維恩妥尤單抗聯(lián)合帕博利珠單抗一線治療晚期尿路上皮癌的成本-效用分析

中圖分類號(hào) R956；R979.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼A 文章編號(hào) 1001-0408（2025）20-2548-07

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.20.11

Cost-utility analysis of enfortumab vedotin combined with pembrolizumab in the first-line treatment ol advancedurothelial carcinoma

LU Qi，HUANG Jinyue， LING Xin， ZHANG Hongxu（Dept. of Pharmacy， Xuzhou Cancer Hospital， Jiangsu Xuzhou ，China）

ABSTRACTOBJECTIVETo evaluate the cost-utlityof enfortumabvedotincombinedwith pembrolizumab（PemEV）versus gemcitabinecombinedwithcisplatinorcarboplatin（GP）inthefirst-linetreatmentof advancedurothelialcarcinoma（aUC）. METHODSFrom the perspective of China's health system，a dynamic Markov model was established based onthe pan-Asian subgroupdatafromtheEV-3O2trial.Thestudytimeframe wassetat2Oyears，withacyclelengthof21daysandadiscountrateof （204 5% .Usingtotal directmedicalcostsandquality-adjustedlifeyears（QALYs）asoutcome measures，the incremental costefectivenessratio（ICER）of thePemEVregimencomparedtotheGPregimen wascalculated.Therobustnessof the model was validatedthroughsensitivityanalysisandscenarioanalysis，andthepricethresholdsforenfortumabvedotinandpembrolizumab were estimatedunderconditions where thePemEVregimen wasmorecost-efectivecomparedtothe GPregimen.RESULTSCostutilty analysis indicatedthatcompared totheGPregimen，PemEVregimencouldgenerateanadditional2.602QALYsinaUC patients，butthetreatmentcostincreasedby3339703.56yuan，withanICERof1283554.39yuan/QALY.Thisfigure significantlyexceededthewilingness-to-pay（WT）threshold（3timesChina’sgrossdomesticproductpercapitain2024， 287247yuan/QALY）.TherateparameteroftheexponentialdistributionfitedtotheoverallsurvivalcurveinthePemEVregimen hadthegreatestimpactonICER，accordingtotheone-waysensitityanalysis.Probabilisticsensivityanalysissuggestedthatthe PemEVregimenhadnochanceofbeingmorecost-effectivethantheGPregimenatthecurent WTPthreshold.Scenarioanalysis revealedthatthePemEVregimenconsistentlylackedcost-utlityadvantageovertheGPregimen，regardless of whetherthestudy modelwaschangedtoaparitioedsurvival model，thestudytimeframe wassetto5，1Oor2Oyears，or thepricesofenfortumab vedotin and/or pembrolizumab were reducedby 60% .The prices of enfortumab vedotin and pembrolizumab should be simultaneously reduced by 78.65% （55.71yuan/mg and 38.26 yuan/mg，respectively）when the PemEV regimen had acost-utility

advantage over the GP regimen.CONCLUSIONS From the perspective of China’s healthcare system，PemEV regimen doesnot demonstrate a cost-utility advantage over GP regimen inthe first-linetreatmentofaUC.

KEYWORDSenfortumab vedotin；pembrolizumab；advanced urothelial carcinoma；cost-utility analysis；pharmacoeconomics

尿路上皮癌是最常見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤，包括上尿路上皮癌和膀胱尿路上皮癌[。由于其早期癥狀（如無(wú)痛血尿）不具有典型性，易被忽視或誤診為其他泌尿系統(tǒng)疾病，約 11% 的患者在確診時(shí)已進(jìn)展至晚期[2。對(duì)于失去手術(shù)機(jī)會(huì)或已經(jīng)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的尿路上皮癌患者，其5年生存率僅為 10% [3]。針對(duì)晚期尿路上皮癌（ad-vancedurothelialcarcinoma，aUC），當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案是基于鉑類藥物的系統(tǒng)化療，該方案可將患者的中位總生存期（overallsurvival，OS）延長(zhǎng)至14個(gè)月，但復(fù)發(fā)和進(jìn)展的發(fā)生率仍很高4，且有 30%～50% 的患者會(huì)因不耐受含鉑化療而不得不選用其他療效較差的替代方案，治療結(jié)果往往欠佳。近年來(lái)，抗體偶聯(lián)藥物（antibodydrugconjugates，ADC）與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的問世，為aUC患者帶來(lái)了新的治療希望，其治療現(xiàn)狀有望得以改善。

