andtreatmentprocesses，keyfactors contributingtoinitialantithrombotictherapyfailuresweresummarized.Theantithromboticpathwayinarterialandvenous thrombosis complicated with APS was established through areview of relevant literature.RESULTSamp;CONCLUSIONS The causesofinitialantithrombotictreatmentfailurein3patientsincludedselectingdirectoralanticoagulantsastefirstchoicefor antithrombotictherapy，using antiplateletdrugssuchasaspirinalone，andappying standardantithromboticregimenstopatients withrefractoryAPScomplicatedbyimmune diseaseslikesystemic lupuserythematosus.Thecopingstrategiesintheestablished antithromboticpathwayareasfollows：forvenous thromboembolicevents，secondarypreventionofthrombosisisthecoreand warfarinisthefirstchoice；forarterialthromboembolicevents，singleuseofantiplateletdrugshaslimitedeficacyandvitamin K antagonistsshouldbeusedincombinationforanticoagulation；forpatientswithcombinedvascularriskfactorsbutwithouthigh bleedingrisk，warfarincombinedwithantiplateletdrugsisprefered；forrefractoryAPS，asteppedtreatmentregimenshouldbe adopted，whichinvolvesfrstoptimizing warfarin，thenswitchingtothrapeutic-doselow-molecular-weightheparin，andswitching tofondaparinux if the treatment is ineffctiveorthe patient iscomplicatedby heparin-induced thrombocytopenia.

KEYWORDSarterialandvenous thrombosis；antiphospholipidsyndrome;antithrombosis；initial treatment failure；pathway

不明原因血栓是指在沒有明確誘因（如手術、創傷、長期臥床等）的情況下發生的血栓事件。臨床實踐表明，部分不明原因血栓患者的抗栓治療效果不佳，甚至出現初始治療失敗的情況[]。研究指出，在不明原因靜脈血栓患者中，抗磷脂抗體（antiphospholipidantibody，aPL）的檢出率約為 25% ，提示抗磷脂綜合征（antiphos-pholipidsyndrome，APS）可能是引起不明原因血栓形成的重要因素2]。APS作為自身免疫性疾病，以持續aPL陽性、動靜脈血栓形成及妊娠并發癥為特征，可累及單一或多血管系統；同時，APS重癥患者可在1周內發生多器官血栓栓塞，死亡率較高[。盡管抗栓、調節免疫是APS治療的核心策略[4，但仍有 20%～30% 的產科APS患者和 30% 以上的血栓性APS患者對常規抗栓治療反應不佳，其中難治性APS患者的治療面臨更大挑戰[。這種治療困境既源于APS的異質性（如患者血栓類型不同），也與臨床認知不足（如部分患者因癥狀非典型，易被臨床誤診為特發性血栓，故而錯失早期干預時機）密切相關。本文以3例初始抗栓治療失敗的動靜脈血栓伴APS患者為例，探討治療失敗的可能原因，并提出應對策略，為該類患者的抗栓治療提供參考。

