維恩妥尤單抗聯合帕博利珠單抗一線治療晚期尿路上皮癌的成本-效用分析

中圖分類號 R956；R979.1 文獻標志碼A 文章編號 1001-0408（2025）20-2548-07

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.20.11

Cost-utility analysis of enfortumab vedotin combined with pembrolizumab in the first-line treatment ol advancedurothelial carcinoma

LU Qi，HUANG Jinyue， LING Xin， ZHANG Hongxu（Dept. of Pharmacy， Xuzhou Cancer Hospital， Jiangsu Xuzhou ，China）

ABSTRACTOBJECTIVETo evaluate the cost-utlityof enfortumabvedotincombinedwith pembrolizumab（PemEV）versus gemcitabinecombinedwithcisplatinorcarboplatin（GP）inthefirst-linetreatmentof advancedurothelialcarcinoma（aUC）. METHODSFrom the perspective of China's health system，a dynamic Markov model was established based onthe pan-Asian subgroupdatafromtheEV-3O2trial.Thestudytimeframe wassetat2Oyears，withacyclelengthof21daysandadiscountrateof （204 5% .Usingtotal directmedicalcostsandquality-adjustedlifeyears（QALYs）asoutcome measures，the incremental costefectivenessratio（ICER）of thePemEVregimencomparedtotheGPregimen wascalculated.Therobustnessof the model was validatedthroughsensitivityanalysisandscenarioanalysis，andthepricethresholdsforenfortumabvedotinandpembrolizumab were estimatedunderconditions where thePemEVregimen wasmorecost-efectivecomparedtothe GPregimen.RESULTSCostutilty analysis indicatedthatcompared totheGPregimen，PemEVregimencouldgenerateanadditional2.602QALYsinaUC patients，butthetreatmentcostincreasedby3339703.56yuan，withanICERof1283554.39yuan/QALY.Thisfigure significantlyexceededthewilingness-to-pay（WT）threshold（3timesChina’sgrossdomesticproductpercapitain2024， 287247yuan/QALY）.TherateparameteroftheexponentialdistributionfitedtotheoverallsurvivalcurveinthePemEVregimen hadthegreatestimpactonICER，accordingtotheone-waysensitityanalysis.Probabilisticsensivityanalysissuggestedthatthe PemEVregimenhadnochanceofbeingmorecost-effectivethantheGPregimenatthecurent WTPthreshold.Scenarioanalysis revealedthatthePemEVregimenconsistentlylackedcost-utlityadvantageovertheGPregimen，regardless of whetherthestudy modelwaschangedtoaparitioedsurvival model，thestudytimeframe wassetto5，1Oor2Oyears，or thepricesofenfortumab vedotin and/or pembrolizumab were reducedby 60% .The prices of enfortumab vedotin and pembrolizumab should be simultaneously reduced by 78.65% （55.71yuan/mg and 38.26 yuan/mg，respectively）when the PemEV regimen had acost-utility

advantage over the GP regimen.CONCLUSIONS From the perspective of China’s healthcare system，PemEV regimen doesnot demonstrate a cost-utility advantage over GP regimen inthe first-linetreatmentofaUC.

KEYWORDSenfortumab vedotin；pembrolizumab；advanced urothelial carcinoma；cost-utility analysis；pharmacoeconomics

尿路上皮癌是最常見的泌尿系統惡性腫瘤，包括上尿路上皮癌和膀胱尿路上皮癌[。由于其早期癥狀（如無痛血尿）不具有典型性，易被忽視或誤診為其他泌尿系統疾病，約 11% 的患者在確診時已進展至晚期[2。對于失去手術機會或已經發生遠處轉移的尿路上皮癌患者，其5年生存率僅為 10% [3]。針對晚期尿路上皮癌（ad-vancedurothelialcarcinoma，aUC），當前標準一線治療方案是基于鉑類藥物的系統化療，該方案可將患者的中位總生存期（overallsurvival，OS）延長至14個月，但復發和進展的發生率仍很高4，且有 30%～50% 的患者會因不耐受含鉑化療而不得不選用其他療效較差的替代方案，治療結果往往欠佳。近年來，抗體偶聯藥物（antibodydrugconjugates，ADC）與免疫檢查點抑制劑的問世，為aUC患者帶來了新的治療希望，其治療現狀有望得以改善。