維恩妥尤單抗是一種完全人源化的ADC，由靶向連接蛋白4的特異性抗體通過藥物接頭與微管抑制劑連接而成，具有促進(jìn)惡性尿路上皮細(xì)胞凋亡的作用。帕博利珠單抗作為程序性死亡受體1抑制劑，可增強(qiáng)腫瘤特異性抗原T細(xì)胞的功能。研究證實(shí)，維恩妥尤單抗與帕博利珠單抗聯(lián)用（簡(jiǎn)稱“PemEV”）能夠通過互補(bǔ)的作用機(jī)制來(lái)協(xié)同增強(qiáng)抗腫瘤活性。EV-302研究是一項(xiàng)在多國(guó)開展的大型Ⅲ期臨床試驗(yàn)，其早期全球隊(duì)列研究結(jié)果顯示，與吉西他濱聯(lián)合順鉑或卡鉑（簡(jiǎn)稱“GP”方案相比，PemEV方案用于aUC一線治療可顯著改善患者的長(zhǎng)期生存預(yù)后[。2024年底，最新披露的該試驗(yàn)泛亞洲亞組的數(shù)據(jù)更令人驚喜，即相較于GP方案，PemEV方案能夠使疾病進(jìn)展（progressivedisease，PD）和死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低 70%1 風(fēng)險(xiǎn)比（hazardratio， _HR）=0.30，95% 置信區(qū)間（confidenceinterval，CI）（0.19，0.48）]，顯著延長(zhǎng)患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS），且能使死亡風(fēng)險(xiǎn)降低 66%[HR=0.34，95%CI（0.18，0.65）] 顯著延長(zhǎng)患者的中位OS；使用該方案患者的3級(jí)及以上治療相關(guān)不良事件（treatment-relatedadverseevents，TRAEs）發(fā)生率與GP方案相當(dāng)[0-] 。

盡管PemEV方案一線治療aUC在泛亞洲地區(qū)顯示出優(yōu)越的療效及安全性，但維恩妥尤單抗和帕博利珠單抗的藥品費(fèi)用均較高，使患者及社會(huì)面臨較大的經(jīng)濟(jì)壓力。截至當(dāng)前，已經(jīng)有2篇研究基于我國(guó)衛(wèi)生體系的視角評(píng)價(jià)了PemEV方案一線治療aUC的經(jīng)濟(jì)性，結(jié)果均顯示，PemEV方案相較于GP方案的增量成本-效果比（incrementalcost-effectivenessratio，ICER）遠(yuǎn)超意愿支付（willingness-to-pay，WTP）閾值，不具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)[12-13]。但上述兩項(xiàng)研究開展時(shí)，更貼合中國(guó)患者的EV-302試驗(yàn)泛亞洲亞組生存數(shù)據(jù)和維恩妥尤單抗在中國(guó)的上市價(jià)格尚未公開。2025年2月，維恩妥尤單抗的中國(guó)上市價(jià)格揭曉，每 20mg 的定價(jià)為5218元4]。上述臨床數(shù)據(jù)和成本差異可能導(dǎo)致原有經(jīng)濟(jì)學(xué)證據(jù)難以契合我國(guó)當(dāng)前的實(shí)際醫(yī)療環(huán)境，因此亟須更新藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)證據(jù)以支撐臨床及醫(yī)保決策。為此，本研究開展了PemEV對(duì)比GP方案一線治療aUC的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，以期為相關(guān)決策提供參考。

1資料與方法

1.1 目標(biāo)人群

本研究的目標(biāo)人群與EV-302試驗(yàn)泛亞洲亞組一致，即滿足：（1）既往未接受過相關(guān)系統(tǒng)治療的泛亞洲成年aUC患者；（2）預(yù)期生存期 ?12 周；（3）美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組體力狀況評(píng)分 ?2 分；（4）具備足以耐受治療的血液系統(tǒng)、肝臟和腎臟功能；（5）適合接受含鉑化療和帕博利珠單抗治療。EV-302試驗(yàn)泛亞洲亞組共納入患者176例，包括PemEV組94例、GP組82例。

1.2干預(yù)措施

PemEV組和GP組的具體給藥方案均參照EV-302試驗(yàn)設(shè)定，具體如下：（1）PemEV組患者以21d為1個(gè)周期，每周期靜脈輸注維恩妥尤單抗 1.25mg/kg，d₁，d₈+ 帕博利珠單抗 200mg，d₁ ，帕博利珠單抗總使用時(shí)長(zhǎng)不得超過2年；（2）GP組患者以21d為1個(gè)周期，每周期靜脈輸注吉西他濱 1000mg/m² d₁，d₈+ 順鉑 70mg/m² 或卡鉑以曲線下面積（area under the curve，AUC）計(jì) 5mg?min/mL di，不得超過6個(gè)周期。EV-302試驗(yàn)中，部分患者在完成GP方案化療后，在疾病穩(wěn)定階段采用阿維魯單抗進(jìn)行維持治療，但阿維魯單抗目前尚未在我國(guó)獲批上市，故本研究假設(shè)這部分患者靠參與阿維魯單抗臨床試驗(yàn)來(lái)維持治療。

若患者在一線治療期間發(fā)生PD或無(wú)法耐受的毒性反應(yīng)，立即停止使用當(dāng)前治療方案，轉(zhuǎn)向后線治療或接受最佳支持治療（best supportivecare，BSC）。由于EV-302試驗(yàn)并未披露泛亞洲亞組PD后接受后線治療的具體患者比例，本研究參考IMvigor130試驗(yàn)（目標(biāo)人群、一線治療方案與EV-302試驗(yàn)相似）公開的數(shù)據(jù)[15確定。為簡(jiǎn)化模型，本研究參照2024年發(fā)布的《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）尿路上皮癌診療指南2024》及《美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)膀胱癌臨床實(shí)踐指南》中的推薦等級(jí)，設(shè)定PemEV組患者僅接受GP方案后線治療，GP組患者僅接受帕博利珠單抗單藥后線治療，詳見表1。