1臨床資料

1.1 病例1

男性患者，37歲，體重為 75kg ，體重指數（bodymassindex，BMI）為 25.35kg/m² ;既往無高血壓、糖尿病等慢性病史，否認吸煙、飲酒史。2022年1月，患者因“雙下肢腫脹\"就診，超聲檢查示股靜脈血栓形成，計算機體層成像（CT）靜脈造影檢查示下腔靜脈狹窄伴側支循環開放。患者行下腔靜脈濾器置入術 + 置管溶栓術 + 下腔靜脈球囊擴張成形術，術后予依諾肝素鈉注射液4000AXaIU，q8h 抗凝。治療期間，患者出現血小板計數下降（降幅 gt;50% ），4T’s評分為4分，疑似肝素誘導的血小板減少癥（heparin-induced thrombocytopenia，HIT），遂換用阿加曲班注射液 20mg ，qd。治療10 d后出院。出院后，臨床團隊將其抗凝方案調整為利伐沙班片 20mg ，qd。2022年6月，臨床團隊將患者利伐沙班片減量至 10mg ，qd，要求其規律服藥，并于門診定期隨訪。2023年2月，患者突發左側肢體無力伴意識障礙，診斷為右額聶頂葉腦出血伴腦疝，急診行開顱血腫清除術 + 去骨瓣減壓術。術后，患者血小板計數持續降低（最低45×10⁹L^-1 ），免疫球蛋白G（IgG）型抗心磷脂抗體（anti-cardiolipinantibody，aCL） gt;110 GPLU/mL，IgG型抗 β₂ 糖蛋白I抗體（anti- β₂ glycoprotein I antibody， aβ₂ GPI）gt;200AU/mL ，經風濕免疫科會診后確診為APS。臨床因出血風險暫停抗凝治療，予康復支持。2023年7月，患者復查示IgG型aCL、IgG型 aβ_a-GPI 持續高滴度，臨床啟動調節免疫聯合抗凝方案—甲潑尼龍片20mg ，qd+硫酸羥氯喹片 0.1g ，bid + 華法林鈉片 2.5mg qd治療，病情穩定后出院。門診定期隨訪，未再有血栓、出血事件。

1.2 病例2

男性患者，41歲，體重為 65kg ，BMI為 22.49kg/m² 既往無慢性病史，但有吸煙史20余年（每天15支）；2018年曾行右下肢靜脈曲張手術。2022年12月，患者因急性腦梗死（表現為口齒不清、右側肢體乏力）于外院接受注射用阿替普酶 70mg 靜脈溶栓，癥狀部分緩解后轉入我院。溶栓后 24h ，患者經CT檢查排除出血，臨床啟動阿司匹林腸溶片 100mg qd+Λ 阿托伐他汀鈣片 20mg ，qn治療，病情穩定后出院。出院后，患者規律用藥并定期隨訪。隨訪期間，患者腦梗死復發，實驗室檢查示IgG型Ω₁CLgt;110GPLU/mL?Ig（ 型 aβ_z-GPIgt;200AU/mL 狼瘡抗凝物（lupusanticoagulant，LA）陽性，發泡試驗陰性，自身抗體初篩、抗中性粒細胞胞漿抗體未見明顯異常，凝血因子Ⅲ、區活性分別為 20%.15% ，無出血性疾病家族史。臨床團隊考慮其為動脈血栓性APS，遂停用阿司匹林，調整為華法林鈉片 2.5mg ，qn抗凝，聯合甲潑尼龍片 20mg ，qd+硫酸羥氯喹片 0.2g ，bid調節免疫，監測國際標準化比值（internationalnormalizedratio，INR）為1.25，癥狀好轉后出院，要求其定期于門診復查INR值，以及時調整華法林劑量。

1.3 病例3

女性患者，33歲，體重為 51kg ，BMI為 18.73kg/m² 。2024年5月，患者因“左下肢深靜脈血栓（deepvenousthrombosis，DVT）伴骼靜脈閉塞”入院，急診行下腔靜脈濾器置人術 + 機械清除術 ⁺ 置管溶栓術 + （左側）髂靜脈支架置人術，并于術后接受如下抗栓治療方案：注射用尿激酶10萬單位， q12h+q 肝素鈉注射液6250單位，qd。治療期間，患者出現血小板減少（最低 118×10⁹L^-1 ），4T's評分為5分，疑似HIT，遂換用阿加曲班注射液 20mg ，qd。實驗室檢查示患者抗核小體抗體、抗組蛋白抗體、抗核糖體P蛋白抗體陽性（主要核型滴度1：320），抗干燥綜合征抗原A（ （簡稱\"SSA/Ro60\"）抗體陽性，抗SSA/Ro52抗體陽性，抗雙鏈DNA抗體 138IU/mL ·IgG28.50g/L ，補體C3/C4正常，aPL兩項顯著升高 IgG 型aCL GPLU/mL，IgG型 aβ_z-GPIgt;200AU/mL） ！診斷為系統性紅斑狼瘡（systemic lupuserythematosus，SLE）繼發APS。臨床停用阿加曲班，予華法林鈉片抗凝（INR目標值為 2.0～3.0 ，總體達標率為 67.44% 聯合甲潑尼龍片 8mg qd+Λ 嗎替麥考酚酯膠囊 0.75g ，bid+硫酸羥氯喹片 0.2g ，bid調節免疫，治療8d后出院。出院2個月后，患者發生右下肢DVT，再次接受右髂靜脈下腔靜脈置管溶栓術 + 右髂靜脈球囊擴張術。臨床團隊改用依諾肝素鈉注射液4000AXaIU，q12h抗凝，病情好轉后出院，并要求其于門診定期復查凝血功能。