維恩妥尤單抗是一種完全人源化的ADC，由靶向連接蛋白4的特異性抗體通過藥物接頭與微管抑制劑連接而成，具有促進惡性尿路上皮細胞凋亡的作用。帕博利珠單抗作為程序性死亡受體1抑制劑，可增強腫瘤特異性抗原T細胞的功能。研究證實，維恩妥尤單抗與帕博利珠單抗聯用（簡稱“PemEV”）能夠通過互補的作用機制來協同增強抗腫瘤活性。EV-302研究是一項在多國開展的大型Ⅲ期臨床試驗，其早期全球隊列研究結果顯示，與吉西他濱聯合順鉑或卡鉑（簡稱“GP”方案相比，PemEV方案用于aUC一線治療可顯著改善患者的長期生存預后[。2024年底，最新披露的該試驗泛亞洲亞組的數據更令人驚喜，即相較于GP方案，PemEV方案能夠使疾病進展（progressivedisease，PD）和死亡的風險降低 70%1 風險比（hazardratio， _HR）=0.30，95% 置信區間（confidenceinterval，CI）（0.19，0.48）]，顯著延長患者的中位無進展生存期（progression-free survival，PFS），且能使死亡風險降低 66%[HR=0.34，95%CI（0.18，0.65）] 顯著延長患者的中位OS；使用該方案患者的3級及以上治療相關不良事件（treatment-relatedadverseevents，TRAEs）發生率與GP方案相當[0-] 。

盡管PemEV方案一線治療aUC在泛亞洲地區顯示出優越的療效及安全性，但維恩妥尤單抗和帕博利珠單抗的藥品費用均較高，使患者及社會面臨較大的經濟壓力。截至當前，已經有2篇研究基于我國衛生體系的視角評價了PemEV方案一線治療aUC的經濟性，結果均顯示，PemEV方案相較于GP方案的增量成本-效果比（incrementalcost-effectivenessratio，ICER）遠超意愿支付（willingness-to-pay，WTP）閾值，不具有經濟學優勢[12-13]。但上述兩項研究開展時，更貼合中國患者的EV-302試驗泛亞洲亞組生存數據和維恩妥尤單抗在中國的上市價格尚未公開。2025年2月，維恩妥尤單抗的中國上市價格揭曉，每 20mg 的定價為5218元4]。上述臨床數據和成本差異可能導致原有經濟學證據難以契合我國當前的實際醫療環境，因此亟須更新藥物經濟學證據以支撐臨床及醫保決策。為此，本研究開展了PemEV對比GP方案一線治療aUC的經濟學評價，以期為相關決策提供參考。

1資料與方法

1.1 目標人群

本研究的目標人群與EV-302試驗泛亞洲亞組一致，即滿足：（1）既往未接受過相關系統治療的泛亞洲成年aUC患者；（2）預期生存期 ?12 周；（3）美國東部腫瘤協作組體力狀況評分 ?2 分；（4）具備足以耐受治療的血液系統、肝臟和腎臟功能；（5）適合接受含鉑化療和帕博利珠單抗治療。EV-302試驗泛亞洲亞組共納入患者176例，包括PemEV組94例、GP組82例。

1.2干預措施

PemEV組和GP組的具體給藥方案均參照EV-302試驗設定，具體如下：（1）PemEV組患者以21d為1個周期，每周期靜脈輸注維恩妥尤單抗 1.25mg/kg，d₁，d₈+ 帕博利珠單抗 200mg，d₁ ，帕博利珠單抗總使用時長不得超過2年；（2）GP組患者以21d為1個周期，每周期靜脈輸注吉西他濱 1000mg/m² d₁，d₈+ 順鉑 70mg/m² 或卡鉑以曲線下面積（area under the curve，AUC）計 5mg?min/mL di，不得超過6個周期。EV-302試驗中，部分患者在完成GP方案化療后，在疾病穩定階段采用阿維魯單抗進行維持治療，但阿維魯單抗目前尚未在我國獲批上市，故本研究假設這部分患者靠參與阿維魯單抗臨床試驗來維持治療。