表1各組后續(xù)治療方案及患者比例

EV-302試驗(yàn)沒有報(bào)道泛亞洲亞組患者后線治療的持續(xù)時(shí)間，故本研究參考已發(fā)表文獻(xiàn)結(jié)果1，假設(shè)PemEV組患者所需的后線化療時(shí)間為1.5個(gè)月，GP組患者所需的后線免疫治療時(shí)間為3.5個(gè)月。兩組患者均在停止后線治療后接受BSC直至死亡。

1.3模型構(gòu)建

1.3.1 動(dòng)態(tài)Markov模型

本研究運(yùn)用TreeAgeProHealthcare2022軟件，參照泛亞洲aUC患者的疾病發(fā)展過程構(gòu)建動(dòng)態(tài)Markov模型。該模型涵蓋PFS、PD及死亡3種互斥的健康狀態(tài)，患者在每個(gè)周期內(nèi)只能處于1種健康狀態(tài)；所有患者最初進(jìn)入模型時(shí)均處于PFS狀態(tài)，且PD狀態(tài)不能逆轉(zhuǎn)為PFS狀態(tài)，而死亡狀態(tài)的患者無(wú)法再?gòu)脑摖顟B(tài)轉(zhuǎn)出。據(jù)模型預(yù)測(cè)，20年后PemEV組和GP組中均有超過 90% 的患者處于死亡狀態(tài)，因此本研究將研究時(shí)限設(shè)為20年，模型的循環(huán)周期參照給藥方案設(shè)為 21d 模型產(chǎn)出指標(biāo)為成本及質(zhì)量調(diào)整生命年（quality-adjusted life years，QALYs），評(píng)價(jià)指標(biāo)為PemEV相較于GP的ICER，WTP閥值采用3倍我國(guó)2024年人均國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值[18-19]，即287247元/QALY，以年貼現(xiàn)率 5% 對(duì)成本和健康產(chǎn)出進(jìn)行貼現(xiàn)[20]

1.3.2 生存分析

采用GetDataGraphDigitizer 2.24軟件從EV-302試驗(yàn)泛亞洲亞組的原始生存曲線中提取數(shù)據(jù)，獲得各時(shí)間點(diǎn)的累積生存概率。參考Guyot等2披露的方法，應(yīng)用R4.2.2軟件“survHE\"程序包重構(gòu)生存曲線。分別采用Exponential、Gamma、Gompertz、Weibull、Log-logistic 及Log-normal等常見分布對(duì)重構(gòu)后的生存曲線進(jìn)行擬合，選取赤池信息準(zhǔn)則（Akaike's informationcriterion，AIC）和貝葉斯信息準(zhǔn)則（Bayesian informationcriterion，BIC）最小的分布作為最優(yōu)擬合分布。最終，除PemEV組OS曲線選取Exponential分布外，其余曲線均選取Lognormal分布。結(jié)果見表2。

參照周挺等22提出的方法，利用前述擬合參數(shù)計(jì)算動(dòng)態(tài)Markov模型中各狀態(tài)的轉(zhuǎn)移概率。其中，第1周期PFS狀態(tài)轉(zhuǎn)移至死亡狀態(tài)的概率采用OS曲線的累積死亡函數(shù)，后續(xù)周期PFS狀態(tài)轉(zhuǎn)移至死亡狀態(tài)的概率則假設(shè)為2024年中國(guó)人口的自然死亡率[19]

1.3.3 模型參數(shù)

本研究基于我國(guó)衛(wèi)生體系的視角，測(cè)算aUC患者使用PemEV方案或GP方案的直接醫(yī)療成本，包括藥品、隨訪、BSC、臨終關(guān)懷和TRAEs處理的成本。維恩妥尤單抗、帕博利珠單抗因處于專利保護(hù)期內(nèi)，僅有單一價(jià)格，故無(wú)需對(duì)其費(fèi)用進(jìn)行處理;吉西他濱、順鉑和卡鉑的價(jià)格來(lái)源于藥智網(wǎng)2024年的藥品中標(biāo)信息[14]，以其中位中標(biāo)價(jià)格作為基線值。

aUC隨訪包括血液檢驗(yàn)、尿液檢驗(yàn)（含尿細(xì)胞學(xué)）、影像學(xué)檢查（含CT尿路造影）及膀胱鏡檢查等[，其成本數(shù)據(jù)參考本地醫(yī)院收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)確定。自患者進(jìn)人PFS狀態(tài)起開始計(jì)算，至死亡結(jié)束，aUC隨訪頻率為每12周1次[1]。

BSC涵蓋營(yíng)養(yǎng)治療及并發(fā)癥管理，本研究假設(shè)PD后未接受后線治療或后線治療已停止的患者接受BSC直至死亡。除此以外，本研究還假設(shè)患者在生命盡頭會(huì)接受臨終關(guān)懷，因此也將臨終關(guān)懷的成本納入考慮范圍。在不良事件方面，為簡(jiǎn)化模型，本研究?jī)H納入3級(jí)及以上且發(fā)生率 ≥20% 的TRAEs處理成本，且將其視為一次性成本計(jì)人模型首周期。上述成本數(shù)據(jù)均來(lái)源于已公開發(fā)表的文獻(xiàn)[23-24]，并依據(jù)我國(guó)醫(yī)療保健類居民消費(fèi)價(jià)格指數(shù)[9將其調(diào)整為2024年12月的水平。