3例患者的臨床信息及治療方案見表1。

表13例患者臨床信息及治療方案

2病例及治療對策分析

2.1 APS病因分析及防治措施

本文3例APS患者均表現為年輕（年齡 lt;50 歲）起病，以靜脈血栓（下肢靜脈血栓）和動脈血栓（腦梗死）為主要臨床特征，其血栓形成機制符合“Virchow三要素”理論，即血流瘀滯（如靜脈曲張術后制動）血管內皮損傷（aPL介導）血液高凝狀態（遺傳性或獲得性）。結合病例特點，筆者對其病因進行分層分析——（1）遺傳性因素：凝血因子異常、抗凝蛋白缺陷、纖溶功能障礙以及其他先天性代謝缺陷引起的遺傳性高凝狀態都可能引發血栓；對于反復發生血栓的遺傳性易栓癥高風險人群，應同時檢測因子V萊登突變、凝血酶原G20210A突變和蛋白S、蛋白C、抗凝血酶水平。病例1、3無明確獲得性危險因素，需重點排除遺傳性易栓癥的可能；病例2雖檢出凝血因子VI、X活性降低，但無出血傾向，提示可能由aPL干擾檢測所致，而非真正的血友病。（2）獲得性因素： ① 可干預因素，包括吸煙、飲食與肥胖、久坐不動、手術和創傷、女性特發因素（包括處于妊娠和產褥期、使用口服避孕藥）等。例如，病例2的長期吸煙史（20年）是動脈血栓的獨立危險因素。 ② 疾病相關因素，包括自身免疫性疾病（SLE、APS等）急性肺部感染及其他感染性疾病。上述疾病均可能誘發全身炎癥反應，從而刺激血栓形成;此外，頸動脈或椎動脈夾層、血管病及血管炎相關性疾病也需納入考慮。例如，病例3合并SLE繼發APS，其抗核抗體譜呈陽性，抗雙鏈DNA抗體為138IU/mL ，提示其存在活動性免疫炎癥，可能進一步增加血栓形成的風險;病例2的發泡試驗結果為陰性，可排除常見的隱源性卒中病因（如卵圓孔未閉）。（3）APS特異性風險評估：APS是年輕患者發生血栓的重要原因，尤其是反復發生的動靜脈血栓，故對疑似或確診的APS患者進行危險分層至關重要。國際APS評分（GlobalAnti-phospholipidSyndromeScore，GAPSS）可用于評估患者血栓形成和（或）病理妊娠的發生風險，計算指標包括aCL、aβ2-GPI、LA、抗磷脂酰絲氨酸/凝血酶原抗體以及傳統心血管血栓危險因素（高脂血癥和高血壓），而改良GAPSS 評分（the Adjusted Global Antiphospholipid Syn-dromeScore，aGAPSS）不包括抗磷脂酰絲氨酸/凝血酶原抗體這一指標。現有研究認為，當aGAPSS ?5 分時，患者存在高血栓事件發生風險；當aGAPSS ?13 分時，患者具有很高的臨床復發風險[9-10]。本文中，病例1、2、3均檢出aPL陽性，其aGAPSS分別為9、13、9分，提示其均存在高血栓事件發生風險。