若患者在一線治療期間發生PD或無法耐受的毒性反應，立即停止使用當前治療方案，轉向后線治療或接受最佳支持治療（best supportivecare，BSC）。由于EV-302試驗并未披露泛亞洲亞組PD后接受后線治療的具體患者比例，本研究參考IMvigor130試驗（目標人群、一線治療方案與EV-302試驗相似）公開的數據[15確定。為簡化模型，本研究參照2024年發布的《中國臨床腫瘤學會（CSCO）尿路上皮癌診療指南2024》及《美國國立綜合癌癥網絡膀胱癌臨床實踐指南》中的推薦等級，設定PemEV組患者僅接受GP方案后線治療，GP組患者僅接受帕博利珠單抗單藥后線治療，詳見表1。

表1各組后續治療方案及患者比例

EV-302試驗沒有報道泛亞洲亞組患者后線治療的持續時間，故本研究參考已發表文獻結果1，假設PemEV組患者所需的后線化療時間為1.5個月，GP組患者所需的后線免疫治療時間為3.5個月。兩組患者均在停止后線治療后接受BSC直至死亡。

1.3模型構建

1.3.1 動態Markov模型

本研究運用TreeAgeProHealthcare2022軟件，參照泛亞洲aUC患者的疾病發展過程構建動態Markov模型。該模型涵蓋PFS、PD及死亡3種互斥的健康狀態，患者在每個周期內只能處于1種健康狀態；所有患者最初進入模型時均處于PFS狀態，且PD狀態不能逆轉為PFS狀態，而死亡狀態的患者無法再從該狀態轉出。據模型預測，20年后PemEV組和GP組中均有超過 90% 的患者處于死亡狀態，因此本研究將研究時限設為20年，模型的循環周期參照給藥方案設為 21d 模型產出指標為成本及質量調整生命年（quality-adjusted life years，QALYs），評價指標為PemEV相較于GP的ICER，WTP閥值采用3倍我國2024年人均國內生產總值[18-19]，即287247元/QALY，以年貼現率 5% 對成本和健康產出進行貼現[20]

1.3.2 生存分析

采用GetDataGraphDigitizer 2.24軟件從EV-302試驗泛亞洲亞組的原始生存曲線中提取數據，獲得各時間點的累積生存概率。參考Guyot等2披露的方法，應用R4.2.2軟件“survHE\"程序包重構生存曲線。分別采用Exponential、Gamma、Gompertz、Weibull、Log-logistic 及Log-normal等常見分布對重構后的生存曲線進行擬合，選取赤池信息準則（Akaike's informationcriterion，AIC）和貝葉斯信息準則（Bayesian informationcriterion，BIC）最小的分布作為最優擬合分布。最終，除PemEV組OS曲線選取Exponential分布外，其余曲線均選取Lognormal分布。結果見表2。

參照周挺等22提出的方法，利用前述擬合參數計算動態Markov模型中各狀態的轉移概率。其中，第1周期PFS狀態轉移至死亡狀態的概率采用OS曲線的累積死亡函數，后續周期PFS狀態轉移至死亡狀態的概率則假設為2024年中國人口的自然死亡率[19]

1.3.3 模型參數

本研究基于我國衛生體系的視角，測算aUC患者使用PemEV方案或GP方案的直接醫療成本，包括藥品、隨訪、BSC、臨終關懷和TRAEs處理的成本。維恩妥尤單抗、帕博利珠單抗因處于專利保護期內，僅有單一價格，故無需對其費用進行處理;吉西他濱、順鉑和卡鉑的價格來源于藥智網2024年的藥品中標信息[14]，以其中位中標價格作為基線值。

aUC隨訪包括血液檢驗、尿液檢驗（含尿細胞學）、影像學檢查（含CT尿路造影）及膀胱鏡檢查等[，其成本數據參考本地醫院收費標準確定。自患者進人PFS狀態起開始計算，至死亡結束，aUC隨訪頻率為每12周1次[1]。

BSC涵蓋營養治療及并發癥管理，本研究假設PD后未接受后線治療或后線治療已停止的患者接受BSC直至死亡。除此以外，本研究還假設患者在生命盡頭會接受臨終關懷，因此也將臨終關懷的成本納入考慮范圍。在不良事件方面，為簡化模型，本研究僅納入3級及以上且發生率 ≥20% 的TRAEs處理成本，且將其視為一次性成本計人模型首周期。上述成本數據均來源于已公開發表的文獻[23-24]，并依據我國醫療保健類居民消費價格指數[9將其調整為2024年12月的水平。