表2生存曲線的擬合結(jié)果

a：最優(yōu)擬合分布；rate：率參數(shù)，為Exponential分布的參數(shù)；mean-log：對(duì)數(shù)均值，為L(zhǎng)og-normal分布的參數(shù);sdlog：對(duì)數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差，為L(zhǎng)og-normal分布的參數(shù)。

EV-302試驗(yàn)暫未披露泛亞洲亞組患者準(zhǔn)確的狀態(tài)效用值，鑒于KEYNOTE-052試驗(yàn)與EV-302試驗(yàn)的目標(biāo)人群均為既往未接受過相關(guān)系統(tǒng)治療的成年aUC患者，且治療方案相似（試驗(yàn)組均含免疫檢查點(diǎn)抑制劑，對(duì)照組均為單純化療）[25]，故本研究參考Patterson等[2關(guān)于KEYNOTE-052試驗(yàn)健康相關(guān)生命質(zhì)量數(shù)據(jù)的研究，將PFS狀態(tài)的效用值設(shè)為0.842，PD狀態(tài)的效用值設(shè)為0.800。

本研究假設(shè)中國(guó)aUC患者的平均體重為 65kg ，平均體表面積為 1.72m² ，平均肌酐清除率為 70mL/min^[27-28] 。

參數(shù)值及其分布見表3。

1.4 敏感性分析

通過調(diào)整單個(gè)或多個(gè)參數(shù)值，觀察參數(shù)調(diào)整之后ICER的變動(dòng)情況來(lái)評(píng)價(jià)基礎(chǔ)研究結(jié)果是否穩(wěn)健[18]。

1.4.1 單因素敏感性分析

逐一調(diào)整每個(gè)參數(shù)的取值，其上下限為參數(shù)的95%CI 或基線值的 ±20% （當(dāng) 95%CI 無(wú)法獲得時(shí)）[2]，借此探究單個(gè)參數(shù)在其預(yù)設(shè)范圍內(nèi)變化對(duì)結(jié)果的具體影響，分析結(jié)果采用颶風(fēng)圖展示。

表3參數(shù)值及其分布

1.4.2 概率敏感性分析

通過執(zhí)行10000次Monte-Carlo模擬，探究多個(gè)參數(shù)同時(shí)發(fā)生變化對(duì)結(jié)果的影響，結(jié)果采用ICER散點(diǎn)圖及成本-效果可接受曲線展示。其中，成本及患者接受后線治療的時(shí)間服從Gamma分布，效用值、TRAEs發(fā)生率及患者接受后線治療的比例服從Beta分布，生存曲線Exponential分布的rate值服從Log-normal分布[29-31]。此外，當(dāng)生存曲線的分布由多個(gè)參數(shù)共同定義時(shí)，概率敏感性分析還需考慮這幾個(gè)參數(shù)之間的相關(guān)性，以免高估模型的不確定性，因此生存曲線Log-normal分布的meanlog值和sdlog值應(yīng)聯(lián)合服從Multivariatenormal分布，參數(shù)間相關(guān)系數(shù)通過擬合分布的方差-協(xié)方差矩陣獲取[31]

1.5情境分析和閾值分析

分區(qū)生存模型（partitionedsurvivalmodel，PSM）可根據(jù)生存曲線直接獲得各健康狀態(tài)患者在不同時(shí)間點(diǎn)的比例，避免了復(fù)雜的轉(zhuǎn)移概率計(jì)算和大量的模型假設(shè)，近些年來(lái)已被廣泛應(yīng)用于腫瘤治療藥物的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)領(lǐng)域[32]。本研究為了增強(qiáng)結(jié)果的可靠性，同步建立了PSM以評(píng)價(jià)治療方案的經(jīng)濟(jì)性。同時(shí)，為了評(píng)估在不同時(shí)間跨度下，治療方案的經(jīng)濟(jì)性是否具有持續(xù)性，本研究針對(duì)模型運(yùn)行時(shí)限設(shè)置了3種情境，分別為5、10、20年。此外，近些年來(lái)，醫(yī)保談判藥品的平均降價(jià)幅度可達(dá) 50%～60%^[33] ，維恩妥尤單抗和帕博利珠單抗進(jìn)入我國(guó)市場(chǎng)時(shí)間不長(zhǎng)，未來(lái)很有可能進(jìn)入醫(yī)保，因此本研究針對(duì)藥品價(jià)格設(shè)置了4種情境，分別為：（1）維恩妥尤單抗和帕博利珠單抗保持原價(jià)；（2）維恩妥尤單抗降價(jià)60% ，帕博利珠單抗保持原價(jià)；（3）帕博利珠單抗降價(jià)60% ，維恩妥尤單抗保持原價(jià)；（4）維恩妥尤單抗和帕博利珠單抗同時(shí)降價(jià) 60% 。同時(shí)，本研究還進(jìn)行了閾值分析，測(cè)算了PemEV方案相較于GP方案在本研究設(shè)定的WTP閾值下具備經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)時(shí)兩種藥品的價(jià)格。