對于無癥狀aPL陽性者的血栓預防（即一級預防），需通過藥物干預、生活方式調整及定期監測進行綜合管理，其中生活方式調整具體措施包括一（1）避免心血管危險因素：戒煙、改善高血壓/高血脂/糖尿病，保持體重在正常范圍（ BMI18.5～24.9kg/m²） 內；（2）避免靜脈血栓栓塞危險因素：長途旅行時穿彈力襪并定時活動下肢、適度運動（如快走、游泳），并避免久坐或長期臥床。歐洲抗風濕病聯盟（European League AgainstRheuma-tism，EULAR）建議，對無癥狀aPL陽性、高風險aPL譜患者（包含合并SLE）或僅具產科APS病史的非孕婦實施低劑量阿司匹林（ 75～100mg/d 一級預防。同時，羥氯喹是一種潛在的血栓預防藥物，對SLE伴aPL陽性患者具有一定的血栓預防作用，但其對非SLE、無癥狀aPL陽性者的預防作用尚需進一步證實[1]。參照Depietri等[12]的經驗，在手術、妊娠或制動等高危情況下，可以考慮使用低分子肝素進行短暫的血栓預防。

2.2 APS初始抗栓治療失敗的原因分析

針對患者的靜脈或動脈血栓形成，臨床抗栓治療方案有所不同。病例1、3發生靜脈血栓栓塞事件，其抗栓方案應以血栓性APS二級預防方案為主，即首選華法林，通常需終身治療；病例2發生動脈血栓栓塞事件，其抗栓方案應避免單一抗血小板藥物治療，傾向于華法林聯合抗血小板藥物[13]。

病例1首次發生靜脈血栓，經治療后出院，出院后轉為利伐沙班抗凝，后又發生腦出血。有研究者通過薈萃分析對比了維生素K拮抗劑（vitaminKantagonist，VKA;如華法林）與直接口服抗凝藥（directoralanti-coagulants，DOACs；如利伐沙班、阿哌沙班）用于APS患者的抗凝效果，結果顯示，在血栓性APS患者中，與VKA相比，DOACs使用者動脈血栓事件的發生風險增加，而兩者靜脈血栓栓塞癥、大出血的發生風險無明顯差異；亞組結果表明，與VKA相比，DOACs使用者發生后續動脈血栓事件（特別是率中）的風險增加，且與患者血栓性APS類型、性別和既往動脈血栓病史無關[4]。

TRAPS試驗評估了利伐沙班與華法林在高危APS（LA、aCL、 aβ₂ -GPI三重陽性）患者中的療效和安全性，結果顯示，與華法林組相比，利伐沙班組患者因出現了更多的血栓栓塞、出血事件而提前終止治療，提示利伐沙班治療無益且會增加患者的血栓/出血風險；該試驗結束后為期2年的隨訪也進一步證實了上述結論[。基于現有證據可知，在APS抗栓治療中，DOACs尚無法完全取代華法林。

病例2以急性腦梗死為首發表現，自首次腦梗死至復發期間僅接受低劑量阿司匹林單藥抗血小板，并輔以阿托伐他汀穩定斑塊。現有證據表明，aPL介導的血小板活化是動脈血栓形成的關鍵機制，而單一抗血小板藥物在APS治療中的效果有限[]。對于動脈血栓性APS患者，VKA聯合抗血小板藥物可能更具臨床價值，聯合治療可通過多靶點干預（抑制凝血因子 ^?+ 活化血小板）協同降低血栓復發風險。一項納入139例動脈血栓性APS患者的國際多中心研究結果顯示，接受低劑量阿司匹林1 75～100mg/d） 聯合VKA（INR目標值為 2.0～3.0 治療的患者，其血栓年復發率 （6.9% ）低于VKA組 23.7% 或抗血小板單藥治療組（ 37.2% ），聯合治療可使患者復發風險降低 70%^[17] 。另一項包含719例患者的網狀Meta分析進一步證實，與單用抗血小板藥物相比，抗血小板藥物聯合華法林治療可顯著減少患者血栓復發（相對危險度為 0.41，95% 置信區間為 0.20～0.85 ，且雙聯抗血小板治療（dualantiplatelettherapy，DAPT）也有降低患者血栓復發風險的趨勢（相對危險度為 0.29，95% 置信區間為 0.08～1.07 ，但該研究并未直接比較單純抗凝方案與抗血小板 + 抗凝聯合方案的療效差異[18]。基于最新證據， ??2024 英國血液病學學會指南：APS的調查和管理》明確提出：（1）所有APS合并卒中的患者應使用VKA抗凝；（2）合并血管危險因素但無高出血風險者，應聯合VKA+抗血小板藥物；（3）存在VKA禁忌證時，應避免單純使用抗血小板藥物，可考慮使用DAPT方案（證據等級2C）[3]。結合上述證據，本文病例1、2的診治過程提示，對于年輕（ lt;50 歲）的不明原因血栓患者，需常規篩查aPL以排除APS;對于動脈血栓患者，應避免單一抗血小板藥物治療，并盡早啟動規范抗凝治療。