表2生存曲線的擬合結果

a：最優擬合分布；rate：率參數，為Exponential分布的參數；mean-log：對數均值，為Log-normal分布的參數;sdlog：對數標準差，為Log-normal分布的參數。

EV-302試驗暫未披露泛亞洲亞組患者準確的狀態效用值，鑒于KEYNOTE-052試驗與EV-302試驗的目標人群均為既往未接受過相關系統治療的成年aUC患者，且治療方案相似（試驗組均含免疫檢查點抑制劑，對照組均為單純化療）[25]，故本研究參考Patterson等[2關于KEYNOTE-052試驗健康相關生命質量數據的研究，將PFS狀態的效用值設為0.842，PD狀態的效用值設為0.800。

本研究假設中國aUC患者的平均體重為 65kg ，平均體表面積為 1.72m² ，平均肌酐清除率為 70mL/min^[27-28] 。

參數值及其分布見表3。

1.4 敏感性分析

通過調整單個或多個參數值，觀察參數調整之后ICER的變動情況來評價基礎研究結果是否穩健[18]。

1.4.1 單因素敏感性分析

逐一調整每個參數的取值，其上下限為參數的95%CI 或基線值的 ±20% （當 95%CI 無法獲得時）[2]，借此探究單個參數在其預設范圍內變化對結果的具體影響，分析結果采用颶風圖展示。

表3參數值及其分布

1.4.2 概率敏感性分析

通過執行10000次Monte-Carlo模擬，探究多個參數同時發生變化對結果的影響，結果采用ICER散點圖及成本-效果可接受曲線展示。其中，成本及患者接受后線治療的時間服從Gamma分布，效用值、TRAEs發生率及患者接受后線治療的比例服從Beta分布，生存曲線Exponential分布的rate值服從Log-normal分布[29-31]。此外，當生存曲線的分布由多個參數共同定義時，概率敏感性分析還需考慮這幾個參數之間的相關性，以免高估模型的不確定性，因此生存曲線Log-normal分布的meanlog值和sdlog值應聯合服從Multivariatenormal分布，參數間相關系數通過擬合分布的方差-協方差矩陣獲取[31]

1.5情境分析和閾值分析

分區生存模型（partitionedsurvivalmodel，PSM）可根據生存曲線直接獲得各健康狀態患者在不同時間點的比例，避免了復雜的轉移概率計算和大量的模型假設，近些年來已被廣泛應用于腫瘤治療藥物的經濟學評價領域[32]。本研究為了增強結果的可靠性，同步建立了PSM以評價治療方案的經濟性。同時，為了評估在不同時間跨度下，治療方案的經濟性是否具有持續性，本研究針對模型運行時限設置了3種情境，分別為5、10、20年。此外，近些年來，醫保談判藥品的平均降價幅度可達 50%～60%^[33] ，維恩妥尤單抗和帕博利珠單抗進入我國市場時間不長，未來很有可能進入醫保，因此本研究針對藥品價格設置了4種情境，分別為：（1）維恩妥尤單抗和帕博利珠單抗保持原價；（2）維恩妥尤單抗降價60% ，帕博利珠單抗保持原價；（3）帕博利珠單抗降價60% ，維恩妥尤單抗保持原價；（4）維恩妥尤單抗和帕博利珠單抗同時降價 60% 。同時，本研究還進行了閾值分析，測算了PemEV方案相較于GP方案在本研究設定的WTP閾值下具備經濟學優勢時兩種藥品的價格。

2 結果

2.1 基礎分析結果

與GP方案相比，采用PemEV方案可為aUC患者額外帶來2.602QALYs的健康收益，但治療成本卻增加了3339703.56元，ICER為1283554.39元/QALY，遠高于本研究設定的WTP閥值（287247元/QALY）。因此，PemEV方案相較于GP方案不具有經濟學優勢。結果見表4。