2 結(jié)果

2.1 基礎(chǔ)分析結(jié)果

與GP方案相比，采用PemEV方案可為aUC患者額外帶來(lái)2.602QALYs的健康收益，但治療成本卻增加了3339703.56元，ICER為1283554.39元/QALY，遠(yuǎn)高于本研究設(shè)定的WTP閥值（287247元/QALY）。因此，PemEV方案相較于GP方案不具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)。結(jié)果見表4。

表4基礎(chǔ)分析結(jié)果

2.2 敏感性分析結(jié)果

2.2.1 單因素敏感性分析

單因素敏感性分析結(jié)果顯示，當(dāng)模型中的參數(shù)在預(yù)設(shè)上下限內(nèi)變化時(shí)，ICER始終超過本研究設(shè)定的WTP閾值，與基礎(chǔ)分析結(jié)果相符合。其中，對(duì)ICER影響較大的參數(shù)依次為PemEV組OS曲線Exponential分布的rate值、GP組OS曲線Log-normal分布的meanlog值和PemEV組PFS曲線Log-normal分布的meanlog值等。結(jié)果見圖1（限于篇幅，此圖僅展示對(duì)結(jié)果影響較大的前15個(gè)參數(shù)）。

2.2.2 概率敏感性分析

如圖2所示，通過10000次Monte-Carlo模擬獲得的PemEV方案相較于GP方案的ICER散點(diǎn)都位于WTP閥值之上，提示當(dāng)WTP閾值設(shè)定為287247元/QALY時(shí)，PemEV方案具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)的可能性為0。

如圖3所示，當(dāng)WTP閾值為287247元/QALY時(shí)，PemEV方案具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)的可能性為0；隨著WTP閾值的增加，PemEV方案可接受的概率隨之提高，GP方案可接受的概率逐漸下降；當(dāng)WTP閾值為1228000元/QALY時(shí)，PemEV方案更具經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)的概率超過 50% 。概率敏感性分析的結(jié)果顯示，即使多個(gè)參數(shù)同時(shí)發(fā)生變化，本研究的結(jié)果依然保持穩(wěn)健。

圖2ICER散點(diǎn)圖

圖3成本-效果可接受曲線

2.3 情境分析和閾值分析結(jié)果

如表5所示：（1）在PSM中，PemEV方案相較于GP方案的ICER與動(dòng)態(tài)Markov模型相近，為 1 291 209.13 元/QALY，遠(yuǎn)高于WTP閾值，表明PemEV方案不具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)。（2）當(dāng)模型運(yùn)行時(shí)間為5、10、20年時(shí)，PemEV方案相較于GP方案的ICER逐漸降低，分別為2126813.38、1464843.73、1283554.39元/QALY，但仍遠(yuǎn)高于WTP閾值，表明PemEV方案不具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)。（3）在僅維恩妥尤單抗降價(jià) 60% 、僅帕博利珠單抗降價(jià) 60% 維恩妥尤單抗和帕博利珠單抗同時(shí)降價(jià) 60% 的情境下，PemEV方案相較于GP方案的增量成本有所降低，但I(xiàn)CER分別達(dá)到701164.47、1105865.39、523475.46元/QALY，亦高于WTP閾值，PemEV方案依I舊不具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)。

除此之外，本研究通過閾值分析，初步探討了PemEV方案相較于GP方案在經(jīng)濟(jì)性上具備優(yōu)勢(shì)時(shí)的價(jià)格閥值。結(jié)果顯示，當(dāng)維恩妥尤單抗和帕博利珠單抗的價(jià)格在目前基礎(chǔ)上同時(shí)降低 78.65% ，即單價(jià)分別降至55.71和38.26元/mg時(shí)，PemEV方案才能達(dá)到與GP方案同等的經(jīng)濟(jì)性，此時(shí)PemEV方案具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)的概率約為 50% 。

3 討論

本研究從我國(guó)衛(wèi)生體系的角度出發(fā)，基于EV-302試驗(yàn)泛亞洲亞組數(shù)據(jù)構(gòu)建動(dòng)態(tài)Markov模型，比較了PemEV方案和GP方案一線治療aUC的經(jīng)濟(jì)性。成本-效用基礎(chǔ)分析結(jié)果顯示，在現(xiàn)行市場(chǎng)價(jià)格下，PemEV方案相較于GP方案的ICER為1283554.39元/QALY，明顯超出了287247元/QALY的WTP閥值，不具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)。敏感性分析結(jié)果顯示，PemEV組OS曲線Expo-nential分布的rate值是對(duì)ICER影響最大的因素，但無(wú)論是單個(gè)因素上下浮動(dòng)還是多個(gè)因素同時(shí)變動(dòng)，均不影響上述基礎(chǔ)分析結(jié)果的穩(wěn)健性。情境分析結(jié)果顯示，無(wú)論是將研究模型更改為PSM，將研究時(shí)限分別設(shè)置為5、10、20年，還是將維恩妥尤單抗或（和）帕博利珠單抗的價(jià)格下調(diào) 60% ，PemEV方案相較于GP方案在本研究設(shè)定的WTP閾值下始終不具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)。但若將維恩妥尤單抗和帕博利珠單抗在目前價(jià)格的基礎(chǔ)上同時(shí)下調(diào)約 79% ，PemEV方案具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)的概率將與GP方案持平。值得注意的是，這樣的降價(jià)幅度明顯超出了近年來(lái)醫(yī)保談判中藥品平均降價(jià) 50%～60% 這一范圍[33]，在短期內(nèi)可能無(wú)法實(shí)現(xiàn)，但本研究結(jié)果依然能為未來(lái)價(jià)格調(diào)整策略提供參考依據(jù)。