病例3符合難治性APS的診斷標準，即在接受標準抗栓治療（華法林，INR目標值為 2.0～3.0） 期間仍出現血栓復發。對于此類初始抗栓治療失敗患者，需考慮以下關鍵因素—（1）檢測干擾因素：LA可能導致INR假性降低，臨床應采用LA不敏感的凝血活酶試劑進行檢測。（2）治療管理因素：臨床需評估藥物相互作用（如與抗菌藥物聯用）、維生素K攝入波動及患者依從性等因素的影響。（3）疾病活動因素：臨床需評估患者是否存在未控制的血管危險因素（如高血壓、高脂血癥）或合并其他促血栓疾病（如惡性腫瘤）。根據2019EULAR指南對難治性APS的處理建議，臨床應采取階梯式治療策略：第一步，優化華法林治療，將INR目標上調至 3.0～ 4.0，或聯合低劑量阿司匹林。第二步，轉換為治療劑量的低分子肝素，如依諾肝素（ 1mg/kg，q12Δh， 。該患者為DVT復發，術后予依諾肝素鈉 4000AX aIU， q12h 抗凝，筆者認為其抗凝強度不足，應將劑量增加至5100AXaIU， q12h 。第三步，對于低分子肝素無效或合并HIT者，宜換用磺達肝癸鈉（ 7.5mg/d） [5]。磺達肝癸鈉具有獨特的藥理學優勢，可選擇性抑制凝血因子Xa，不與血小板因子V結合，HIT風險極低；該藥半衰期長達17～21h ，可實現每天給藥1次；抗凝效果可預測，無需常規監測。該患者出現HIT可疑表現時，筆者建議可將磺達肝癸鈉作為優選替代方案。

2.3血栓性APS的多靶點抗凝治療策略

血栓性APS的治療需采取多靶點綜合干預策略，即應在抗栓治療基礎上聯合調節免疫及抗炎治療。根據第16屆aPL國際共識會議建議，羥氯喹和/或他汀類藥物可作為難治性APS的輔助治療方案[19]。本文的3例患者均采用了羥氯喹作為基礎免疫調節藥物。2017年歐洲藥品管理局已批準將羥氯喹作為孤兒藥，用于在充分抗栓治療下仍有頑固性或復發性血栓形成的APS患者。2019年一項納入50例原發性APS患者的前瞻性、臨床隨機試驗結果顯示，與單獨的標準抗栓方案（VKA、DOACs或低分子肝素）相比，羥氯喹聯合標準抗栓治療可明顯降低患者的血栓事件發生率；但經多因素校正后，上述差異并無統計學意義（可能受限于樣本量）[20]更早的一項前瞻性非隨機對照研究結果顯示，接受羥氯喹 Ω400mg/dΩ 聯合VKA治療的患者在隨訪期內無血栓復發，而單用VKA組有6例血栓復發（每組20例患者）[21]