表4基礎分析結果

2.2 敏感性分析結果

2.2.1 單因素敏感性分析

單因素敏感性分析結果顯示，當模型中的參數在預設上下限內變化時，ICER始終超過本研究設定的WTP閾值，與基礎分析結果相符合。其中，對ICER影響較大的參數依次為PemEV組OS曲線Exponential分布的rate值、GP組OS曲線Log-normal分布的meanlog值和PemEV組PFS曲線Log-normal分布的meanlog值等。結果見圖1（限于篇幅，此圖僅展示對結果影響較大的前15個參數）。

2.2.2 概率敏感性分析

如圖2所示，通過10000次Monte-Carlo模擬獲得的PemEV方案相較于GP方案的ICER散點都位于WTP閥值之上，提示當WTP閾值設定為287247元/QALY時，PemEV方案具有經濟學優勢的可能性為0。

如圖3所示，當WTP閾值為287247元/QALY時，PemEV方案具有經濟學優勢的可能性為0；隨著WTP閾值的增加，PemEV方案可接受的概率隨之提高，GP方案可接受的概率逐漸下降；當WTP閾值為1228000元/QALY時，PemEV方案更具經濟學優勢的概率超過 50% 。概率敏感性分析的結果顯示，即使多個參數同時發生變化，本研究的結果依然保持穩健。

圖2ICER散點圖

圖3成本-效果可接受曲線

2.3 情境分析和閾值分析結果

如表5所示：（1）在PSM中，PemEV方案相較于GP方案的ICER與動態Markov模型相近，為 1 291 209.13 元/QALY，遠高于WTP閾值，表明PemEV方案不具有經濟學優勢。（2）當模型運行時間為5、10、20年時，PemEV方案相較于GP方案的ICER逐漸降低，分別為2126813.38、1464843.73、1283554.39元/QALY，但仍遠高于WTP閾值，表明PemEV方案不具有經濟學優勢。（3）在僅維恩妥尤單抗降價 60% 、僅帕博利珠單抗降價 60% 維恩妥尤單抗和帕博利珠單抗同時降價 60% 的情境下，PemEV方案相較于GP方案的增量成本有所降低，但ICER分別達到701164.47、1105865.39、523475.46元/QALY，亦高于WTP閾值，PemEV方案依I舊不具有經濟學優勢。

除此之外，本研究通過閾值分析，初步探討了PemEV方案相較于GP方案在經濟性上具備優勢時的價格閥值。結果顯示，當維恩妥尤單抗和帕博利珠單抗的價格在目前基礎上同時降低 78.65% ，即單價分別降至55.71和38.26元/mg時，PemEV方案才能達到與GP方案同等的經濟性，此時PemEV方案具有經濟學優勢的概率約為 50% 。

3 討論

本研究從我國衛生體系的角度出發，基于EV-302試驗泛亞洲亞組數據構建動態Markov模型，比較了PemEV方案和GP方案一線治療aUC的經濟性。成本-效用基礎分析結果顯示，在現行市場價格下，PemEV方案相較于GP方案的ICER為1283554.39元/QALY，明顯超出了287247元/QALY的WTP閥值，不具有經濟學優勢。敏感性分析結果顯示，PemEV組OS曲線Expo-nential分布的rate值是對ICER影響最大的因素，但無論是單個因素上下浮動還是多個因素同時變動，均不影響上述基礎分析結果的穩健性。情境分析結果顯示，無論是將研究模型更改為PSM，將研究時限分別設置為5、10、20年，還是將維恩妥尤單抗或（和）帕博利珠單抗的價格下調 60% ，PemEV方案相較于GP方案在本研究設定的WTP閾值下始終不具有經濟學優勢。但若將維恩妥尤單抗和帕博利珠單抗在目前價格的基礎上同時下調約 79% ，PemEV方案具有經濟學優勢的概率將與GP方案持平。值得注意的是，這樣的降價幅度明顯超出了近年來醫保談判中藥品平均降價 50%～60% 這一范圍[33]，在短期內可能無法實現，但本研究結果依然能為未來價格調整策略提供參考依據。