表5情境分析結(jié)果與價(jià)格閾值

Zhu等[12]和You等[13]也曾基于我國(guó)衛(wèi)生體系的角度評(píng)價(jià)了PemEV方案一線治療aUC的經(jīng)濟(jì)性。但這些研究開展時(shí)，EV-302試驗(yàn)泛亞洲亞組患者的生存數(shù)據(jù)尚未披露，研究使用的生存數(shù)據(jù)來(lái)自EV-302試驗(yàn)全球隊(duì)列；同時(shí)，維恩妥尤單抗在我國(guó)的上市價(jià)格尚未公布，研究使用的維恩妥尤單抗價(jià)格分別參考我國(guó)香港地區(qū)價(jià)格和其他ADC價(jià)格確定，這些臨床數(shù)據(jù)和成本的差異可能會(huì)使藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果出現(xiàn)一定的偏倚。2024年12月，相關(guān)學(xué)者在歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)會(huì)亞洲年會(huì)上公布，泛亞洲患者采用PemEV方案一線治療aUC療效顯著，TRAEs輕微可控[10-]。2025年2月，維恩妥尤單抗在我國(guó)的上市價(jià)格公布，每 20mg 的定價(jià)為5218元4。本研究基于更貼合我國(guó)患者實(shí)際的EV-302泛亞洲亞組臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)及維恩妥尤單抗在我國(guó)的上市價(jià)格進(jìn)行成本-效用分析，結(jié)果更具時(shí)效性，更符合中國(guó)國(guó)情，對(duì)我國(guó)衛(wèi)生體系的相關(guān)決策更具參考價(jià)值。

在腫瘤治療藥物的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)中，生存曲線的長(zhǎng)期外推通常伴隨著顯著的不確定性，將直接影響成本-效用分析結(jié)果的穩(wěn)健性。本研究通過三重方法學(xué)設(shè)計(jì)應(yīng)對(duì)這一挑戰(zhàn)：（1）在原有動(dòng)態(tài)Markov模型的基礎(chǔ)上，同步構(gòu)建PSM，這種雙模型交叉驗(yàn)證策略可有效降低因單一模型結(jié)構(gòu)假設(shè)偏差導(dǎo)致的外推風(fēng)險(xiǎn)；（2）通過設(shè)置不同的模擬時(shí)限，量化了外推時(shí)長(zhǎng)對(duì)ICER的影響，揭示了成本-效用分析結(jié)果在不同時(shí)間跨度下的可持續(xù)性；（3）通過對(duì)擬合生存曲線的分布參數(shù)進(jìn)行敏感性分析，能精確捕捉參數(shù)不確定性對(duì)長(zhǎng)期外推結(jié)果的傳導(dǎo)效應(yīng)。三者協(xié)同構(gòu)建了“模型結(jié)構(gòu)-模擬時(shí)限-分布參數(shù)\"的全鏈條不確定性評(píng)估體系，可顯著提升生存外推的透明度和成本-效用分析結(jié)果的穩(wěn)健性，可為衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估決策提供更加可靠的經(jīng)濟(jì)學(xué)證據(jù)[31.34]

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)通常需針對(duì)特定環(huán)境和人群開展，Zhu等[12]、Chiddarwar等[35]和Li等[3從美國(guó)支付方角度出發(fā)，評(píng)價(jià)了PemEV方案一線治療aUC的經(jīng)濟(jì)性，結(jié)果顯示，該方案相比GP方案的ICER分別為267491、525239、558973美元/QALY；在150000美元/QALY的WTP閾值下，PemEV方案實(shí)現(xiàn)經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)的概率為0。Rieger等[從德國(guó)支付方視角出發(fā)，比較了多種方案一線治療aUC的經(jīng)濟(jì)性，結(jié)果顯示，PemEV方案相較于GP方案的ICER為216140歐元/QALY，遠(yuǎn)大于100000歐元/QALY的WTP閾值。這意味著，即使不同地區(qū)藥品費(fèi)用、患者生活品質(zhì)以及WTP閾值存在明顯差異，但目前PemEV方案相較于GP方案一線治療aUC在國(guó)內(nèi)外均不具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)。

本研究也存在一些局限性：第一，由于EV-302試驗(yàn)泛亞洲亞組未報(bào)道患者的效用值，本研究的效用值來(lái)自相似試驗(yàn)KEYNOTE-052的健康相關(guān)生命質(zhì)量數(shù)據(jù)，這可能造成一定的偏倚，但敏感性分析顯示效用值的變化并不會(huì)改變最終的成本-效用分析結(jié)果。第二，由于EV-302試驗(yàn)未報(bào)道泛亞洲亞組患者后線治療的具體數(shù)據(jù)，本研究參考已發(fā)表文獻(xiàn)假設(shè)PemEV組患者的后線化療時(shí)間為1.5個(gè)月、GP組患者的后線免疫治療時(shí)間為3.5個(gè)月，這可能與我國(guó)的實(shí)際臨床用藥情況有所差異，增加了研究結(jié)果的不確定性。若PemEV組患者的后線化療時(shí)間延長(zhǎng)，PemEV方案相較于GP方案的增量成本還會(huì)有所增加，ICER將進(jìn)一步上升；若GP組患者的后線免疫治療時(shí)間延長(zhǎng)，PemEV方案相較于GP方案的增量成本將會(huì)有所減少，ICER會(huì)隨之下降。第三，本研究?jī)H考慮了發(fā)生率 ≥20% 的3級(jí)及以上TRAEs的處理成本，可能存在一定程度的低估。但敏感性分析顯示，上述參數(shù)的變化并不會(huì)使結(jié)果發(fā)生翻轉(zhuǎn)，本研究結(jié)果仍然具有一定的參考價(jià)值。