在APS患者的診療過程中，血小板減少是一種復雜且需要謹慎評估的臨床癥狀。對于病例1、3在治療過程中出現的血小板減少，臨床需結合相關指南、研究證據及患者個體特征，從以下方面進行綜合評估和管理：首要任務是排除HIT，同時需考慮APS本身致血小板減少的可能性。根據2023年美國風濕病學會聯合EULAR共同發表的最新分類標準，血小板減少已被列為APS患者的重要非標準表現22，這進一步強調了臨床關注APS患者血小板減少的必要性。從免疫學機制來看，IgG型aβ₂ -GPI抗體的存在與患者較低的平均血小板計數和較高的血小板減少發生率有關[23]。此外，目前關于APS患者HIT發生率的報道有限，一項小型單中心回顧性研究顯示，在23例APS或SLE攜帶aPL的患者中，暫未發現肝素導致的血小板減少[24]。本文中，病例1、3均為IgG型 aβ₂ -GPI抗體陽性，其4T’s評分分別為4、5分，HIT臨床可能性為中度；但需要明確的是，4T’s評分僅為初步篩查工具，臨床需聯合HIT抗體檢測和血小板功能評價才能明確HIT診斷。因此，筆者認為病例1、3的血小板減少可能由APS基礎病因主導，同時不排除HIT的潛在風險。研究表明，APS患者的血小板減少與更嚴重的疾病表型和更高的血栓風險相關聯[25。因此，即使是在血小板計數減少的情況下，抗栓治療對于預防患者血栓事件的發生仍是十分必要的。然而，目前尚缺乏APS患者血小板減少情況下使用抗栓藥物的具體指南。筆者參考腫瘤伴血小板減少和VTE相關指南認為，血小板計數大于 50×10⁹L^-1 的患者，應接受全劑量肝素治療；血小板計數為 （25～50）×10⁹L^-1 的患者應接受半劑量肝素治療；血小板計數低于 25×10⁹L^-1 的患者，不應接受肝素治療；對于低分子肝素治療無效或合并HIT者，可以考慮換用磺達肝癸鈉（ 7.5mg/d）^[26 。研究提出，合并標準外臨床表現（皮膚表現、心臟病變、腎臟損害、血液系統異常以及神經系統癥狀等）的APS患者預后明顯變差，單純抗栓治療無法改善其預后，可能需要同時聯合糖皮質激素及免疫調節藥物治療2]。APS患者的HIT通常是輕度至中度的，很少出現血小板計數低于 50×10⁹ L^-1 的情況，臨床通常不需要緊急治療；此外，臨床可使用免疫抑制劑（例如環磷酰胺、硫唑嘌呤或嗎替麥考酚酯）或利妥昔單抗治療難治性重度 HIT^[28] 。研究還指出，潛在靶向治療措施還包括補體抑制劑、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑、腺昔受體激動劑、靶向干擾素、靶向CD38或嵌合抗原受體T細胞免疫療法等，但上述治療方法的有效性及安全性尚需進一步確認[29]。APS抗栓治療路徑見圖1。

圖1APS抗栓治療路徑

3結語

APS的臨床表現復雜且個體差異顯著，其診斷和治療仍面臨諸多挑戰。本文動靜脈血栓伴APS患者初始抗栓治療失敗原因包括：將DOACs作為抗栓首選藥物、阿司匹林等抗血小板藥物單用、將標準抗栓方案用于合并SLE等免疫性疾病的難治性APS患者。基于上述病例和現有證據，本文建立了抗栓治療路徑以供臨床參考：對于靜脈血栓栓塞事件，以血栓二級預防為核心，以華法林為首選；對于動脈血栓栓塞事件，單用抗血小板藥物的效果有限，應聯合VKA抗凝；對于合并血管危險因素但無高出血風險者，傾向于華法林聯合抗血小板藥物（如低劑量阿司匹林）；對于難治性APS（使用標準抗栓方案時復發），應采用階梯式治療，先優化華法林方案（上調INR目標值或聯合低劑量阿司匹林），再轉換為治療劑量的低分子肝素，無效或合并HIT時換用磺達肝癸鈉。此外，患者往往還需聯合使用輔助治療藥物以及免疫調節藥物等。總的來說，華法林已被確認為治療APS的傳統藥物，對于高風險患者，通常建議接受終身抗凝治療。盡管DOACs（如直接Xa因子抑制劑）在減少藥物交互作用和不需要頻繁監測方面具有顯著優勢，但其與華法林相比的長期療效和安全性仍需進一步驗證。

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