表5情境分析結果與價格閾值

Zhu等[12]和You等[13]也曾基于我國衛生體系的角度評價了PemEV方案一線治療aUC的經濟性。但這些研究開展時，EV-302試驗泛亞洲亞組患者的生存數據尚未披露，研究使用的生存數據來自EV-302試驗全球隊列；同時，維恩妥尤單抗在我國的上市價格尚未公布，研究使用的維恩妥尤單抗價格分別參考我國香港地區價格和其他ADC價格確定，這些臨床數據和成本的差異可能會使藥物經濟學評價結果出現一定的偏倚。2024年12月，相關學者在歐洲醫學腫瘤學會亞洲年會上公布，泛亞洲患者采用PemEV方案一線治療aUC療效顯著，TRAEs輕微可控[10-]。2025年2月，維恩妥尤單抗在我國的上市價格公布，每 20mg 的定價為5218元4。本研究基于更貼合我國患者實際的EV-302泛亞洲亞組臨床試驗數據及維恩妥尤單抗在我國的上市價格進行成本-效用分析，結果更具時效性，更符合中國國情，對我國衛生體系的相關決策更具參考價值。

在腫瘤治療藥物的經濟學評價中，生存曲線的長期外推通常伴隨著顯著的不確定性，將直接影響成本-效用分析結果的穩健性。本研究通過三重方法學設計應對這一挑戰：（1）在原有動態Markov模型的基礎上，同步構建PSM，這種雙模型交叉驗證策略可有效降低因單一模型結構假設偏差導致的外推風險；（2）通過設置不同的模擬時限，量化了外推時長對ICER的影響，揭示了成本-效用分析結果在不同時間跨度下的可持續性；（3）通過對擬合生存曲線的分布參數進行敏感性分析，能精確捕捉參數不確定性對長期外推結果的傳導效應。三者協同構建了“模型結構-模擬時限-分布參數\"的全鏈條不確定性評估體系，可顯著提升生存外推的透明度和成本-效用分析結果的穩健性，可為衛生技術評估決策提供更加可靠的經濟學證據[31.34]

藥物經濟學評價通常需針對特定環境和人群開展，Zhu等[12]、Chiddarwar等[35]和Li等[3從美國支付方角度出發，評價了PemEV方案一線治療aUC的經濟性，結果顯示，該方案相比GP方案的ICER分別為267491、525239、558973美元/QALY；在150000美元/QALY的WTP閾值下，PemEV方案實現經濟學優勢的概率為0。Rieger等[從德國支付方視角出發，比較了多種方案一線治療aUC的經濟性，結果顯示，PemEV方案相較于GP方案的ICER為216140歐元/QALY，遠大于100000歐元/QALY的WTP閾值。這意味著，即使不同地區藥品費用、患者生活品質以及WTP閾值存在明顯差異，但目前PemEV方案相較于GP方案一線治療aUC在國內外均不具有經濟學優勢。

本研究也存在一些局限性：第一，由于EV-302試驗泛亞洲亞組未報道患者的效用值，本研究的效用值來自相似試驗KEYNOTE-052的健康相關生命質量數據，這可能造成一定的偏倚，但敏感性分析顯示效用值的變化并不會改變最終的成本-效用分析結果。第二，由于EV-302試驗未報道泛亞洲亞組患者后線治療的具體數據，本研究參考已發表文獻假設PemEV組患者的后線化療時間為1.5個月、GP組患者的后線免疫治療時間為3.5個月，這可能與我國的實際臨床用藥情況有所差異，增加了研究結果的不確定性。若PemEV組患者的后線化療時間延長，PemEV方案相較于GP方案的增量成本還會有所增加，ICER將進一步上升；若GP組患者的后線免疫治療時間延長，PemEV方案相較于GP方案的增量成本將會有所減少，ICER會隨之下降。第三，本研究僅考慮了發生率 ≥20% 的3級及以上TRAEs的處理成本，可能存在一定程度的低估。但敏感性分析顯示，上述參數的變化并不會使結果發生翻轉，本研究結果仍然具有一定的參考價值。

綜上所述，從我國衛生體系視角來看，對于既往未接受過系統治療的aUC患者，PemEV方案相較于GP方案在經濟性方面并未展現出優勢，這主要是因為維恩妥尤單抗和帕博利珠單抗的價格遠高于傳統的化療藥物。

鑒于維恩妥尤單抗和帕博利珠單抗在我國上市時間尚短，未來可能會隨著其專利保護期的結束、仿制藥的涌現以及醫保目錄的納入，兩種藥品的價格將會有所降低，屆時兩藥聯用方案的經濟學優勢將可能有所凸顯。

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