綜上所述，從我國(guó)衛(wèi)生體系視角來(lái)看，對(duì)于既往未接受過系統(tǒng)治療的aUC患者，PemEV方案相較于GP方案在經(jīng)濟(jì)性方面并未展現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)，這主要是因?yàn)榫S恩妥尤單抗和帕博利珠單抗的價(jià)格遠(yuǎn)高于傳統(tǒng)的化療藥物。

鑒于維恩妥尤單抗和帕博利珠單抗在我國(guó)上市時(shí)間尚短，未來(lái)可能會(huì)隨著其專利保護(hù)期的結(jié)束、仿制藥的涌現(xiàn)以及醫(yī)保目錄的納入，兩種藥品的價(jià)格將會(huì)有所降低，屆時(shí)兩藥聯(lián)用方案的經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)將可能有所凸顯。

參考文獻(xiàn)

[1］中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)指南工作委員會(huì).中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì) （CSCO）尿路上皮癌診療指南2024[M].北京：人民衛(wèi)生 出版社，2024：12-23，79-94，122-140，155-171.

[2]HEPP Z，SHAH S N，SMOYER K，et al. Epidemiology and treatment patterns for locally advanced or metastatic urothelial carcinoma：a systematic literature review and gap analysis[J].JManag Care Spec Pharm，2021，27（2）： 240-255.

[3]NADAL R，VALDERRAMA B P，BELLMUNT J. Progress in systemic therapy for advanced-stage urothelial carcinoma[J]. Nat Rev Clin Oncol，2024，21（1） ：8-27.

[4]HOFFMAN-CENSITS J，MALDONADO L. Targeted treatment of locally advanced and metastatic urothelial cancer：enfortumab vedotin in context[J]. Onco Targets Ther，2022，15：1519-1529.

[5]KATIMSAB，REISZPA，NOGUEIRAL，et al. Targeted therapies in advanced and metastatic urothelial carcinoma [J].Cancers（Basel），2022，14（21）：5431.

[6]CHALLITA-EID PM，SATPAYEV D，YANG P，et al. Enfortumab vedotin antibody-drug conjugate targeting nectin-4 isa highly potent therapeutic agent in multiple preclinical cancer models[J].Cancer Res，2016，76（10）： 3003-3013.

[7]RUCK J M，BRODERICK S R. Neoadjuvant and adjuvant pembrolizumab for the treatment of early-stage resectable non-small cell lung cancer：an editorial regarding the interim data analysisof the KEYNOTE-671 phase III trial of neoadjuvant and adjuvant pembrolizumab[J]. Ann Surg Oncol，2024，31（1） ：4-5.

[8]OLSON D，YOUNAN P，LIU B，et al. 1187Enfortumab vedotin induces immunogenic cell death，elicits antitumor immune memory，and shows enhanced preclinical activity in combination with immune checkpoint inhibitors[J]. J Immuno Ther Cancer，2022，10（Suppl.2）：A1231-A1231.

[9]POWLEST，VALDERRAMABP，GUPTA S，et al.Enfortumab vedotin and pembrolizumab in untreated advanced urothelial cancer[J].N Engl JMed，2024，390 （10）：875-888.

[10]KIKUCHIE， VANDERHEIJDENMS， VALDERRAMA B P，et al. 269O enfortumab vedotin plus pembrolizumab（EV+P）vs chemotherapy（Chemo）in previously untreated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma（ ）： pan-Asian subgroup analysis from EV-302/KEYNOTE-A39[J]. Ann Oncol， 2024，35： S1507-S1508.

[11]European Society for Medical Oncology. Enfortumab vedotin plus pembrolizumab （EV+P）vs chemotherapy （Chemo）in previously untreated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma（la/mUC） ： pan-Asian subgroup analysis from EV-302/KEYNOTE-A39[EB/OL]. （2024-12-07） [2025-03-10]. https：//oncologypro.esmo.org/ congress-resources/esmo-asia-congress-2024session=proffered_paper_session_genitourinary_tumours_59dd090.

[12]ZHU Y W，LIU K，ZHU H，et al. Enfortumab vedotin plus pembrolizumab for previously untreated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma：a cost-effectiveness analysis[J]. Ther Adv Med Oncol，2025，17：1758835- 9241295544.

[13]YOU M J，ZHENG QY，HE Y. Enfortumab vedotin plus pembrolizumab as a first-line treatment for advanced urothelial carcinoma：a cost-effectiveness analysis from China based on the EV-302 trial[J].Front Pharmacol， 2024，15：1412292.

[14]藥智網(wǎng).藥品采購(gòu)中標(biāo)價(jià)格[EB/OL].（2025-02-28） [2025-03-10]. https：//www.yaozh.com/yaopinzhongbiao.

[15]GRANDE E，ARRANZ J A，DE SANTIS M，et al. Atezolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy in untreated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma（IMvigorl3O）： final overall survival analysis results from a randomised，controlled，phase 3 study[J].Lancet Oncol，2024，25（1）：29-45.

[16]National Comprehensive Cancer Network.NCCN clinical practice guidelines in oncology： bladder cancer[EB/OL]. （2024-05-09）[2025-03-10]. https：//www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/bladder.pdf.

[17]BELLMUNT J，DE WIT R， VAUGHN D J，et al. Pembrolizumab as second-line therapy for advanced urothelial carcinoma[J].NEnglJMed，2017，376（11）：1015-1026.

[18]劉國(guó)恩.中國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指南2020[M].北京：中國(guó) 市場(chǎng)出版社，2020：45-47，71-76.

[19]國(guó)家統(tǒng)計(jì)局.國(guó)家數(shù)據(jù)[EB/OL].（2024-12-31）[2025-04- 21]. https ：//data.stats.gov.cn/sj/.

[20]SMITH D H，GRAVELLE H. The practice of discounting in economic evaluations of healthcare interventions[J]. Int JTechnol Assess Health Care，2001，17（2）：236-243.

[21] GUYOT P，ADES A E，OUWENS M J N M，et al. Enhanced secondary analysis of survival data： reconstructing the data from published Kaplan-Meier survival curves[J]. BMC MedRes Methodol，2012，12：9.

[22]周挺，馬愛霞.生存分析在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)Markov模型 轉(zhuǎn)移概率計(jì)算中的應(yīng)用[J].中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志，2018，18 （10）：1129-1134.

[23]WU B，LI T，CAI J，et al. Cost-effectiveness analysis of adjuvant chemotherapies in patients presenting with gastric cancer after D2 gastrectomy[J]. BMC Cancer，2014， 14：984.

[24]趙連瑩.晚期非小細(xì)胞肺癌一線治療方案的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué) 評(píng)價(jià)[D].南京：南京醫(yī)科大學(xué)，2012.

[25]BALAR A V，CASTELLANO D，O' DONNELL P H，et al.First-line pembrolizumab in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and unresectable or metastatic urothelial cancer（KEYNOTE-052）： a multicentre， single-arm，phase 2 study[J].Lancet Oncol，2017，18（11）： 1483-1492.

[26]PATTERSON K，PRABHU V，XU R F，et al. Costeffectiveness of pembrolizumab for patients with advanced，unresectable，or metastatic urothelial cancer ineligible for cisplatin-based therapy[J].Eur Urol Oncol，2019， 2（5）：565-571.

[27]LIU S X，DOU L，WANG K X，et al. Cost-effectiveness analysis of nivolumab combination therapy in the firstline treatment for advanced esophageal squamous-cell carcinoma[J].Front Oncol，2022，12：899966.

[28]LIU Q，TAN C Q，YIL D，et al. Cost-effectiveness analysis of pembrolizumab plus chemotherapy as first-line therapy for extensive-stage small-cell lung cancer[J]. PLoSOne，2021，16（11） ：e0258605.

[29]孫利華，吳晶.藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社， 2022：141-145.

[30]LATIMER N R. Survival analysis for economic evaluations alongside clinical trials：extrapolation with patientlevel data：inconsistencies，limitations，and a practical guide[J].Med Decis Making，2013，33（6）：743-754.

[31]EDLIN R，MCCABE C，HULME C，et al. Cost effectiveness modelling for health technology assessment： a practical course[M]. Cham： Springer International Publishing， 2015：98，102，120-129.

[32]CRANMER H，SHIELDS G E，BULLEMENT A.A comparison of partitioned survival analysis and state transition multi-state modelling approaches using a case study in oncology[J]. J Med Econ，2020，23（10）：1176-1185.

[33]胡善聯(lián).中國(guó)醫(yī)保藥品價(jià)格談判回顧和展望[J].衛(wèi)生經(jīng) 濟(jì)研究，2024，41（1）：9-13.

[34]孟蕊，芮明軍，王欣恬，等.不同決策分析模型在抗腫瘤 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)中的應(yīng)用：以加拿大CADTH為例[J]. 中國(guó)藥房，2021，32（14）：1752-1757.

[35]CHIDDARWAR T V， JALAL H， ALARID-ESCUDERO F，etal.Cost-effectiveness of enfortumab vedotin and pembrolizumab for first-line metastatic urothelial cancer in the United States[J].Value Health，2025，28（7）： 1009- 1017.

[36]LI A D， WU M Y，OUYANG X，et al. Cost-effectiveness of first-line enfortumab vedotin in addition to pembrolizumab for metastatic urothelial carcinoma in the United States[J].Front Immunol，2024，15：1464092.

[37]RIEGER C，SCHLUCHTERMANN J，LEHMANN M， et al. Cost-effectiveness analysis in the new era of treatment strategies in metastatic urothelial carcinoma based on Checkmate-901 and EV302/Keynote-A39[J]. Eur Urol Oncol，2025，8（3） ：681-688. （收稿日期：2025-05-28 修回日期：2025-09-23） （編輯：孫冰）